Нобелевская премия 2017 года по физиологии и медицине - Дополнительная информация: открытия молекулярных механизмов, контролирующих циркадный ритм - NobelPrize.org

1. Научное обоснование: Открытия молекулярных механизмов, контролирующих циркадный ритм (pdf) Научное...
2. Что заставляет нас тикать?
3. От ритмов к часам
4. Наследственность циркадных ритмов и часовых генов
5. Цикл обратной связи Transcription-Translation
6. Циркадные часы у других организмов
7. Увлечение и синхронизация биологических часов
8. Циркадная биология и здоровье человека
9. Выводы
10. Ссылки

Научное обоснование:
Открытия молекулярных механизмов, контролирующих циркадный ритм (pdf)

Научное обоснование

Открытия молекулярных механизмов, контролирующих циркадный ритм

Нобелевская премия 2017 года в области физиологии и медицины присуждается Джеффри С. Холлу, Майклу Росбашу и Майклу В. Янгу за их открытия молекулярных механизмов, которые контролируют циркадные ритмы. Циркадные ритмы управляются внутренними биологическими часами, которые предвосхищают дневные / ночные циклы для оптимизации физиологии и поведения организмов. Наблюдения за тем, что организмы приспосабливают свою физиологию и поведение ко времени суток циркадным способом, были задокументированы в течение длительного времени, но существование эндогенных циркадных часов окончательно утвердится только в 20-м веке. В 1971 году Сеймур Бензер и Рональд Конопка определили мутантов плодовой мухи Drosophila, которые продемонстрировали изменения в нормальном 24-часовом цикле эклозии кукол и двигательной активности. Эксперименты показали, что мутации включали тот же ген, позже названный период . Десять лет спустя Холл и Росбаш, сотрудничающие в Университете Брандейса, и Янг в Университете Рокфеллера выделили и молекулярно охарактеризовали ген периода . Однако его структура и последовательность не сразу указывали на молекулярный механизм циркадных часов. Ряд прорывов, включая идентификацию других генов, которые вступают в партнерство с периодом , от Холла, Росбаша и Янга, в конечном итоге привели к понятию обратной связи транскрипции-трансляции (TTFL). В этом механизме транскрипция period и его вневременного гена-партнера подавляются их собственными генными продуктами - белками PERIOD (PER) и TIME-LESS (TIM), генерируя автономные колебания. В то время механизм транскрипции не был очевиден, и открытие самостоятельного циркадного TTFL было новой парадигмой. Дальнейшие исследования выявили ряд взаимосвязанных петель обратной связи транскрипции и трансляции, а также сложную сеть реакций. Они включают в себя регулируемое фосфорилирование белка и деградацию компонентов TTFL, сборку белкового комплекса, ядерную транслокацию и другие посттрансляционные модификации, генерирующие колебания с периодом ~ 24 часа. Циркадные осцилляторы в отдельных клетках по-разному реагируют на захватывающие сигналы и контролируют различные физиологические результаты, такие как характер сна, температура тела, выброс гормонов, артериальное давление и обмен веществ. Основополагающие открытия Холла, Росбаша и Янга выявили важный физиологический механизм, объясняющий циркадную адаптацию, с важными последствиями для здоровья и заболеваний человека.

Что заставляет нас тикать?

Ключевой особенностью жизни на Земле является ее способность адаптироваться к окружающей среде. Различные географические местоположения имеют различную среду обитания, и организмы приспосабливаются к условиям, которые преобладают в их местоположении, чтобы повысить их выживаемость Однако в любом конкретном месте глубокие изменения в освещении и температуре окружающей среды происходят ежедневно в результате вращения Земли вокруг своей оси. Чтобы приспособиться к таким изменениям, большинство организмов разработали внутренние биологические часы, которые предвосхищают циклы день / ночь и помогают им оптимизировать свою физиологию и поведение. Этот внутренний генерируемый ежедневный ритм известен как «циркадный», от латинского слова « около», означающего «вокруг», и умирает, означающего «день». Циркадные ритмы древние и сохраняются на протяжении всей эволюции. Известно, что они существуют в жизненных формах от одноклеточных цианобактерий и простейших до всех многоклеточных организмов, включая грибы, растения, насекомых, грызунов и людей. Строительные блоки циркадной системы состоят из самоподдерживающегося 24-часового генератора ритма или генератора, установочных или захватывающих механизмов, которые связывают внутренний генератор с внешними стимулами (называемыми духами времени , т.е. хронометристами), такими как свет, и выходными механизмами чтобы обеспечить своевременное планирование физиологических процессов.

От ритмов к часам

Наблюдения за тем, что организмы приспосабливают свою физиологию и поведение ко времени суток циркадным способом, были задокументированы в течение длительного времени, и общепринято считать, что они начались с наблюдения за движениями листьев и цветов у растений. Например, листья растений мимозы закрываются ночью и открываются днем. В 1729 году французский астроном Жан-Жак д'Ортус де Майран поместил растение мимозы в темноту и заметил, что листья все еще открывались и ритмично закрывались в подходящее время суток, что свидетельствует об эндогенном происхождении суточного ритма ( рис. 1 ). , Примерно через двести лет немецкий физиолог растений и пионер исследований циркадного ритма Эрвин Бюннинг тщательно связал листья бобового растения с кимографом и записал движения листьев во время нормальных дневных / ночных циклов и в условиях постоянного освещения. Он заметил, что ритм движения листьев сохраняется. Вопрос о том, регулировались ли циркадные поведения у растений и животных эндогенными часами или были просто реакцией на внешние раздражители циркадного характера, горячо обсуждался в течение десятилетий. В конце концов, существование эндогенных циркадных часов окончательно утвердится в 20 веке.

Рисунок 1. Внутренние биологические часы.
Листья растений мимозы открываются навстречу солнцу в дневное время и закрываются в сумерках. Жан-Жак д'Ортус де Майран поместил растение мимозы в постоянную темноту и обнаружил, что листья продолжают следовать своему ежедневному ритму в течение нескольких дней. Это говорит о том, что растения мимозы имеют автономные часы, которые могут поддерживать биологический ритм даже в постоянных условиях.

Наследственность циркадных ритмов и часовых генов

Со временем было обнаружено, что многие соответствующие физиологические свойства, помимо периодических движений листьев, контролируются физиологическими часами, и наследование циркадных ритмов стало рассматриваться как продукт естественного отбора. Классические исследования Эрвина Бюннинга в 1930-х годах показали, что циркадные ритмы у растений могут быть унаследованы, несмотря на то, что родительские растения подвергаются воздействию нециркадных периодов света и что при скрещивании между штаммами с разными периодами получаются растения с промежуточными периодами. К середине 1960-х годов сообщество исследователей хронобиологии, занимающихся исследованиями биологических часов, утвердилось, и концепция генов часов стала рассматриваться.

Примерно в это же время Сеймур Бенцер и его ученик Рональд Конопка, работающие в Калифорнийском технологическом институте, начали исследования по выявлению мутантных плодовых мушек с измененными циркадными фенотипами. В отличие от нескольких генетиков и исследователей поведения того времени, Бензер твердо верил, что действие отдельных генов может влиять на специфическое поведение и что можно было бы продемонстрировать это, изолируя организмы с измененным поведением, несущим мутации в отдельных генах. Используя классическую химическую стратегию мутагенеза, Benzer и Konopka выделили три разных штамма мутантных мух, демонстрирующих изменения в нормальном 24-часовом цикле эклозии и двигательной активности куколки (Konopka and Benzer, 1971). Один мутант был аритмичным, другой имел более короткий период 19 часов, а третий имел более длинный период 28 часов. Эксперименты по картированию с использованием известных в то время генетических маркеров грубо локализовали всех трех мутантов в одной и той же области Х-хромосомы плодовой мухи. Важно отметить, что тесты на комплементацию показали, что три мутации включали один и тот же ген, названный позже. Основываясь на этом, Бенцер и Конопка предсказали, что аритмический мутант будет нести бессмысленную мутацию, которая инактивирует ген, и что мутанты с более длинными и короткими периодами будут нести несущественные мутации, которые каким-то образом изменят функцию продукта гена в противоположных направлениях. Более поздняя работа показала, что оба прогноза были верны. Хотя Бенцер перешел к другим темам, Конопка продолжал работать над локусом периода , с большей точностью отображая его хромосомное положение. Однако ген периода не будет молекулярно клонирован и секвенирован до середины 1980-х годов благодаря работе Джеффри Холла и Майкла Росбаша, сотрудничающих в Университете Брандейса, и Майкла Янга в Университете Рокфеллера (Bargiello and Young, 1984; Bargiello et al. 1984; Reddy et al., 1984; Zehring et al., 1984). Тем самым был выделен первый ген часов, и его структура была молекулярно охарактеризована. Однако ни первоначальная генетическая идентификация периода, ни клонирование и секвенирование его кДНК не указывали на молекулярный механизм циркадных часов.

Цикл обратной связи Transcription-Translation

В последующие годы после клонирования периода было предложено несколько моделей для объяснения того, как его белковый продукт PER может функционировать, вызывая циркадные колебания. Была предложена модель «мембранного градиента», в которой предполагалось, что PER будет функционировать как насос для создания градиента через мембрану, который при достижении порога рассеивается через светочувствительные каналы. В другой модели было предположено, что белок PER является протеогликаном, который объединяет клетки, тем самым способствуя образованию межклеточных связей через щелевые соединения. Серия прорывов, наконец, стала возможной благодаря наличию надежных PER-антител. Первым было открытие в лабораториях Холла и Росбаша 24-часового цикла в изобилии белка PER в нейронах мозга мухи с пиком в течение ночи (Siwicki et al., 1988). МРНК, кодируемая геном периода , также показала циркадные циклы изобилия в головном мозге мухи, показывая, что циклирование белка PER является результатом циклирования мРНК периода . Интересно, что пик уровней мРНК периода наступил рано ночью, за несколько часов до пика избытка белка PER (Hardin et al., 1990). Важно, что нонсенс-мутант периода не способен генерировать колеблющиеся уровни мРНК периода , но белок PER дикого типа может спасти циклическую экспрессию мРНК. На основании этих наблюдений родилась модель отрицательной ауторегуляторной обратной связи, согласно которой накопление белка PER приводило к ослаблению экспрессии мРНК периода (Hardin et al., 1990). Впоследствии было обнаружено, что белок PER является ядерным белком и перемещается между ядром клетки и цитоплазмой регулируемым во времени образом, что подтверждает идею о том, что белок PER является каким-либо регулятором транскрипции (Liu et al., 1992) , С помощью нового прямого экрана Янг открыл вне времени дополнительный ген, влияющий на циркадные часы (Myers et al., 1995; Sehgal et al., 1995). В ряде последующих открытий лаборатория Юнга обнаружила, что уровни вечной мРНК также цикличны с 24-часовым периодом, и что TIM может связываться непосредственно с PER, влияя на его ядерную локализацию и количество, блокируя деградацию PER (Gekakis et al., 1995; Sehgal et al., 1994; Vosshall et al., 1994). Важно отметить, что цикл экспрессии периода был отменен у вневременных мутантных мух и, наоборот, циркадные циклы экспрессии без времени были потеряны у мутантных периодических мух (Sehgal et al., 1994; 1995). Эти достижения консолидировали базовую концептуальную основу TTFL как механизма для продвижения циркадных циклов в ауторегуляции часовых генов ( Figure 2A ). В то время механизм транскрипции не был очевиден, и, как отмечалось выше, рассматривались различные альтернативы. Таким образом, открытие самостоятельного циркадного ТТФЛ представляет собой новую парадигму.

Рисунок 2. Упрощенная иллюстрация регуляции обратной связи гена периода.
А ) Оба белка мРНК и PER колеблются, причем белок PER накапливается через несколько часов после пика в мРНК периода. Белок PER локализуется в ядре, и период активности гена колеблется в результате ингибирования обратной связи белка PER для своего собственного гена. Б ) Дополнительные белки необходимы для колебания гена периода. Белок TIM, кодируемый вневременным геном, также колеблется и взаимодействует с белком PER. Взаимодействие имеет решающее значение для накопления ядер белка PER и репрессии гена периода. Белок DBT кодируется двойным геном. DBT представляет собой протеинкиназу, которая фосфорилирует PER, что приводит к деградации белка PER. DBT-опосредованная деградация белка PER способствует задержке между периодом мРНК и накоплением белка PER. CLK и CYK, кодируемые генами часов и циклов, являются двумя факторами транскрипции, которые активируют ген периода.

Механизм активации периода и вневременной транскрипции оставался неизвестным. Этот вопрос был решен с открытием генов часов и циклов (Allada et al., 1998; Rutila et al., 1998). Ген Clock был впервые идентифицирован у мыши Джозефом Такахаши (King et al., 1997). Генные продукты, CLOCK (CLK) и CYCLE (CYC) взаимодействуют друг с другом, содержат основные мотивы спираль-петля-спираль (bHLH) и связываются с конкретными элементами в генах периода и вне времени , тем самым положительно регулируя их транскрипцию. Более поздние исследования показали бы, что TIM и PER действуют как негативные регуляторы активности CLK, и благодаря этому циркадная обратная связь замкнута (Darlington et al., 1998).

Современные рабочие модели циркадного молекулярного часового механизма очень сложны и включают в себя множество дополнительных компонентов, которые в совокупности способствуют его устойчивости и циркадной периодичности (Hardin, 2011). Важно отметить, что, поскольку реакции транскрипции и трансляции, как правило, бывают быстрыми, необходимо внести существенные задержки в основной механизм TTFL для генерации 24-часовых колебаний. Это достигается сложной сетью реакций, включающих регулируемое фосфорилирование белка и деградацию компонентов TTFL, сборку белкового комплекса, ядерную транслокацию и другие посттрансляционные модификации (Hardin, 2011). Ключевое наблюдение, демонстрирующее механизм, лежащий в основе такой задержки, произошло благодаря открытию Янгом гена doubletime , кодирующего киназу DOUBLETIME (DBT), которая фосфорилирует PER и усиливает его деградацию (Price et al., 1998). Дополнительные белки объединяют входные данные окружающей среды, которые могут увлечь часы ( рис. 2В ). Например, свет может активировать белковый продукт гена cryptochrome cry (CRY) и способствовать его связыванию с TIM, приводя к его деградации в протеасоме (Ceriani et al., 1999; Emery et al., 1998). Когда наступает утро, TIM ухудшается, оставляя PER уязвимым для фосфорилирования DBT и последующей деградации.

Циркадные часы у других организмов

Механизмы TTFL также являются основным принципом циркадных часов в других многоклеточных организмах, включая людей. Несколько гомологов основных часовых белков у дрозофилы , включая CLK и PER, играют сходную роль в циркадном хронометрии млекопитающих (Papazyan et al., 2016). Хотя растения в основном используют транскрипционные факторы, которые не гомологичны тем, что присутствуют в циркадных часах Drosophila , TTFL является основным объединяющим принципом (Nohales and Kay, 2016). Однако у цианобактерий был описан другой тип независимого от транскрипции циркадного осциллятора, который зависит от последовательных событий фосфорилирования белка (Tomita et al., 2005). Примечательно, что циркадный ритм может быть восстановлен in vitro с использованием очищенных цианобактериальных часовых белков и АТФ (Nakajima et al. 2005). Транскриптозависимые колебания, возникающие в результате гипероксидирования пероксиредоксина, также были описаны у эукариот, в том числе в эритроцитах человека (O'Neill et al., 2011; Ray and Reddy, 2016). Физиологическая значимость таких TTFL-независимых колебаний неизвестна. Тем не менее, эти результаты предполагают, что в клетках млекопитающих могут существовать и дополнительные механизмы для генерации циркадных колебаний.

Увлечение и синхронизация биологических часов

Циркадная программа регулируется как на центральном, так и на периферийном уровне. У млекопитающих центральный кардиостимулятор расположен в супрахиазматическом ядре (SCN) гипоталамуса и функционирует как главные циркадные часы. Сетчатка получает фотический вход и передает эту информацию в SCN, который синхронизирует свои собственные нейрональные клеточные часы. Центральные часы регулируют циркадные ритмы по всему телу с помощью гуморальных факторов и периферической вегетативной нервной системы. Однако способность к циркадной экспрессии генов широко распространена по всему организму, и большинство периферических органов и тканей могут выражать циркадные колебания изолированно (Balsalobre et al., 1998). Таким образом, циркадная система животного напоминает магазин часов, а не отдельные часы. Это подняло вопрос о том, сколько часов можно эффективно синхронизировать (Mohawk et al., 2012).

Периферийные часы могут быть синхронизированы как по SCN, так и по сигналам окружающей среды, включая питание, физическую активность и температуру. Периферические часы в разных тканях контролируют соответствующие физиологические показатели, такие как выработка глюкозы, накопление жира и выделение гормонов (Panda, 2016). Они, в свою очередь, функционируют как хронометрирующие сигналы для часов в тканях по всему телу, в конечном счете возвращаясь к SCN. Таким образом, циркадная система организма представляет собой паутину взаимосвязанных осцилляторов и петель обратной связи. Взаимосвязь между центральными и периферийными часами, а также то, как местные и внешние сигналы влияют на них, является активной областью исследований, открытых для новых открытий.

Циркадная биология и здоровье человека

Хронобиология оказывает влияние на многие аспекты нашей физиологии. Например, циркадные часы помогают регулировать характер сна, пищевое поведение, выброс гормонов, кровяное давление и температуру тела ( рис. 3 ). Молекулярные часы также играют важную роль локально во многих тканях. Удаление часовых генов на животных моделях приводит к аритмическому производству гормонов, таких как кортикостерон и инсулин (Son et al., 2008). Часовые гены также оказывают глубокое влияние на метаболизм посредством контроля глюконеогенеза, чувствительности к инсулину и системного колебания уровня глюкозы в крови (Panda, 2016). Сон жизненно важен для нормальной работы мозга, а циркадная дисфункция связана с нарушениями сна, а также с депрессией, биполярным расстройством, когнитивной функцией, формированием памяти и некоторыми неврологическими заболеваниями (Gerstner and Yin, 2010). В редких случаях нарушения фазы сна происходят из-за мутаций в циркадных генах часов, приводящих к продвинутым или замедленным циклам сна-бодрствования (Patke et al., 2017; Toh et al., 2001). Исследования показали, что хроническое несоответствие между нашим образом жизни и ритмом, определяемым нашими эндогенными циркадными часами, может быть связано с повышенным риском развития различных заболеваний, включая рак, нейродегенеративные заболевания, нарушения обмена веществ и воспаление. Предпринимаются усилия для разработки подходов в хронобиологии и фармакологии для изменения периода, фазы или амплитуды циркадных часов для улучшения здоровья человека (Hirota and Kay, 2015).

Рисунок 3. Циркадные часы влияют на многие аспекты нашей физиологии.
Эти часы помогают регулировать режим сна, пищевое поведение, выброс гормонов, кровяное давление и температуру тела. Большая часть наших генов регулируется часами.

Выводы

Открытие самоподдерживающихся петель обратной связи транскрипции / трансляции как центрального компонента молекулярного механизма, с помощью которого часовые гены контролируют циркадные колебания в клетках и тканях, привело к новой парадигме в нашем понимании того, как организмы предвосхищают и адаптируются к обычной повседневной окружающей среде. сигналы, такие как свет. После того, как три лауреата основали открытия, раскрывающие фундаментальный физиологический механизм, циркадная биология превратилась в обширную и очень динамичную область исследований, которая имеет важные последствия для нашего здоровья и благополучия.

Карлос Ибаньес, доктор философии
Профессор нейробиологии Каролинского института
Адъюнкт член Нобелевского комитета
Член Нобелевской Ассамблеи

Иллюстрация: Маттиас Карлен

Ссылки

Allada, R., White, NE, So, WV, Hall, JC, and Rosbash, M. (1998). Мутант Drosophila гомолог часов млекопитающих нарушает циркадные ритмы и транскрипцию периода и времени. Ячейка 93 , 791–804.

Balsalobre A., Damiola F. и Schibler U. (1998). Сывороточный шок вызывает экспрессию циркадных генов в клетках культуры ткани млекопитающих. Cell 93 , 929–937.

Bargiello, TA, and Young, MW (1984). Молекулярная генетика биологических часов у дрозофилы. Proc Natl Acad Sci USA 81 , 2142–2146.

Bargiello, TA, Jackson, FR, and Young, MW (1984). Восстановление циркадных поведенческих ритмов с помощью переноса генов у дрозофилы. Природа 312 , 752–754.

Чериани, М.Ф., Дарлингтон, Т.К., Стакнис, Д., Мас, П., Петти, А.А., Вайц, С.Дж. и Кей, С.А. (1999). Светозависимая секвестрация ВРЕМЕННОГО КРИПТОХРОМОМ. Science 285 , 553–556.

Darlington TK, Wager-Smith, K., Ceriani, MF, Staknis, D., Gekakis, N., Steeves, TD, Weitz, CJ, Takahashi, JS and Kay, SA (1998). Закрытие циркадной петли: CLOCK-индуцированная транскрипция его собственных ингибиторов по времени и времени. Science 280 , 1599–1603.

Эмери П., Со В.В., Канеко М., Холл Дж.С. и Росбаш М. (1998). CRY, часы Drosophila и криптохром, регулируемый светом, вносят основной вклад в восстановление циркадного ритма и фоточувствительность. Cell 95 , 669–679.

Gekakis, N., Saez, L., Delahaye-Brown, AM, Myers, MP, Sehgal, A., Young, MW и Weitz, CJ (1995). Выделение вневременного взаимодействия с белком PER: дефектное взаимодействие между вневременным белком и длиннопериодным мутантом PERL. Science 270 , 811–815.

Герстнер, JR, и Инь, JCP (2010). Циркадные ритмы и формирование памяти. Nat Rev Neurosci 11 , 577–588.

Хардин П.Е., Холл Дж.С. и Росбаш М. (1990). Обратная связь продукта гена периода дрозофилы с циркадным циклированием уровней его РНК-мессенджера. Природа 343 , 536–540.

Хардин, ЧП (2011). Молекулярно-генетический анализ циркадного хронометража у дрозофилы. Adv. Жене. 74 , 141–173.

Хирота Т. и Кей С.А. (2015). Идентификация низкомолекулярных модуляторов циркадных часов. Мет. Enzymol. 551 , 267–282.

Ишиура М., Куцуна С., Аоки С., Ивасаки Х., Андерссон К.Р., Танабэ А., Голден С.С., Джонсон К.Х. и Кондо Т. (1998). Экспрессия генного кластера kaiABC как циркадный процесс обратной связи у цианобактерий. Science 281 , 1519–1523.

Кинг, Д.П., Чжао, Ю., Сангорам, А.М., Уилсбахер, Л.Д., Танака, М., Анточ, М.П., ​​Стивес, Т.Д., Витатерна, М.Х., Корнхаузер, Дж.М., Лоури, П.Л. и др. (1997). Позиционное клонирование гена циркадных часов мыши. Cell 89 , 641–653.

Konopka, RJ, и Benzer, S. (1971). Часы-мутанты Drosophila melanogaster. Proc Natl Acad Sci USA 68 , 2112–2116.

Лю X., Цвибель Л.Дж., Хинтон Д., Бензер С., Холл Д.С. и Росбаш М. (1992). Ген периода кодирует преимущественно ядерный белок у взрослой дрозофилы. J Neurosci 12 , 2735–2744.

Mohawk, JA, Green, CB, и Takahashi, JS (2012). Центральные и периферические циркадные часы у млекопитающих. Annu Rev Neurosci 35 , 445–462.

Майерс М.П., ​​Вейджер-Смит К., Уэсли К.С., Янг М.В. и Сегал А. (1995). Позиционное клонирование и анализ последовательности гена часов Drosophila, вне времени. Наука 270 , 805–808.

Накадзима М., Имаи К., Ито Х., Нисиваки Т., Мураяма Ю., Ивасаки Х., Ояма Т. и Кондо Т. (2005). Восстановление циркадных колебаний цианобактериального фосфорилирования KaiC in vitro. Science, 308 , 414-415

Nohales, MA, и Kay, SA (2016). Молекулярные механизмы в ядре завода циркадного генератора. Nat Struct Mol Biol 23 , 1061–1069.

O'Neill, JS, van Ooijen, G., Dixon, LE, Troein, C., Corellou, F., Bouget, F.-Y., Reddy, AB и Millar,

AJ (2011). Циркадные ритмы сохраняются без транскрипции в эукариоте. Природа 469 , 554–558. Panda S. (2016). Циркадная физиология обмена веществ. Science 354 , 1008–1015.

Папазян Р., Чжан Ю. и Лазар М.А. (2016). Генетические и эпигеномные механизмы циркадной транскрипции млекопитающих. Nat Struct Mol Biol 23 , 1045–1052.

Патке А., Мерфи П.Дж., Онат О.Е., Кригер А.С., Озчелик Т., Кэмпбелл С.С. и Янг М.В. (2017). Мутация человеческого циркадного часового гена CRY1 при семейном нарушении фазы сна. Ячейка 169 , 203–215.e213.

Прайс, Дж. Л., Блау Дж., Ротенфлух А., Абодели М., Клосс Б. и Янг М.В. (1998). double-time - это новый ген часов Drosophila, который регулирует накопление белка PERIOD. Ячейка 94 , 83–95.

Рэй С. и Редди А.Б. (2016). Перекрестные разговоры между циркадными часами, циклами сна и бодрствования и метаболическими сетями: рассеивание тьмы. Bioessays 38 , 394–405.

Редди П., Церинг В.А., Уилер Д.А., Пирротта В., Хэдфилд С., Холл Д.С. и Росбаш М. (1984). Молекулярный анализ локуса периода у Drosophila melanogaster и идентификация транскрипта, участвующего в биологических ритмах. Ячейка 38 , 701–710.

Рутила, JE, Сури, В., Ле, М., Со, WV, Росбаш, М. и Холл, JC (1998). CYCLE - это второй синхро-белок bHLH-PAS, необходимый для циркадной ритмичности и транскрипции периода дрозофилы. Cell 93 , 805–814.

Sehgal, A., Price, JL, Man B. и Young, MW (1994). Утрата циркадных поведенческих ритмов и колебаний РНК у мутанта Drosophila вне времени. Science 263 , 1603–1606.

Сегал А., Ротенфлух-Хилфикер А., Хантер-Энсор М., Чен Ю., Майерс М.П. и Янг М.В. (1995). Ритмическая экспрессия вне времени: основа для продвижения циркадных циклов в период генной ауторегуляции. Наука 270 , 808–810.

Сивики К.К., Истман К., Петерсен Г., Росбаш М. и Холл Дж.С. (1988). Антитела к периоду генного продукта дрозофилы выявляют разнообразные тканевые распределения и ритмические изменения в зрительной системе. Нейрон 1 , 141–150.

Сон, Г. Х., Чунг С., Чо, Х. К., Ким, Х.-Д., Байк, С.-М., Ли Х., Ли, Х.-В., Чой С., Сун, В. Ким,

H., et al. (2008). Периферические часы надпочечников контролируют автономный циркадный ритм глюкокортикоидов, вызывая выработку ритмических стероидов. Труды Национальной академии наук 105 , 20970–20975.

Toh, KL, Jones, CR, He, Y., Eide, EJ, Hinz, WA, Virshup, DM, Ptácek, LJ, и Fu, YH (2001). Мутация сайта фосфорилирования hPer2 при семейном синдроме поздней фазы сна. Science 291 , 1040–1043.

Tomita J., Nakajima M., Kondo T. и Iwasaki H. (2005). Нет обратной транскрипции-трансляции в циркадном ритме фосфорилирования KaiC. Science 307 , 251-254.

Восшалл Л.Б., Прайс Дж.Л., Сегал А., Саез Л. и Янг М.В. (1994). Блокировать в ядерной локализации белка периода с помощью второй тактовой мутации, вне времени. Science 263 , 1606–1609.

Zehring, WA, Wheeler, DA, Reddy, P., Konopka, RJ, Kyriacou, CP, Rosbash, M., and Hall, JC (1984). Трансформация P-элемента с помощью ДНК-локуса периода восстанавливает ритмичность у мутантной аритмичной Drosophila melanogaster. Ячейка 39 , 369–376.

Вернуться к началу

Вернуться к началу Возврат пользователей к началу страницы

Похожие

Комментарии