Изменение подходов к лечению больных атеросклерозом сохраняется роль статинов?

1. Современный этап в лечении
2. Роль статинов после появления новых эффективных средств
3. Экономические ограничения применения новых классов гиполипидемических средств
4. Результаты сравнительной эффективности статинов
5. Переоценка клинической значимости побочных эффектов, связанных с приемом статинов

Клинические рекомендации остаются одним из главных источников информации, которую учитывают при решении вопроса о тактике лечения и профилактики развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом (ССЗОА). Результаты последних исследований могут стать основой для новых страгегий решения этих проблем.

Современный этап в лечении

К моменту опубликования в 2013 году последнего варианта американских клинических рекомендаций по лечению и профилактике развития осложнений ССЗОА использования только одного класса гиполипидемических средств, то есть статинов, приводило к снижению риска развития неблагоприятных последствий. Опубликованные позже рекомендации по лечению дислипидемии Европейского общества кардиологов включили в перечень препаратов для лечения и профилактики ССЗОА другие классы гиполипидемических средств, в частности эзетимиб и ингибиторы пропротеин конвертазы субтилизину / кексину 9-го типа (proprotein convertase subtilisin / kexin 9 (PCSK9). Включение эзетимиба в клинические рекомендации было обусловлено положительными результатами исследования IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), которые свидетельствовали о том, что добавление к терапии статинами эзетимиба (гиполипидемического п Репараты, не относится к классу статинов, но способствует снижению абсорбции холестерина в пищеварительном тракте) приводит к уменьшению концентрации в крови липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) примерно на 24%, а также к небольшому (на 2%), но статистически значимого снижения риска развития осложнений ССЗ.

Следует, однако, отметить, что к моменту опубликования европейских рекомендаций не были доступны результаты исследования FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) по оценке влияния применения еволокумабу на риск развития неблагоприятных клинических исходов у пациентов с ССЗОА. Они подтвердили гипотезу о том, что подавление PCSK9 с помощью еволокумабу, предназначенного дополнительно к базовой терапии статинами, способствовало уменьшению концентрации ЛПНП до уровня, медиана которого составила 0,78 ммоль / л, а также снижению риска развития осложнений ССЗ. Такие данные свидетельствуют о том, что у пациентов с ССЗОА есть шанс на достижение низких уровней ЛПНП по сравнению с ныне рекомендуемыми.

Более того, недавно появились сообщения о завершении 2 крупных рандомизированных клинических исследований, результаты которых расширяют возможности снижения риска развития осложнений, обусловленных атеросклерозом. Речь идет о многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование REVEAL (Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib Through Lipid-modification), а также о III фазу исследования CANTOS, при выполнении которого подавление воспаления, обусловленного атеросклерозом, с помощью препарата ACZ885 способствовало снижению частоты развития острого инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и смертности от осложнений ССЗ в сочетании со стандартной терапией у больных, ранее перенесших острый ИМ и страдающих воспалением, вызванное атеросклерозом.

Роль статинов после появления новых эффективных средств

Успехи доказательной медицины, которые свидетельствуют о новых возможностях лечения больных атеросклерозом, вновь поднимают вопрос о том, насколько сегодня исчерпаны возможности использования статинов, прежде всего мощных, и интенсивных режимов их применения с целью снижения риска развития осложнений ССЗОА. Для ответа на такие вопросы следует обратиться к результатам исследований, в которых оценивали эффективность добавления к статинов гиполипидемических средств других классов. Во время выполнения исследования IMPROVE-IT доза симвастатина в большинстве случаев составляла 40 мг в сутки, так как в июне 2011 года Администрация США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов опубликовала предостережение об опасности применения симвастатина в дозе 80 мг в сутки. Очевидно, что доза симвастатина 40 мг не может считаться интенсивным режимом терапии, а достигнута концентрация ЛПНП в этом исследовании в группе эзетимиба - 1,4 ммоль / л - совпадает с таковой в группе применения розувастатина в дозе 20 мг в сутки в исследовании JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin).

Более того, для включения в исследование FOURIER концентрация ЛПНП была достигать 1,8 ммоль / л и более или холестерина липопротеинов всех типов, кроме липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) - 2,6 ммоль / л и более, несмотря на применение оптимизированной схемы терапии , которая должна включать преимущественно интенсивный режим приема статина с использованием хотя бы 20 мг аторвастатина или эквивалентной дозы другого статина в сочетании с эзетимиба или без него. Очевидно, что аторвастатин в дозе 10 мг в сутки не является интенсивным режимом терапии статинами; к таким режимов относят прием аторвастатина по 40-80 мг в сутки или розувастатина по 20-40 мг в сутки. Следует отметить: в около 30% больных, включенных в исследование FOURIER, использовали лишь умеренно интенсивный режим терапии статинами. Таким образом, несмотря на положительные результаты FOURIER, можно с уверенностью сказать, что во всех его участников были исчерпаны возможности терапии статинами.

Результаты эксперимента с использованием моделирования, а также данные, полученные в ходе выполнения исследования US Department of Veterans Affairs, свидетельствуют о том, что характеристики примерно 25% больных с ССЗ в клинической практике соответствуют критериям включения в исследование FOURIER, а также о том, что примерно 10-14% больных после интенсификации терапии статинами и / или добавления эзетимиба может быть показано дополнительное назначение ингибитора PCSK9. Такие данные основаны на пороговой концентрации ЛПНП менее 1,8 ммоль / л, при которой в ходе выполнения крупных исследований начиналась терапия еволокумабом или алирокумабом. Если считать, что показаниям до начала терапии ингибиторами PCSK9 будет снижение исходной концентрации ЛПНП на 50% и меньше после применения интенсивного режима приема статинов и эзетимиба, то количество больных может быть другой.

Как бы там ни было, результаты исследований FOURIER и IMPROVE-IT могут повлиять на целевые концентрации ЛПНП. Следует отметить, что в недавно опубликованных рекомендациях Американского общества клинических эндокринологов и Американской коллегии эндокринологов представлены новые целевые уровни ЛПНП у лиц с «крайне высоким риском» развития осложнений ССЗ. В этом документе, посвященном тактике лечения дислипидемии и подходам к профилактике ССЗОА, говорится: у лиц с «крайне высоким риском» развития осложнений ССЗ (при наличии прогрессирующего ССЗ, обусловленного атеросклерозом, включая нестабильную стенокардию), несмотря на достижения концентрации ЛПНП менее 1,8 ммоль / л; при наличии диагностированного ССЗ у больного с сахарным диабетом, хронической болезнью почек III или IV стадии или гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, а также в случае семейного анамнеза развития ССЗ в возрасте до 55 и 65 лет у мужчин и женщин соответственно целевой уровень ЛПНП в крови должен быть меньше 1,4 ммоль / л. Нельзя исключать, что в новых вариантах рекомендаций других обществ также будет учтена возможность снижения концентрации ЛПНП в крови до низшего уровня по сравнению с ныне заказным.

Экономические ограничения применения новых классов гиполипидемических средств

Следует отметить, что ингибиторы PCSK9 - значительно дороже по сравнению со статинами и эзетимиба. Подсчитано, что стоимость терапии алирокумабом и еволокумабом достигает 14 тыс. Долл. в год. Считается, что точно вычислить стоимость терапии трудно из-за неопределенности информации о количестве больных, которые не смогут соблюдать предписанного режима терапии и / или переносить интенсивную схему лечения статинами при необходимости в сочетании с эзетимиба.

Однако в любом случае стоимость препаратов, принадлежащих к классу ингибиторов PCSK9, является очень важным фактором, который влияет на возможность их широкого использования для лечения больных с ССЗ.

Результаты расчетов, выполненных на основании данных, полученных в исследовании US Department of Veterans Affairs, свидетельствуют о том, что только в США в случае лечения ингибитором PCSK9 154823 больных, характеристики которых соответствуют критериям включения в исследование FOURIER, дополнительные расходы составят 2080000000 долл. Если предположить, что все больные переносить прием максимальной дозы статина (при необходимости в сочетании с эзетимиба), и степень соблюдения такого режима терапии будет высоким, то стоимость лечения пациентов с концентрацией ЛПНП в крови более 1,8 ммоль / л будет меньше - 1 млрд долл. В случае гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии добавление к терапии статинами ингибитора PCSK9 позволит только в США предотвратить почти 300 тыс. Таких тяжелых осложнений ССЗОА, как смерть от осложнений ССЗ, Несмертельный ИМ и инсульт, но стоимость 1 года жизни с абсолютным качеством (quality-adjusted life -year gained - QALY) достигнет 500 тыс. долл. Было подсчитано: для того чтобы экономическая эффективность достигла порогового уровня, стоимость ингибиторов PCSK9 в год на 1 больного должна быть снижена с текущей цены примерно до 4,5 тыс. Долл. Такие расчеты особенно интересны с учетом данных о том, что применение статинов у лиц с высоким риском развития осложнений ССЗ в случае переносимости терапии приведет к уменьшению затрат на лечение ССЗ на 12 млрд долл.

Анализ экономической эффективности применения ингибиторов PCSK9 также был выполнен в Институте клинических и экономических обзоров США (Institute for Clinical and Economic Review - ICER). Полученные результаты оказались сходными: экономическая эффективность терапии ингибиторами PCSK9 при лечении больных как с семейной гиперхолестеринемией, так и с ССЗ соответствовать стоимости 1 QALY 500 тыс. Долл. Было подсчитано, что для предотвращения 1 тяжелом осложнение ССЗОА ингибитор PCSK9 необходимо применять в течение 5 лет у 28 больных. Учитывая их высокую стоимость, решение вопроса о назначении препаратов, относящихся к этому классу, в большинстве случаев прежде всего следует попытаться оптимизировать образ жизни больного, а также назначить статины в максимально переносимой дозе и при необходимости добавить к терапии эзетимиб, повторно оценив уровень липидов в крови через 3 месяца.

В таких условиях вновь становится актуальным выбор статина, обеспечивающий интенсивный режим терапии при удовлетворительной его переносимости. Напомним, что сейчас в интенсивных режимов применения статинов относят прием аторвастатина по 40-80 мг / сут или розувастатина по 20-40 мг / сут. Эффективность таких препаратов была хорошо изучена в ходе выполнения нескольких крупных исследований. Однако очевидно, что на сегодня основную роль при выборе конкретного статина играет его мощность, то есть способность снижать концентрацию ЛПНП в крови.

Результаты сравнительной эффективности статинов

Рассмотрим подробнее результаты исследования, в ходе которых было выполнено прямое сравнение различных статинов, которые применяли в различных дозах. Как же выбрать статины в конкретной клинической ситуации в зависимости от необходимости достижения определенной концентрации ЛПНП? Для этого нужно иметь информацию о относительное влияние применения различных доз различных статинов на уровень ЛПНП в крови, а также о частоте достижения целевых концентраций ЛПНП благодаря их использованию. Ответы на такие вопросы были получены в ходе многоцентрового рандомизированного открытого исследования STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin). В исследование включили 2268 больных с гиперхолестеринемией, которых распределили в группы приема розувастатина по 10, 20, 40 или 80 мг в сутки, аторвастатина по 10, 20, 40 или 80 мг в сутки, симвастатина по 10, 20, 40 или 80 мг сутки, а также правастатина по 10, 20 или 40 мг в сутки в течение 6 недель.

Полученные результаты свидетельствовали, что прием розувастатина в дозах от 10 до 80 мг / сут способствовал выраженными снижению концентрации ЛПНП - в среднем на 8,2% по сравнению с приемом аторвастатина в дозах от 10 до 80 мг / сут, а также на 26% по сравнению с использованием правастатина по 10-40 мг / сут и на 12-18% по сравнению с симвастатином по 10-80 мг / сут (p <0,001 для эффективности розувастатина по сравнению с другими статинами). При определении эффективности использования любых доз розувастатина по сравнению с любыми дозами симвастатина и правастатина во всех случаях наблюдали статистически значимое выраженными снижение концентрации холестерина и триглицеридов в крови за счет приема розувастатина (p <0,001).

Применение розувастатина в дозе 10 мг в сутки обусловливало достижения желаемой концентрации ЛПНП у 82% больных, тогда как при использовании аторвастатина в такой же дозе лишь в 69% больных удалось достичь желаемой концентрации ЛПНП. Нельзя не упомянуть и результаты прямого сравнения эффективности применения розувастатина по 20 или 40 мг аторвастатина по 80 мг в сутки по влиянию на уровень липидов в крови больных с острым коронарным синдромом (ОКС).

Данные, полученные в ходе выполнения РКИ LUNAR (Limiting Undertreatment of Lipids in Acute Coronary Syndrome with Rosuvastatin), свидетельствовали о том, что применение розувастатина по 40 мг в сутки у больных с ОКС способствует эффективному снижению концентрации ЛПНП через 12 недель терапии (p = 0 , 02), а также улучшению ряда других показателей уровня липидов в крови по сравнению с таковыми на фоне приема аторвастатина по 80 мг в сутки. Причем снижение концентрации ЛПНП при приеме розувастатина по 20 мг в сутки было сопоставимым с таким при применении аторвастатина по 80 мг в сутки через 12 недель лечения.

Переоценка клинической значимости побочных эффектов, связанных с приемом статинов

Развитие побочных эффектов не должен ограничивать использование статинов с целью как первичной, так и вторичной профилактики осложнений. Подсчитано, что применение статинов в 10 тыс. Человек в течение 5 лет приведет к развитию 1, 5, 75 и 7 случаев рабдомиолиза, миопатии, сахарного диабета и геморрагического инсульта соответственно, но при этом позволит предотвратить 1000 и 500 случаев развития тяжелых осложнений ССЗОА на фоне использования статинов с целью вторичной и первичной профилактики соответственно.

Видимо, информация о побочных эффектах статинов влияет на частоту сообщений о развитии нежелательных явлений, которые связывают с применением препаратов этого класса. Так, результаты анализа данных длительного наблюдения за участниками исследования ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm) после завершения приема статинов свидетельствовали об увеличении частоты побочных эффектов статинов при наблюдении без использования слепого метода по сравнению с таким при лечении с использованием двойного слепого метода. Так, в ходе выполнения исследования не было статистически значимых различий между группой приема статина и группой плацебо по частоте возникновения боли в мышцах, тогда как в период приема статина без использования слепого метода у больных, принимавших статины, по сравнению с пациентами, которые никогда их не принимали, отмечалось статистически значимое увеличение частоты жалоб на такую ​​боль. Эти данные подтверждают и недавно опубликованные результаты метаанализа 22 плацебо-контролируемых исследований, где в группы применения статинов и группу плацебо в целом было включено 66024 и 63656 участников соответственно. Результаты метаанализа свидетельствовали, что в ходе наблюдения, средняя продолжительность которого достигала 4,1 года, частота устойчивого прекращения приема исследуемого препарата в группах применения статинов и группе приема плацебо статистически значимо не отличалась и составляла 13,3 и 13,9% соответственно. Причем результаты оказались сходными и в исследованиях по оценке эффективности применения статинов с целью первичной и вторичной профилактики осложнений ССЗ. Результаты обобщенного анализа позволяли предположить, что частота развития миопатии также была сходной в группах статинов и группах плацебо.

Сейчас среди мощных статинов розувастатин считают самым безопасным в случае использования в различных режимах. Во время исследования ASTEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden) по оценке влияния применения высокой дозы розувастатина (40 мг / сут) на прогрессирование атеросклероза коронарных артерий были получены данные о безопасности такой дозы препарата. О безопасности интенсивного режима применения розувастатина свидетельствуют опубликованные в 2011 году результаты исследования SATURN (Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin versus Atorvastatin), в которое были включены 1039 пациентов с ИБС. В исследовании оценивали безопасность применения интенсивных режимов приема аторвастатина по 80 мг в сутки и розувастатина по 40 мг в сутки. Следует отметить, что использование розувастатина в такой дозе по сравнению с соответствующей дозой аторвастатина ассоциировалось с более низкой частотой повышение концентрации в крови АсАТ в 3 раза относительно верхней границы нормы.

Таким образом, применение статинов остается одним из основных подходов к первичной и вторичной профилактики осложнений ССЗ, а розувастатин является препаратом первого ряда в таких случаях в связи не только с его эффективностью, доказанной в исследовании JUPITER и ряде других, но и выраженными гиполипидемической действием по сравнению с другими статинами, применяемыми в терапевтически эквивалентных дозах, обусловливает и большую безопасность приема розувастатина.

Подготовила Татьяна Приходько, «ВЗ», по материалам rmj.ru

Если вы заметили ошибку, выделить фрагмент текста и нажмите Ctrl + Enter.

Похожие

Комментарии