DA 5505: новая актуальная формула тербинафина, которая улучшает проникновение и удержание кожи

Аннотация

Актуальные грибковые инфекции могут стать серьезными, если их не лечить. Эффективные методы лечения актуальных грибковых инфекций способствуют проникновению противогрибковых агентов глубоко в жизнеспособные слои кожи. Тербинафин является фунгицидным средством, которое ингибирует эргостерол, незаменимый грибковый компонент. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить проникновение в кожу и удержание раствора, содержащего тербинафин, содержащего хитозан в качестве пленкообразователя. Сравнительную оценку проникновения и удержания в коже проводили с использованием готовой композиции (DA 5505) и рыночных композиций тербинафина в мышиной и свиной коже. Для имитации грибковой инфекции кожи у мышей NC / Nga индуцировали кератинизированную кожу. По сравнению с имеющимися в продаже составами DA 5505 демонстрирует значительно лучшее проникновение через кожу. Флюс, коэффициент проницаемости и коэффициент усиления тербинафина были значительно увеличены DA 5505 по сравнению с имеющимися в продаже составами, и время задержки значительно уменьшилось. DA 5505 значительно увеличил кумулятивную задержку тербинафина в жизнеспособных слоях кожи по сравнению с имеющимся в продаже раствором, что свидетельствует о повышенной эффективности. Кроме того, DA 5505 продемонстрировал превосходное проникновение через кожу на нормальной коже и на ороговевшей коже. Таким образом, состав DA 5505 способен эффективно доставлять тербинафин к поверхностным и глубоким кожным грибковым инфекциям.

Поверхностные кожные грибковые инфекции, такие как кандидоз, разноцветный питиаз, опоясывающий лишай и дерматофитные инфекции, очень распространены в развитых и развивающихся странах. При отсутствии лечения местные кровообращения могут достигать кровообращения, вызывая системные грибковые инфекции, которые могут быть смертельными. 1 Следовательно, своевременное и эффективное лечение поверхностных кожных грибковых инфекций является важным клиническим соображением, и местное лечение играет важную роль в таком лечении.

Местные методы лечения имеют ряд преимуществ перед другими методами доставки, включая неинвазивность, простоту использования, способность нацеливаться на места заражения, минимальные побочные эффекты / лекарственные взаимодействия, улучшенную приверженность пациента и снижение затрат на лечение. 2 Эти характеристики делают местную терапию привлекательным вариантом лечения поверхностных грибковых инфекций кожи по сравнению с пероральным медикаментозным лечением. Адекватные концентрации противогрибковых агентов в целевых участках кожи могут быть легко достигнуты путем местного лечения, если может быть достигнут надлежащий контроль высвобождения и проникновения лекарственного средства. 3 ) Кроме того, местное противогрибковое применение сводит к минимуму побочные эффекты, связанные с медикаментозным лечением, поскольку в крови образуются гораздо более низкие уровни лекарств. 1 ) Однако по сравнению с другими методами лечения более высокие пероральные дозы необходимы для достижения аналогичных локальных концентраций лекарственного средства, что может привести к неблагоприятным последствиям. Кроме того, пероральное введение связано с тяжелыми побочными эффектами, включая тяжелую печеночную токсичность, а также лекарственные взаимодействия. 4 )

Тербинафин является фунгицидным агентом, относящимся к классу аллиламина, с превосходным профилем безопасности, который действует путем ингибирования эргостерола, важной грибковой клеточной мембраны и компонента клеточной стенки. 5 , 6 ) Обладает широким спектром действия против грибков, дрожжей, дерматофитов и плесени. Выпускаемая на рынке композиция гидрохлорида тербинафина (Ламизил®) готовится для перорального приема (250 или 500 мг в день) или для местного применения (1% крем, 1% раствор; наносится два раза в день). 7 Высокая эффективность и эффективность тербинафина для лечения грибковых и дрожжевых инфекций делают его подходящим кандидатом для местной доставки. 8 )

Хитозан, широко используемый фармацевтический наполнитель, представляет собой природный гидрофильный биополимер, который получают деацетилированием хитина, 9 ) и обладает рядом полезных характеристик, таких как высокая биосовместимость, нетоксичность и неантигенность. 10 Наружный слой кожи, известный как роговой слой, заряжается отрицательно при плотном соединении между клетками. Поскольку хитозан по своей природе катионный, он может взаимодействовать с отрицательно заряженной кожей, что приводит к биоадгезивности и усилению проникновения через кожу. 11 )

Противогрибковые агенты, используемые для лечения микотических инфекций, должны достигать целевого участка в желаемой концентрации для эффективного лечения. Составы для местной доставки должны быть способны направлять противогрибковый препарат в жизнеспособный эпидермис и дерму. Скорость и степень проникновения лекарственного средства в кожу и терапевтическая эффективность лекарственного средства после местного введения зависят от природы носителя и физико-химических свойств вводимого лекарственного средства. 7 , 12 ) Растворная лекарственная форма широко используется для доставки активных фармацевтических ингредиентов, поскольку она предлагает такие преимущества, как простота применения, адресная доставка лекарств, экономическая эффективность и улучшенное соблюдение пациентом режима лечения. Таким образом, в этом исследовании была разработана композиция, образующая пленкообразующий раствор, содержащая тербинафин на основе хитозана (DA 5505), и его проницаемость для кожи и способность удерживать тербинафин сравнивались с таковыми для имеющихся на рынке составов.

экспериментальный

материалы

Тербинафин был приобретен у Dong-Woo Syntech (Eumsung, Корея). Хитозан (Koyo Chemical Co., Sakai-minato, Япония), Eudragit® E PO (Evonik Корея, Сеул, Южная Корея), поливинилацетальный диэтиламиноацетат (AEA; Mitsubishi-Kangaku, Нагоя, Япония), октилакриламид / акрилатный сополимер (Demacryl®) 79 полимер; AkzoNobel, Чикаго, Иллинойс, США) и сополимер поли (метилвиниловый эфир / малеиновая кислота) (PVM / MA) (полимеры Gantrez ™; Ashland, Zug, Швейцария) были приобретены в коммерческих источниках. DA 5505 был предоставлен Dong-A Pharmaceutical Co., а Lamisil Once®, Lamisil Cream® и Terbinew® gel были приобретены в коммерческих источниках. Все остальные химикаты были аналитического качества.

животные

Обнаженных мышей Balb / c и мышей NC / Nga (в возрасте 5–7 недель) закупали в Central Lab Animal Inc. Мышей содержали в особых условиях, свободных от патогенов, с едой и водой, предоставленными ad libitum . Все протоколы по уходу за животными и экспериментам проводились в соответствии с руководящими принципами, изложенными Институциональным комитетом по этике животных Университета Йунгнам, Южная Корея.

ВЭЖХ-анализ для тербинафина

Количественное определение тербинафина проводили с помощью системы ВЭЖХ Shimadzu, оборудованной детектором УФ / видимого излучения SPD-M20A, насосом LC-20AD и колонкой с обращенной фазой C18 (Capcell pak C18 UG120; 5 мкм, 4,6 мм × 150 мм; Shiseido Япония). Для анализа ВЭЖХ использовали программное обеспечение для решения ЖХ. Подвижная фаза представляла собой смесь ацетонитрил / тетрагидрофуран / 10 мМ фосфатный буфер (рН 7,8) (650: 150: 250), и использовали скорость потока 2 мл / мин. Анализы проводились при длине волны детектирования 280 нм. Сравнение хроматограмм ВЭЖХ извлеченной кожи и чистых лент не выявило каких-либо мешающих пиков с тербинафином, подтверждая превосходную селективность метода.

Влияние различных пленкообразователей на удержание тербинафина в коже

Исследование проникновения и удержания кожи in vitro проводили с использованием диффузионных клеток Франца (FCDV15 Labfine; Кёнги, Южная Корея). Сначала 5 мл фосфатно-солевого буфера (PBS) (pH 5,8) добавляли в рецепторный отсек диффузионной ячейки Франца. Затем свиная кожа была промыта PBS, предварительно гидратирована в течение 30 минут, разрезана на куски (3 см × 3 см) и прикреплена между донорным и рецепторным отделениями. После того, как кожа была зафиксирована на месте, в донорную камеру было добавлено 300 мг эквивалентов нагруженных тербинафином растворов с различными пленкообразователями, и лекарственное средство было пропущено через кожу в течение 24 часов. Через 24 часа использовали перфоратор диаметром 6 мм для разрезания свиной шкурки на кусочки, к которым добавляли 0,5 мл 2 н. NaOH. Срезы кожи измельчали ​​в течение 30 минут, после чего добавляли 1 мл этилацетата и раствор встряхивали в течение 3 минут. Супернатант собирали и добавляли 1 мл этилацетата с последующим дальнейшим центрифугированием, чтобы получить супернатант, который выпаривали. Наконец, 1 мл подвижной фазы добавляли к высушенному супернатанту и смешивали, и концентрацию тербинафина в полученном растворе анализировали с помощью ВЭЖХ.

Определение проникновения тербинафина в кожу от различных составов

Кожу получали от голых мышей Balb / c и промывали PBS. Рецепторный отсек диффузионной ячейки Франца был заполнен 5 мл 50% этанола. Температуру ячейки поддерживали на уровне 37 ° С, и раствор перемешивали при 300 об / мин. Кожа мыши (3 см × 3 см) была прикреплена между донорным и рецепторным отделениями. Различные продаваемые препараты или DA 5505 (300 мг тербинафина в эквиваленте) добавляли в донорскую камеру. Аликвоты по 200 мкл собирали из рецепторного отсека через заданные интервалы времени и заменяли свежей рецепторной жидкостью. Образцы центрифугировали при 13000 об / мин в течение 10 минут, и 100 мкл супернатанта собирали и анализировали с помощью ВЭЖХ.

Совокупное количество тербинафина, собранного в рецепторном отделении диффузионной ячейки Франца, было нанесено на график как функция времени. Поток ( J ss, мкг / см2 ч) для каждой композиции определяли по наклону линейной части данных с использованием регрессионного анализа. Коэффициент проникновения ( K p) определяли как отношение J ss к общей концентрации донора лекарственного средства. Время запаздывания (LT) определяли по x- перехвату линии регрессии. Коэффициент усиления (ER) для DA 5505 определяли из отношения K p DA 5505 к отношению других рецептур.

Определение удержания тербинафина в коже в разных слоях кожи

Рецепторный отсек диффузионной ячейки Франца был заполнен 5 мл раствора PBS с pH 5,8. Шкуру свиньи (3 см × 3 см) предварительно гидратировали в течение 30 минут и устанавливали на диффузионную камеру, и 300 мг каждого из Lamisil Once® и DA 5505 добавляли в донорский отсек и оставляли на 24 часа для обеспечения проникновения тербинафина в кожу слои. По завершении эксперимента диффузионные клетки были разобраны, а рецепторные фазы удалены. Поверхность кожи промывали проточной водой, чтобы удалить остатки препарата или препарата. Поверхность кожи, открытая для донорского отсека, была выбита, и метод снятия ленты, как сообщалось Alberti et al. 3 ) и Erdel et al. 13 ) с небольшими изменениями, был использован для разделения слоев рогового слоя. Вкратце, клейкую ленту прижимали к коже с помощью валика с постоянным давлением (откатывали назад и вперед 5 раз), и ленту удаляли с кожи одним быстрым движением. Необработанная кожа, окружающая участок нанесения, была покрыта липкой лентой, чтобы гарантировать, что очищенная область состояла из обработанной кожи. Первый кусок ленты отбрасывали, чтобы избежать переоценки количества тербинафина в роговом слое (SC), а оставшиеся фрагменты были объединены в 4 фракции: верхняя SC, нижняя SC1, нижняя SC2 и нижняя SC3. Отбитые образцы затем измельчают и экстрагируют при температуре окружающей среды в течение 12 часов при непрерывном встряхивании. Каждый образец фильтровали через мембранный фильтр 0,45 мкм и концентрацию тербинафина измеряли с помощью ВЭЖХ, как описано ранее.

Определение удержания тербинафина в коже при разных дозах нагрузки

Композиции Lamisil Once® и DA 5505 с различными количествами лекарственного средства (30, 50, 150 или 300 мг) загружали в донорские отделения диффузионных клеток. Все остальные процедуры были аналогичны тем, которые использовались при изучении влияния различных пленкообразователей на удержание тербинафина в коже.

Определение влияния препарата на проницаемость кожи тербинафина

Было определено влияние составов Lamisil Once® и DA 5505 на проникновение тербинафина в кожу. Чтобы сравнить влияние составов на проникновение лекарственной кожи в различные типы кожи, были изучены образцы нормальной и кератинизированной кожи. Нормальную, здоровую кожу получали от голых мышей Balb / c, тогда как кератинизированную кожу получали от мышей NC / Nga. Протокол, сообщенный Im et al. использовали с небольшими модификациями для получения кератинизированной кожи у мышей NC / Nga. 14 Вкратце, 200 мкл 1,0% 2,4-динитрохлорбензола (DNCB) наносили на бритую спинную кожу мышей NC / Nga в течение 4 дней подряд. Затем 200 мкл 0,4% DNCB наносили на дорсальную кожу, которая развивала кератинизированную кожу на 8, 10 и 12 дни. Наконец, мышей умерщвляли и кератинизированную дорсальную кожу использовали для дальнейших исследований. Все дальнейшие процедуры были аналогичны тем, которые использовались для определения проницаемости тербинафина в коже от различных составов.

Статистический анализ

Результаты выражены в виде среднего ± стандартное отклонение (SD). T- критерий Стьюдента использовался для определения статистической значимости различий между группами. Результаты р <0,05 считались статистически значимыми.

Результаты и обсуждение

Обычные местные противогрибковые препараты применяются один или два раза в день для лечения инфекций. Однако соблюдение режима дозирования и преждевременное прекращение лечения являются распространенными препятствиями для успешного лечения, поскольку для эффективного лечения с использованием противогрибковых препаратов для местного применения может потребоваться как минимум 1 неделя, а часто и несколько недель. Для решения этих проблем были приготовлены и оценены местные противогрибковые составы, содержащие тербинафин, пленкообразующий агент и растворитель.

Влияние различных пленкообразующих агентов на удержание кожи тербинафина

Рисунок 1 показывает удержание in vitro в коже тербинафина с различными пленкообразующими агентами, и Таблица 1 описывает характеристики различных пленкообразующих растворов. Из испытанных пленкообразующих агентов хитозан показал лучшую способность в качестве пленкообразователя, и он значительно усилил удержание тербинафина в коже. Этот эффект хитозана может быть результатом его способности к образованию пленки и свойств, улучшающих абсорбцию. 15 - 17 ) Пленкообразование обеспечивает покрытие кожи, которая удерживает влагу и, таким образом, способствует открытию пор кожи для приема лекарств. Кроме того, гидратация кожи вызывает отек кератиноцитов, влияя на упаковку липидов в роговом слое. Таким образом, инициированные нарушения могут вызвать слияние полярных и неполярных межклеточных путей, что ускоряет поток фармацевтических активных веществ. 18 Кроме того, катионный хитозан взаимодействует с анионной кожей, что приводит к лучшему проникновению через кожу. 11 Следовательно, хитозан был выбран в качестве лучшего пленкообразующего агента для разработки препарата для местного применения, содержащего тербинафин.

Рис. 1. Влияние пленкообразователей на удержание тербинафина в коже

Таблица 1. Различные растворы для пленкообразования Концентрация пленкообразующего состава (% мас. / Об.) PH Ламизил Once® Акрилат / октилакриламидный сополимер, гидроксипропилцеллюлоза N / A 3,1 Хитозан Хитозан 1 4,1 Eudragit E Диметиламиноэтилметакрилат 1 5,6 AEA Поливиниламилацетат 1 5,6 AEA Поливиниламилацеталь Дермакрил-октилакриламид / акрилатный сополимер 1 3.5 Гантрезский PVM / MA-сополимер (поли (метилвиниловый эфир / малеиновая кислота)) 1 2.9 Влияние различных составов тербинафина на проницаемость кожи

фигура 2 показывает проникновение тербинафина в кожу in vitro из различных рыночных составов. Хотя составы включали одинаковое количество тербинафина, были обнаружены значительные различия в профилях проникновения. Было обнаружено, что по сравнению с гелевыми и кремовыми составами раствор значительно увеличивает проникновение тербинафина в кожу ( р <0,05). Среди препаратов DA 5505 дает наибольшее проникновение тербинафина в кожу. Через 48 часов кумулятивное проникновение тербинафина, производимое DA 5505, было почти в 100 раз больше, чем у кремовой композиции, в 30 раз больше, чем у гелевой композиции, и в 4,5 раза больше, чем из раствора (Lamisil Once®) ,

Рис. 2. Проникновение DA 5505 и других продаваемых продуктов в кожу мыши

Параметры проникновения через кожу различных испытанных составов представлены в Таблица 2 , DA 5505 показал наибольшее совокупное проникновение тербинафина в кожу, которое было значительно больше ( р <0,001), чем у кремовых, гелевых и растворных составов. Аналогично, коэффициенты потока и проницаемости для DA 5505 были значительно выше, чем у других составов ( р <0,001). Время задержки проникновения тербинафина было значительно снижено DA 5505 по сравнению с кремом и гелем ( р <0,001). DA 5505 имел ER для тербинафина около 100, 33 и 3 по сравнению с имеющимися в продаже составами кремов, гелей и растворов соответственно.

Таблица 2. Параметры проницаемости кожи для различных составов. Состав Q cum (мкг / см2) J ss (мкг / см2ч) K p (* 10-5 см / ч) LT (ч) ER DA 5505 Ламизиловый крем 27,7 ± 0,8 0,237 ± 0,006 0,079 ± 0,002 11,5 ± 0,00 100,21 ± 10,48 а ) Terbinew гель 82,3 ± 14,3 0,716 ± 0,123 ± 0,238 ± 0,041 6,66 ± 0,57 33,21 ± 3,47 б ) Lamisil Once® 812,5 ± 153,0 7,217 ± 1,558 2,42,45 ± 0,528 3,16 ± 3,05 3,29 ± 0,34 с ) DA 5505 2837,1 ± 323,4 #, †, ŧ 23.803 ± 2.489 #, †, ŧ 7,934 ± 0,829 #, †, ŧ 1,33 ± 0,57 #, †

Каждое значение представляет собой среднее значение ± SD ( n = 3). # p <0,001 по сравнению с кремом Lamisil, † p <0,001 по сравнению с гелем Terbinew, ŧ p <0,001 по сравнению с Lamisil Once®. а ) По сравнению с кремом Ламизил. б ) По сравнению с гелем Terbinew. в ) По сравнению с Lamisil Once®. Сокращения: Q cum = накопленное количество тербинафина, проникшего через 48 часов; J ss = установившийся поток; K p = коэффициент проницаемости; LT = время задержки; ER = коэффициент улучшения.

На всасывание лекарственного средства в кожную ткань и проникновение лекарственного средства через кожу сильно влияют пленкообразующий агент и растворитель, используемые в составе лекарственного средства. Хитозан, применяемый в сочетании с DA 5505, дополнительно усиливает проникновение тербинафина через слои кожи. Хитозан обладает потенциалом значительного изменения вторичной структуры кератина, присутствующего в роговом слое, в разной степени увеличивая содержание воды и текучесть клеточных мембран, что приводит к усилению проникновения через кожу. 19 ) Кроме того, присутствующий в растворе этанол мог привести к усилению проникновения в кожу. 20 Ожидается, что водно-спиртовые растворы извлекают белки и липиды из кожи, что приводит к минимизации барьерной функции кожи и делает мембрану более проницаемой. 21 - 23 )

Сравнительная оценка удержания тербинафина в коже в разных слоях кожи

Местные грибковые инфекции в основном проникают в роговой слой, жизнеспособный эпидермис и области дермы. Поэтому поддержание концентрации лекарств в этих регионах очень важно. Продолжительность лечения тербинафином в большинстве случаев очень мала, и иногда рекомендуется однократное применение препарата тербинафина. Поэтому важно поддерживать концентрации лекарственного средства в слоях кожи после однократного применения. Рисунок 3 демонстрирует сравнительную задержку кожи тербинафина в различных слоях кожи с использованием DA 5505 по сравнению с коммерческим продуктом (Lamisil Once®). Состав с формирующим пленку раствором на основе тербинафина на основе хитозана, DA 5505 ( Таблица 3 ) приводит к большей задержке тербинафина в эпидермисе и коже по сравнению с коммерческим продуктом (Lamisil Once®).

Рис. 3. Сравнительная оценка проникновения тербинафина из Lamisil Once® и DA 5505 в кожу свиньи

Таблица 3. Характеристики DA 5505 Характеристики DA 5505 Пленкообразующий агент Хитозан Концентрация пленкообразующего агента (% мас. / Об.) 1,0 рН 4,0 ± 0,1 Вязкость (мПа) * 25 об / мин 11857 ​​± 245 50 об / мин 8727 ± 64 75 об / мин 7320 ± 183 Ясность Прозрачный раствор Содержание лекарственного средства (%) 99,8 ± 0,1

* Вязкость измеряли с использованием вискозиметра Brookfield (№ 7 Spindle, RVDV, Brookfield, США) при 25 ° C.

Роговой слой является самым внешним слоем кожи, и именно этот слой кожи создает наибольшее препятствие для проникновения в кожу фармацевтических активных веществ. Поскольку роговой слой является эффективным барьером для проникновения лекарств в последовательные слои кожи, 24 ) лекарственная форма играет важную роль в проникновении лекарств глубоко в кожу. Наши результаты показывают, что DA 5505 улучшил способность тербинафина проникать через роговой слой. Кроме того, в нескольких исследованиях было высказано предположение, что после проникновения тербинафина в кожу он накапливается в коже и сохраняется в высоких концентрациях в течение нескольких недель после прекращения применения препарата. 25 - 28 ) Следовательно, усиление проникновения в кожу и удержания тербинафина с помощью DA 5505 может усиливать фунгицидные эффекты и долгосрочные показатели излечения.

Задержка кожи тербинафина с различными дозами нагрузки

Сохранение кожи противогрибковыми агентами играет жизненно важную роль в лечении инфекций. Количество тербинафина, остающегося в цельной свиной коже после воздействия различных нагрузочных доз тербинафина, представлено в Рис. 4 , Lamisil Once® обнаруживал сходную задержку лекарственного средства в цельной коже при нагрузочных дозах от 30 до 300 мг. Однако DA 5505 показал значительно повышенную задержку тербинафина по мере увеличения количества загруженного лекарственного средства ( р <0,05).

Рис. 4. Накопленная задержка тербинафина в цельной свиной коже

Согласно первому закону диффузии Фика, градиент концентрации является основной движущей силой потока лекарств. Следовательно, ожидается увеличение потока лекарственного средства по мере увеличения загрузочной дозы тербинафина. Однако это объяснение верно только тогда, когда нет кристаллизации препарата. Как объяснялось ранее, испытанные составы содержали пленкообразователи. Во время процесса формирования пленки может быть достигнута точка, когда растворимость лекарственного средства превышена, что приводит к кристаллизации лекарственного средства и ограничению проникновения через кожу. Следовательно, кристаллизация тербинафина может иметь ограниченную проницаемость и задержку лекарственного средства Lamisil Once® по сравнению с DA 5505.

Влияние состава на проникновение тербинафина в кожу

Было установлено влияние препарата на проникновение тербинафина в кожу нормальной и кератинизированной кожи. Для этого исследования кератинизированная кожа была получена у мышей NC / Nga, которые использовались в качестве модели для атопического дерматита, потому что у них развивались симптомы, подобные атопическому дерматиту, включая чрезмерную кератинизацию с утолщением и высыханием кожи, когда она поддерживалась в обычных условиях. 29 , 30 ) Как представлено в Рис. 5 между нормальной и кератинизированной кожей наблюдалась четкая разница. Увеличенное количество слоев рогового слоя и утолщение слоев были очевидны в кератинизированной коже по сравнению с нормальной кожей. Кроме того, наблюдалась значительная разница ( р <0,05) в толщине кожи между нормальной и кератинизированной кожей. Эти результаты свидетельствуют о том, что кератинизированная кожа была успешно получена у мышей NC / Nga, которые впоследствии использовались для исследований проникновения в кожу и удержания.

Рис. 5. Гистопатологические профили мышиной кожи

А, нормальная кожа; Б - ороговевшая кожа; С, толщина нормальной и ороговевшей кожи мыши.

Рисунок 6А показывает проникновение тербинафина в кожу нормальной и ороговевшей кожи. Кератинизированная кожа явно задерживает проникновение лекарственного средства в кожу, уменьшая проникновение лекарственного средства в кожу. Аналогичный результат был получен с помощью состава Lamisil Once®. Примечательно, что превосходное проникновение тербинафина было получено в нормальной и кератинизированной коже при использовании DA 5505, и проникновение, производимое составом DA 5505, было значительно выше, чем проникновение, производимое Lamisil Once® ( p <0,05).

Изменение структуры рогового слоя при грибковой инфекции приводит к снижению проницаемости кожи. 31 ) Рисунок 6B показывает процент проникновения тербинафина в кератинизированную кожу по сравнению с нормальной кожей. Как показано на рисунке, для Lamisil Once® кератинизированная кожа задерживала проникновение до 25% от проникновения здоровой кожи, тогда как DA 5505 поддерживал почти 60% проникновения через кожу нормальной кожи в кератинизированной коже. Комбинированные эффекты этанола и хитозана в составе DA 5505 могли изменить кератинизированные клетки в коже, что впоследствии увеличило текучесть и привело к усиленному проникновению тербинафина в кожу.

Рис. 6. (A) Проникновение тербинафина в кожу нормальной и кератинизированной кожи по DA 5505 и Lamisil Once®; (B) Процент проникновения тербинафина в кератинизированной коже по сравнению с нормальной кожей

Исследования стабильности

Стабильность состава DA 5505 оценивали с периодическими интервалами дней, чтобы определить возможные изменения внешнего вида и содержания лекарственного средства. DA 5505 был проанализирован в течение 3 месяцев. Никаких изменений внешнего вида препарата и незначительного снижения содержания лекарственного средства не наблюдалось после 3 месяцев хранения при 40 ± 2 ° С / относительной влажности 75%.

Заключение

Актуальные грибковые инфекции требуют адекватных концентраций тербинафина в жизнеспособных слоях эпидермиса и дермы, а роговой слой является барьером для проникновения лекарственного средства в кожу. Для преодоления барьерной функции кожи, которая усиливается при грибковой инфекции, была разработана композиция на основе хитозана DA 5505. DA 5505 продемонстрировал способность эффективно нацеливать тербинафин на жизнеспособные слои кожи. По сравнению с кремовыми и гелевыми составами DA 5505, состав раствора, показал лучшую эффективность в качестве носителя для тербинафина. Поэтому содержащие тербинафин пленкообразующие растворы являются потенциальными составами для эффективной местной доставки тербинафина к поверхностным и глубоким кожным грибковым инфекциям.

Подтверждение

Это исследование было поддержано исследовательскими грантами Yeungnam University в 2014 году.

Конфликт интересов

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

Рекомендации

• 1) Каур И.П., Каккар С., Эксперт Опин. Drug Deliv. , 7 , 1303–1327 (2010).
• 2) Челеби Н., Эрмиш С., Озкан С., Drug Dev. Ind. Pharm. , 41 , 631–639 (2015).
• 3) Альберти И., Калия Ю., Наик А., Бонни Дж., Гай Р., Дж. Контрол. Выпуск , 71 , 319–327 (2001).
• 4) Гупта А.К., Чоу М., Даниэль К.Р., Али Р., Дерматол. Clin. , 21 , 431–462 (2003).
• 5) Van Duyn Graham L., Elewski BE, Mycoses , 54 , e679 – e685 (2011).
• 6) Райдер Н.С., бр. J. Dermatol. , 126 (Suppl. 39), 2–7 (1992).
• 7) Озкан И., Абачи О., Узтан А.Х., Аксу Б., Боячиоглу Х., Гюнери Т., Озер О. , AAPS PharmSciTech , 10 , 1024–1031 (2009).
• 8) Шен М., Узун С., Гювен О., инт. J. Pharm. , 203 , 149–157 (2000).
• 9) Cerchiara T., Luppi B., Bigucci F., Orienti I., Zecchi V., J. Pharm. Pharmacol. , 54 , 1453–1459 (2002).
• 10) Рави Кумар MNV, Реакт. Функцион. Polym. , 46 , 1–27 (2000).
• 11) Can A., Erdal M., Gungor S., Ozsoy Y., Molecules , 18 , 5455–5471 (2013).
• 12) Чока И., Чаньи Е., Сапантис Г., Надь Э., Фехер-Кисс А., Хорват Г., Блазсо Г., Эрос И., межд. J. Pharm. , 291 , 11–19 (2005).
• 13) Эрдал М.С., Пекоз А.Ю., Аксу Б., Араман А., Фарм. Девиация Technol. , 19 , 565–570 (2014).
• 14) Im LR, Ан JY, Ким JH, Xin M., Квон SU, Ким YK, Ким DK, Ли YM, Arch. Pharm. Местожительство , 34 , 317–321 (2011).
• 15) Артурссон П., Линдмарк Т., Дэвис С., Иллюм Л., Фарм. Местожительство 11 , 1358–1361 (1994).
• 16) Ammar HO, Salama HA, El-Nahhas SA, Elmotasem H., Curr. Drug Deliv. , 5 , 290–298 (2008).
• 17) Schipper NGM, Olsson S., Hoogstraate JA, deBoer AG, Varum KM, Artursson P., Pharm. Местожительство 14 , 923–929 (1997).
• 18) Сингх И., Моррис А., инт. J. Pharm. Investig. , 1 , 4–9 (2011).
• 19) He W., Guo X., Xiao L., Feng M., Int. J. Pharm. , 382 , 234–243 (2009).
• 20) Lachenmeier DW, J. Occup. Med. Toxicol. , 3 , 26 (2008).
• 21) Бомманнам Д., Поттс Р.О., Гай Р.Х., Дж. Контрол. Выпуск , 16 , 299–304 (1991).
• 22) Кай Т., Мак В., Поттс Р., Гай Р., Дж. Контрол. Выпуск , 12 , 103–112 (1990).
• 23) Van der Merwe D., Riviere J., Toxicol. In Vitro , 19 , 69–77 (2005).
• 24) Güngör S., Erdal MS, Aksu B., Journal of Cosmetics, Dermatological Sciences and Applications , 3 , 56–65 (2013).
• 25) Faergemann J., Zehender H., Jones T., Maibach I., Acta Derm. Venereol. , 71 , 322–326 (1991).
• 26) Hill S., Thomas R., Smith S., Finlay A., Br. J. Dermatol. , 127 , 396–400 (1992).
• 27) Хоссейни-Еганех М., Эндрю Дж., МакЛахлан А., Дж. Фарм. Sci. , 90 , 1817–1828 (2001).
• 28) Хоссейни-Йеганех М., МакЛахлан А.Дж., Антимикроб. Агенты Chemother. , 46 , 2219–2228 (2002).
• 29) Гао XK, Накамура Н., Фуседа К., Танака Х., Инагаки Н., Нагаи Х., Биол. Pharm. Bull. , 27 , 1376–1381 (2004).
• 30) Suto H., Matsuda H., Mitsuishi K., Hira K., Uchida T., Unno T., Ogawa H., Ra C., Int. Архипелаг Аллергия Иммунол. 120 (Suppl. 1), 70–75 (1999).
• 31) Verma S., Bhardwaj A., Vij M., Bajpai P., Goutam N., Kumar L., Artif. Клетки Наномед. Biotechnol. , 42 , 95–101 (2014).

Похожие

Комментарии