Консервативні тенденції в стратегії подолання безпліддя у пацієнток з генітальним ендометріозом

У статті розглядаються основні принципи медикаментозного і хірургічного лікування безпліддя, обумовленого на генітальний ендометріоз. При хірургічному лікуванні підкреслюється необхідність функціонального підходу і дбайливого ставлення до тканини яєчника, щоб знизити репродуктивні ризики оперативного втручання. Гормональна терапія повинна проводитися за показаннями залежно від симптомів, віку, овариального резерву і репродуктивних планів пацієнтки. Важливо оцінювати шанси настання вагітності і своєчасно звертатися до допоміжних репродуктивних технологій.

Малюнок. Загальна стратегія подолання безпліддя при ендометріозі

Таблиця 1. Рекомендації професійних товариств про необхідність хірургічного лікування з метою подолання безпліддя, асоційованого з ендометріозом

Таблиця 2. Рекомендації професійних товариств про необхідність гормональної терапії (агоністами гонадотропін-рилізинг-гормону) після оперативного втручання і перед протоколом ЕКО

Вступ

Безпліддя - одне з основних, а часто єдине клінічний прояв зовнішнього генітального ендометріозу. Досягнення вагітності при даній патології є однією з найбільш важких завдань в гінекологічній практиці. Це пов'язано з високою поширеністю зовнішнього генітального ендометріозу, його хронічним перебігом, многофакторностью порушень репродуктивної функції [1].

Фахівцям добре відома основна парадигма лікування зовнішнього генітального ендометріозу - комбінований підхід, що включає в себе хірургічне втручання і гормональну терапію (малюнок). Протягом останніх років на підставі ряду клінічних і експериментальних досліджень було сформульовано кілька важливих з практичної точки зору позицій, пов'язаних з подоланням безплідності:

• функціональний підхід на етапі першого хірургічного втручання, що полягає в максимально дбайливе відношення до оваріальна резерву;
• недоцільність повторних операцій;
• своєчасне застосування допоміжних репродуктивних технологій, в тому числі екстракорпорального запліднення (ЕКЗ);
• призначення гормональної терапії ад'ювантного (перед ЕКЗ) і противорецидивного характеру.

Ендоскопічний етап до теперішнього часу залишається золотим стандартом діагностики більшості форм захворювання.

Хірургічні методи лікування ендометріозу

Які основні завдання хірургічного втручання при ендометріозі? Доцільно виділити діагностичну і лікувальну складові операції. Під час діагностичного етапу оцінюється ступінь тяжкості зовнішнього генітального ендометріозу і прохідність маткових труб. Ступінь тяжкості захворювання в даний час, як правило, визначається за класифікацією Американського товариства репродуктивної медицини (American Society for Reproductive Medicine, 1997), заснованої на оцінці поширеності гетеротопічних вогнищ на очеревині малого тазу і ступеня їх інвазії в підлеглі тканини [2]. Саме від ступеня тяжкості зовнішнього генітального ендометріозу залежать прогноз настання вагітності і подальша тактика подолання безпліддя [3].

У більшості випадків під час лапароскопії проводяться маніпуляції, пов'язані з видаленням або коагуляцією вогнищ ендометріозу, видаленням ендометрієм, що дозволяє частково відновити анатомію органів малого таза. Підставою для виконання операційної (а не тільки діагностичної) лапароскопії є результати нечисленних досліджень. Так, згідно з даними метааналізу, проведеного в 2010 р (заснований на результатах двох рандомізованих контрольованих досліджень), коагуляція вогнищ зовнішнього генітального ендометріозу першої-другого ступеня тяжкості може збільшити шанси самостійного зачаття і пологів [4, 5]. Рандомізовані контрольовані дослідження, що підтверджують ефективність хірургічного лікування зовнішнього генітального ендометріозу третього-четвертого ступеня тяжкості щодо настання спонтанної вагітності, відсутні. Є кілька проспективних когортних досліджень, в яких показана ефективність операційної лапароскопії в порівнянні з діагностичною в подоланні безпліддя [6, 7]. У зв'язку з цими обставинами в національних і європейських рекомендаціях відзначено доцільність виконання операційної лапароскопії з метою подолання безпліддя при зовнішньому генітальному ендометріозі першої-другого ступеня тяжкості. При важких формах захворювання дана рекомендація не настільки визначена (табл. 1).

Чому так обережно ставляться до виконання оперативного втручання при зовнішньому генітальному ендометріозі? Безумовно, найважливіше завдання при хірургічному лікуванні ендометріозу - зберегти оваріальний резерв. Це особливо актуально при білатеральному ураженні яєчників [8]. Функціональний підхід, дбайливе ставлення до тканини яєчника вважаються основними принципами ендоскопії при зовнішньому генітальному ендометріозі, оскільки можуть знизити репродуктивні ризики оперативного втручання [9, 10]. Це стосується, наприклад, способу або методу хірургічного впливу. Так, в деяких дослідженнях показано, що ексцизія капсули ендометріоми менш травматична в порівнянні з діатермоаблаціей і не тільки збільшує в подальшому частоту настання вагітності, але і знижує частоту рецидиву ендометріоми [11].

Щодо оцінки оваріального резерву найбільш інформативними вважаються два показника:

• число антральних фолікулів в обох яєчниках при ультразвуковому дослідженні (проводиться на другий-третій день менструального циклу);
• зміст антімюллерова гормону в сироватці крові (дослідження може виконуватися в будь-який день циклу, оскільки рівень антімюллерова гормону змінюється протягом менструального циклу незначно).

Що стосується такого показника оваріального резерву, як базальний рівень фолікулостимулюючого гормону в сироватці крові (другий-третій день циклу), то його підвищення (понад 12 мМО / л), спочатку періодичне, потім стійке, свідчить про значне зниження оваріального резерву, розвитку гіпергонадотропной недостатності яєчників. У таких пацієнток відзначається також вкорочення менструального циклу. В цьому випадку більшою ефективністю будуть володіти протоколи з використанням донорських ооцитів, оскільки якщо при стимуляції власних яєчників і будуть отримані ооцити, а потім ембріони, їх «якість» буде вкрай низьким, а результативність протоколу буде прагнути до нуля.

Відомо, що в фізіологічних умовах оваріальний резерв знижується з віком (найбільш інтенсивно після 37 років). Часто передчасне, значне ( «драматичне») зменшення резерву викликано оперативними втручаннями, в тому числі з приводу ендометріозу. Саме тому надзвичайно важливо знати рівень антімюллерова гормону до операції. При рівні антімюллерова гормону, що свідчить про зниження оваріального резерву, - менше 1,0 нг / мл - потрібно оцінити ризики майбутньої операції. Більш того, доцільно поставити питання про необхідність і ефективності самої операції в плані подолання безпліддя, можливості переходу на методи допоміжної репродукції (спроба ЕКО, кріоконсервація ооцитів з метою їх використання в майбутньому). Ефективність протоколів ЕКО при рівні антімюллерова гормону менше 0,5 нг / мл низька (частота вагітності на цикл складає менше 10%), і в цьому випадку жінки повинні бути інформовані про перспективи програми з використанням ооцитів донора.

Після операції також важливо оцінити стан оваріального резерву. Згідно з даними HJ Chang і співавт. (2010), визначати рівень антімюллерова гормону доцільно через кілька місяців, оскільки протягом перших тижнів після операції можливо «хибне» зниження рівня антімюллерова гормону, обумовлене тимчасовим порушенням фолликулогенеза і зниженням кількості преантральних і малих антральних фолікулів в зв'язку з операційною травмою, запаленням, формуванням гематоми, порушенням кровообігу [12]. У оперованих хворих визначення числа антральних фолікулів має меншу діагностичну цінність в плані оцінки оваріального резерву [13].

З позицій ризику зниження оваріального резерву залишається спірною необхідність повторних операцій, в тому числі перед протоколом ЕКО. Більш того, як правило, вони складніше в технічному плані і мають велику частоту ускладнень. Дослідження з оцінки ефективності повторного хірургічного втручання поодинокі і проведені на невеликих вибірках хворих [5].

Найбільш гостро питання про повторну операцію варто при рецидиві ендометріоми. Досліджень, присвячених даному питанню, мало, і результати їх досить суперечливі [14-17]. Хірургічне втручання в цьому випадку може бути виконано з метою поліпшення доступу до фолікулів при трансвагінальної пункції в подальшому протоколі ЕКО. Крім того, показаннями для оперативного лікування хворих з ендометріоми (при наявності вже встановленого раніше діагнозу зовнішнього генітального ендометріозу) можуть стати больовий синдром, швидке збільшення розмірів освіти, ультразвукові ознаки малігнізації пухлини, а також ризик великих розмірів освіти [18]. У разі вже раніше встановленого за допомогою лапароскопії діагнозу ендометріозу, при невеликому діаметрі ендометріоми (≤ 3-4 см), відсутності швидкого зростання, гарної візуалізації інтактних зон яєчника оперативне втручання недоцільно. Згідно з рекомендаціями Американського товариства репродуктивної медицини (2006), при зовнішньому генітальному ендометріозі третього-четвертого ступеня тяжкості використання допоміжних репродуктивних технологій видається більш ефективним в порівнянні з повторною операцією [19].

Гормональна терапія ендометріозу

Відповідно до сучасних уявлень обговорюються кілька варіантів гормональної терапії зовнішнього генітального ендометріозу у хворих з безпліддям:

• емпірична (у хворих з підозрою на зовнішній генітальний ендометріоз, перед виконанням першого оперативного втручання);
• ад'ювантна після операції;
• ад'ювантна перед протоколом ЕКО;
• противорецидивная (для профілактики рецидиву) - при зміні репродуктивних планів, «відкладанні» планування вагітності з тих чи інших причин.

Емпірична гормональна терапія

Призначення медикаментозного лікування до операції у хворих з безпліддям не рекомендоване, оскільки немає переконливих даних, що підтверджують її ефективність. Емпірична гормональна терапія показана насамперед жінкам з дисменореей і больовим синдромом. Однак деякі автори вважають, що призначення гормональних засобів доцільно в період очікування оперативного лікування при наявності больового синдрому і безпліддя, можливо обумовлених ендометріозом [20].

В якості засобів першої лінії емпіричного гормонального лікування больового синдрому зараз рекомендуються комбіновані оральні контрацептиви і прогестини [20, 21]. Комбіновані оральні контрацептиви призначають підліткам, а також молодим пацієнткам, які не планують вагітність і потребують надійної контрацепції. При плануванні вагітності, а також в разі встановленого діагнозу безпліддя, ймовірно, краще використовувати більш ефективні засоби (прогестини, агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону).

Ад'ювантна (післяопераційна) гормональна терапія

Принципи післяопераційного ведення хворих із зовнішнім генітальним ендометріозом, безпліддям і можливістю планування природного зачаття в різних країнах вироблені з урахуванням результатів національних досліджень в цій області. Вітчизняні позиції відображені в клінічних рекомендаціях, виданих в 2013 р Російським товариством акушерів-гінекологів [22]. Необхідність гормональної терапії ендометріозу після операції пояснюється тим, що неможливо повністю хірургічно видалити гетеротопии (невізуалізіруемие, важкодоступні осередки). Крім того, виконання оперативного втручання не забезпечує блокування безлічі механізмів розвитку безпліддя при ендометріозі (порушення функції яєчників, рецептивності ендометрія, складу перитонеальній рідині і вплив її на гамети і ембріон і ін.). Іншими словами, комбінований підхід - це лікування хвороби, а не лікування окремого її симптому. Призначення супресивної терапії, зокрема агоністів гонадотропін-рилізинг-гормону, дозволяє досягти оптимальної для лікування ендометріозу концентрації естрадіолу в крові хворих - 20-40 пг / мл (так зване терапевтичне вікно) [23]. Ще одним вагомим аргументом на користь комбінованого підходу можна вважати той факт, що зовнішній генітальний ендометріоз є фактором ризику акушерських ускладнень [20]. Проте згідно з рекомендаціями деяких національних і європейських професійних співтовариств щодо подолання безпліддя при ендометріозі, що базуються на результатах декількох рандомізованих контрольованих досліджень і систематичного огляду [24], післяопераційна гормональна терапія з метою лікування безпліддя не збільшує шанси настання вагітності, може стати причиною «відстрочки» оптимального часу планування вагітності (табл. 2).

В останні роки з'являється все більше науково-практичних фактів, що підтверджують доцільність комбінованого підходу. Так, дані російського клінічного дослідження показали, що застосування триптореліну 3,75 мг один раз в 28 днів внутрішньом'язово (агоніст гонадотропін-рилізинг-гормону, торгова назва Діферелін®) протягом шести місяців після лапароскопії призвело до настання вагітності у 52,1% жінок з першої-другої ступенем тяжкості зовнішнього генітального ендометріозу і у 39,8% жінок з ендометріозом третього-четвертого ступеня тяжкості. При цьому у пацієнток без медикаментозного лікування в результаті вичікувальної тактики вдалося відновити репродуктивну функцію тільки в 29,3% випадків. У більшості випадків вагітність наступила в перші шість - вісім місяців після проведеного лікування [25]. Згідно з результатами російського відкритого багатоцентрового дослідження, агоніст гонадотропін-рилізинг-гормону (Діферелін®) підтвердив свою ефективність щодо зменшення розмірів ендометріоїдних вогнищ, усунення основних симптомів захворювання. При цьому не було жодного випадку необхідності призначення add-back терапії. Небажані явища у вигляді припливів відзначили тільки 11,3% пацієнток [26].

Згідно з даними XH Yang і співавт. (2014 року), частота настання вагітності у хворих після двосторонньої лапароскопічної цистектомії і подальшого призначення протягом трьох місяців агоніста гонадотропін-рилізинг-гормону в півтора рази перевищувала таку у хворих без гормонального лікування (57,1 і 36,8% відповідно) [27] .

Деякі фахівці помиляються, вважаючи, що агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону негативно впливають на оваріальний резерв. Згідно з результатами ряду досліджень, агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону не тільки не знижують функціональні можливості яєчників, але і є фармакологічним засобом захисту овариального резерву. Так, проведення хіміотерапії на тлі симультанного використання агоніста гонадотропін-рилізинг-гормону у хворих із злоякісними пухлинами знижувало частоту розвитку синдрому передчасного виснаження яєчників [28, 29]. Це обумовлено ослабленням кровопостачання яєчників, зменшенням пулу зростаючих фолікулів, найбільш чутливих до дії хіміотерапевтичних препаратів, пригніченням апоптозу клітин, збільшенням вмісту в яєчниках сфингозин-1-фосфату, що впливає на процеси проліферації і ангіогенезу.

Гормональна терапія перед протоколом ЕКО

Своєчасність використання методів допоміжних репродуктивних технологій, в тому числі ЕКО, є важливим постулатом стратегії подолання безпліддя у хворих із зовнішнім генітальним ендометріозом. ЕКО показано пацієнткам в наступних випадках:

• Зовнішній генітальний ендометріоз третього-четвертого ступенів тяжкості;
• старший репродуктивний вік;
• зниженя оваріальній резерв;
• трівалій анамнез Подолання безпліддя;
• Порушення прохідності матково труб;
• наявність чоловічого фактору безпліддя (значні відхилення в параметрах спермограми).

Відомо, що ЕКО дозволяє подолати такі причини безпліддя, як порушення анатомії органів малого тазу і функції яєчників, негативний вплив перитонеальній рідині у хворих із зовнішнім генітальним ендометріозом (збільшення кількості макрофагів, Т-лімфоцитів, інтерлейкіну 1) на гамети, процес запліднення і ранні етапи розвитку ембріона [30]. Однак слабкою ланкою тут як і раніше залишається порушення рецептивності ендометрія. Відомо, що при зовнішньому генітальному ендометріозі в еутопіческом ендометрії спостерігається складне поєднання патологічних асоціацій як на мікроскопічному (зниження розвитку піноподій), так і на молекулярному рівні (зниження експресії Ноха-10, интегрина альфа-v-бета-3, L-cелектіна, муцина MUC 1, лейкемія ингибирующего фактора, експресії ароматази Р450, а також порушення співвідношення ізоформ прогестеронових та естрогенових рецепторів) [30]. Зокрема зменшується співвідношення прогестеронових рецепторів типу B / A і збільшується співвідношення естрогенових рецепторів бета / альфа, що забезпечує так звану прогестеронових резистентність ендометрія [18].

Які в даний час існують реальні практичні шляхи оптимізації рецептивних властивостей ендометрія у хворих із зовнішнім генітальним ендометріозом? У деяких дослідженнях показано, що гормональна терапія протягом трьох - шести місяців до протоколу ЕКО може призводити до підвищення його ефективності [31]. Доведено ефективність використання з цією метою агоністів гонадотропін-рилізинг-гормону. Добре відомо, що агоністи гонадотропін-рилізинг-гормону викликають десенситизацию гіпофіза і пригнічують продукцію гіпофізарних гонадотропінів, що в свою чергу веде до припинення селекції і зростання домінантного фолікула і створення в організмі жінки стану вираженої гіпоестрогенемії. Це є одним з факторів, що сприяють придушенню росту гетеротопічних вогнищ. Однак позитивні ефекти агоністів гонадотропін-рилізинг-гормону пов'язані не тільки з його центральною дією. Препарати цієї групи знижують також концентрацію тканинних інгібіторів металлопротеінази 1, вироблення медіаторів запалення (інтерлейкіну 1-бета, судинного ендотеліального фактора росту), які відіграють важливу роль в здатності до інвазії ендометріоїдних гетеротопій, їх проліферативної активності, підсилюють апоптоз (збільшують експресію проапоптотических протеїнів Bax and FasL і знижують експресію антиапоптотического протеїну Bcl-2) [32]. Значний інтерес представляють роботи, що показують збільшення експресії інтегринів альфа-v-бета-3 в еутопіческом ендометрії після застосування препаратів агоніста гонадотропін-рилізинг-гормону у хворих із зовнішнім генітальним ендометріозом протягом трьох місяців. Відомо, що интегрин альфа-v-бета-3 експресується на поверхні епітеліальних клітин ендометрія і трофобласті [33]. Частота пологів після ЕКЗ значно вище у пацієнтів з позитивною експресією интегрина альфа-v-бета-3 в ендометрії (38 проти 7%, p

Отримані на сьогодні відомості послужили підставою для включення в національні професійні рекомендації з лікування ендометріозу агоністів гонадотропін-рилізинг-гормону в якості засобів гормональної підготовки хворих до протоколу ЕКЗ (протягом трьох - шести місяців до вступу в протокол) (табл. 2).

Противорецидивная гормональна терапія

Ендометріоз - це хронічне рецидивуюче захворювання. За різними оцінками, після хірургічного лікування частота рецидивів ендометріозу протягом п'яти років складає від 11 до 32% [34]. Саме тому необхідно передбачити можливість довготривалого лікування з метою попередження рецидиву захворювання. При цьому слід враховувати тривалий характер терапії, зручність режиму прийому препаратів і їх вартість, швидке відновлення фертильності після припинення лікування [34]. До теперішнього часу отримані дані про ефективність застосування в цій якості комбінованих оральних контрацептивів (в безперервному режимі), агоністів гонадотропін-рилізинг-гормону, прогестинів [35].

Висновок

Таким чином, подолання безпліддя у хворих з ендометріозом є комплексною проблему, успіх вирішення якої визначається ефективним взаємодією гінекологів загальної практики, відділень оперативної гінекології та репродуктологів, конструктивним поінформованим діалогом з подружньою парою. Розглядаючи ендометріоз як захворювання, яке загрожує реалізації репродуктивних планів жінки, слід мінімізувати ризики на кожному з етапів лікування. Однією з основних завдань є рання діагностика, заснована на ретельному зборі анамнезу, використанні додаткових неінвазивних методів дослідження. При хірургічному лікуванні функціональний підхід і дбайливе ставлення до тканини яєчника може знизити репродуктивні ризики оперативного втручання. Гормональна терапія повинна проводитися за показаннями залежно від симптомів, віку, овариального резерву і репродуктивних планів пацієнтки. Важливо оцінювати шанси настання вагітності і своєчасно звертатися до допоміжних репродуктивних технологій.