адреноміметики
Адреноміметики ділять на:
1) а-адреноміметики, 2) β-адреноміметики, 3) а, β-адреноміметики (збуджують одночасно а- і β-адренорецептори).
а-Адреногііметікі
а1 -адреноміметиків. При порушенні а1-адреноблокатори в гладких м'язах через Gq -белкі активується фосфоліпаза С, підвищується рівень инозитол-1,4,5-трифосфату, який сприяє вивільненню іонів Са2 + з саркоплазматичного ретикулума. При взаємодії Са2 + з кальмодулином активується киназа легких ланцюгів міозіна.Фосфорілірованіе легких ланцюгів міозину і взаємодія їх з актином веде до скорочення гладких м'язів (рис. 6).
Основні фармакологічні ефекти α1-адреноміметиків: 1) розширення зіниць (скорочення радіальної м'язи райдужної оболонки), 2) звуження кровоносних судин (артерій і вен).
До α1-адреномиметикам відносять фенілефрин (мезатон). При закапуванні розчину фенілефрину в кон'юнктивальний мішок зіницю розширюється без зміни акомодації. Це можна використовувати при дослідженні очного дна.
Фенілефрин застосовують як сосудосуживающего і прессорного кошти. Судинозвужувальну дію фенілефрину використовують в оториноларингології, зокрема, при ринітах (краплі в ніс). У ректальних супозиторіях феніефрін призначають при геморої. Іноді розчин фенілефрину додають до розчинів місцевих анестетиків замість адреналіну.
При внутрішньовенному або підшкірному введенні (а також при прийомі всередину) фенілефрин звужує кровоносні судини і в зв'язку з цим підвищує артеріальний тиск. При цьому виникає рефлекторна брадикардія. Тривалість дії препарату в залежності від шляху введення 0,5-2 ч. Пресорний ефект фенілефрину використовують при артеріальній гіпотензії.
Протипоказання до призначення фенілефрину: гіпертонічна хвороба, атеросклероз, спазми судин.
α2-адреноміметиків. При порушенні внесінаптіческого α2-адренорецепторів гладких м'язів кровоносних судин через G1-білки пригнічується аденилатциклаза, знижуються рівень цАМФ і активність протеїнкінази А (рис. 17). Зменшується пригнічуючий вплив проте-інкінази А на киназу легких ланцюгів міозину і фосфоламбан. В результаті активується фосфорилирование легких ланцюгів міозину; фосфоламбан пригнічує Са2 + -АТФази саркоплазматичного ретикулума (Са2 + -АТФаза транспортує іони Са2 + з цитоплазми в саркоплаз-тичних ретикулум), рівень Са2 + в цитоплазмі підвищується. Все це сприяє скороченню гладких м'язів і звуження судин.
До А2-адреномиметикам відносять нафазолин, ксилометазолин, оксиметазолин.
Нафазолін (нафтизин) застосовують тільки місцево при ринітах. Розчини препарату закапують у ніс 3 рази на день; при цьому звужуються судини слизової оболонки носа і зменшується запальна реакція. Емульсію нафазолина - санорін застосовують 2 рази на день.
Ксилометазолин (галазолин) і оксиметазолин (назол) за дією і застосування схожі з Нафазолін.
До α2-адреноміметиків відносять також клонідин і гуанфацин, які застосовують в якості гіпотензивних засобів.
Клонідину (клофеліну, гемитон), так само, як і нафазолин, ксилометазолин, відноситься до похідних імідазоліну і синтезований як засіб для лікування ринітів. Випадково було виявлено його виражена здатність знижувати артеріальний тиск, пов'язана зі стимуляцією а2-адренорецепторів і імідазолінових I1-рецепторів в довгастому мозку.
Колиндяни - ефективне гіпотензивний засіб. Надає також седативну, аналгетичну дію, посилює дію етилового спирту, зменшує абстинентний синдром при залежності до опіоїдів.
Застосовують клонідин як гіпотензивний засіб, в основному при гіпертензивних кризах. Використання клонидина обмежується його побічними ефектами (сонливість, сухість у роті, констіпація, імпотенція, виражений синдром відміни).
У формі очних крапель клонидин застосовують при глаукомі (знижує продукцію внутрішньоочної рідини). Колиндяни може бути ефективний длд профілактики мігрені, для зменшення абстиненції при лікарської залежності до опіоїдів. Колиндяни володіє анальгетическими властивостями.
Тизанідин (сирдалуд) - похідне імідазоліну. Стимулює пресинаптические ОС2-адренорецептори в синапсах спинного мозку. У зв'язку з цим зменшує вивільнення збуджуючих амінокислот, послаблює синаптичної передачі збудження і знижує тонус скелетних м'язів. Володіє анальгетическими властивостями. Застосовують всередину при спазмах скелетних м'язів.
Гуанфацин (ЕСТУЛІК) як гіпотензивний засіб відрізняється від клонідину більшою тривалістю дії. На відміну від клонидина стимулює тільки α2-адренорецептори, не впливаючи на I1, рецептори.
β-адреноміметики
β 1 -адреноміметиків. При порушенні β 1 -адренорецепторів серця через Gs -белкі активується аденилатциклаза, з АТФ утворюється цАМФ, який активує протеїн А. При активації протеїнкінази А фосфорилюються (активуються) Са2 + -канали клітинної мембрани і збільшується надходження іонів Са2 + в цитоплазму кардіоміоцитів.
У клітинах синоатріального вузла вхід іонів Са2 + прискорює 4-ю фазу потенціалу дії, імпульси генеруються частіше, частота скорочень серця збільшується.
У волокнах робочого міокарда іони Са2 + зв'язуються з тропо-нином С (частина гальмівного комплексу тропонин-тропомиозин) і таким чином усувається гальмівний вплив тропонин-тропомиозина на взаємодію актину і міозину - скорочення серця посилюються (рис. 3).
При порушенні β 1 -адренорецепторів в клітинах атріовентрі-кулярного вузла прискорюються фази 0 і 4 потенціалу дії - полегшується атриовентрикулярная провідність і підвищується автоматизм.
При порушенні β 1 -адренорецепторів підвищується автоматизм волокон Пуркіньє.
При порушенні β 1, -адренорецепторів юкстагломерулярних клітин нирок збільшується секреція реніну.
До β 1-адреноміметиків відноситься добутамін. Збільшує силу і в меншій мірі частоту скорочень серця. Застосовується як кардіотонічну засіб при гострої серцевої недостатності.
β2-адреноміметиків. β2-Адренорецептори локалізовані:
1) в серце (1/3 β-блокатори передсердь, '/ 4 β-блокатори шлуночків серця);
2) в циліарного тілі (при порушенні β2-адренорецепторів збільшується продукція внутрішньоочної рідини);
3) в гладких м'язах судин і внутрішніх органів (бронхи, шлунково-кишковий тракт, міометрій); при порушенні β2-адренорецепторів гладкі м'язи розслабляються.
При порушенні β2-адренорецепторів через вибелкі активується аденилатциклаза, підвищується рівень цАМФ, активується протеинкиназа А.
У серці збудження β2-адренорецепторів веде до тих же ефектів, що і збудження β 1 -адренорецепторів (посилення, почастішання скорочень серця, полегшення атріовентрикулярноїпровідності).
Інакше проявляється збудження β2-адренорецепторів в гладких м'язах судин (рис. 17), бронхів, шлунково-кишкового тракту, міометрія. При стимуляції р2-адренорецепторів через Gs -белкі активується аденилатциклаза, підвищується рівень цАМФ, активується протеинкиназа А, яка пригнічує вплив на киназу легких ланцюгів міозину і фосфоламбан. В результаті порушується фосфорилювання легких ланцюгів міозину і знижується рівень Са2 + в цитоплазмі (усувається гальмівний вплив фосфо-ламбана на Са2 + -АТФази саркоплазматичного ретикулума, яка активує перехід іонів Са2 + з цитоплазми в саркоплазматический ретикулум). Все це сприяє розслабленню гладких м'язів судин, бронхів, шлунково-кишкового тракту, міометрія.
Мал. 17. Механізм впливу А2-адреноміметиків і β2-адреноміметиків на гладкі м'язи кровоносних судин.
АЦ - аденилатциклаза; ПК - протеинкиназа; КЛЦМ - кіназа легких ланцюгів міозину; СР - саркоплазматический ретикулум; Са; 2 * - цитоплазматический Са2 +.
До β 2-адреноміметиків відносяться сальбутамол (Вентолін), фенотерол (беротек, партусистен), тербуталін. Знижують тонус бронхів, тонус і скоротливу активність міометрія. Помірно розширюють кровоносні судини. Діють близько 6 ч.
Показання до застосування :
1) для купірування нападів бронхіальної астми (застосовують в основному інгаляційно);
2) для припинення передчасної пологової діяльності (вводять внутрішньовенно, потім призначають всередину);
3) при надмірно сильною родової діяльності.
В акушерській практиці в якості токолитики (при загрозі передчасних пологів), крім зазначених вище препаратів, застосовують гексопреналін (гініпрал) і ритодрин.
Для систематичного попередження нападів бронхіальної астми рекомендують β 2-адреноміметики більш тривалої дії - кленбутерол, салметерол, формотерол (діють близько 12 год).
Побічні ефекти β 2-адреноміметиків: тахікардія, занепокоєння, зниження діастолічного тиску, запаморочення, тремор.
До β 1 β 2 адреномиметикам відноситься ізопреналін (ізопротеренол, изадрин)
У зв'язку зі стимуляцією β 1 -адренорецепторів ізопреналін полегшує атриовентрикулярное проведення і застосовується при атріовентрикулярному блоці у вигляді таблеток під язик.
У зв'язку зі стимуляцією β 2 -адренорецепторів ізопреналін усуває бронхоспазм і може бути застосований інгаляційно при бронхіальній астмі.
Побічні ефекти ізопреналіна: тахікардія, серцеві аритмії, тремор, головний біль.
а, β-адреноміметики
Норадреналін (норепінефрин) за хімічною структурою відповідає природному медіатора норадреналіну. Збуджує а1, - і а2-адренорецептори, а також β 1 -адренорецептори. Дія на β 2 -адренорецептори незначно.
У зв'язку з порушенням α1- і α1-адренорецепторів норадреналін звужує кровоносні судини і підвищує артеріальний тиск.
Норадреналін стимулює β 1 -адренорецептори і в експериментах на ізольованому серці викликає тахікардію. Однак в цілому організмі через підвищення артеріального тиску рефлек-торно активуються гальмівні впливи вагуса і зазвичай розвивається брадикардія. Якщо блокувати впливу вагуса атропіном, норадреналін викликає тахікардію (рис. 18).
Вводять норадреналін внутрішньовенно крапельно (при прийомі всередину препарат руйнується; при введенні під шкіру або в м'язи внаслідок різкого звуження судин в місці введення розчину можливий некроз тканини; при одноразовому введенні дія препарату триває кілька хвилин, так як норадреналін швидко захоплюється адренергическими нервовими закінченнями).
атропін
Мал. 18. Вплив атропіну на дію норадреналіну. АТ - артеріальний тиск; НА - норадреналін.
Основне показання до застосування норадреналіну - гостре зниження артеріального тиску.
При застосуванні норадреналіну в великих дозах можливі утруднення дихання, головний біль, серцеві аритмії. Норадреналін протипоказаний при серцевій слабкості, вираженому атеросклерозі, атриовентрикулярном блоці, галотановому наркозі (можливі серцеві аритмії).
Адреналін (епінефрин) за хімічною будовою і дії відповідає природному адреналіну. Збуджує всі типи ад-ренорецепторов (табл. 3). Вводять під шкіру і в вену (при прийомі всередину неефективний).
адреналін:
1) розширює зіниці очей (стимулює а1, -адренорецептори радіальної м'язи райдужної оболонки);
2) посилює і прискорює скорочення серця (стимулює β 1 -адренорецептори);
3) полегшує атріовентрикулярну провідність (стимулює β 1 -адренорецептори);
4) підвищує автоматизм волокон провідної системи серця (стимулює β 1 -адренорецептори);
5) звужує кровоносні судини шкіри, слизових оболонок, внутрішніх органів (стимулює а1 і а2-адренорецептори);
6) розширює кровоносні судини скелетних м'язів (стимулює β 2-адренорецептори);
7) розслаблює гладкі м'язи бронхів, кишечника, матки (стимулює β 2-адренорецептори);
8) активує глікогеноліз і викликає гіперглікемію (стимулює β 2-адренорецептори).
У зв'язку з порушенням а1 і а2-адренорецепторів адреналін звужує кровоносні судини. Однак адреналін збуджує також і β 2-адренорецептори, тому при його дії можливе розширення судин.
Таблиця 3. Порівняльне вплив адреноміметиків на адренорецептори
β 2-Адренорецептори судин більш чутливі до адреналіну і їх збудження триваліше в порівнянні з а-адренорецепторами. При використанні звичайних доз адреналіну спочатку переважає його вплив на ос-адренорецептори - судини звужуються. Але після того, як припиняється збудження ос-адреноблокатори, дія адреналіну на β 2 -адренорецептори ще зберігається, тому після звуження судин відбувається їх розширення (рис. 19).
В умовах цілого організму адреналін викликає звуження одних кровоносних судин (судини шкіри, слизових оболонок, а при великих дозах - судини внутрішніх органів) і розширення інших судин (судини серця, скелетних м'язів).
У зв'язку зі стимулюючим впливом на серце і судинозвужувальну дію адреналін підвищує артеріальний тиск. ) Пресорний ефект особливо виражений при внутрішньовенному введенні адреналіну. У цьому випадку спочатку можлива короткочасна рефлекторна брадикардія, що супроводжується деяким зниженням артеріального тиску, яке потім знову підвищується.
Пресорну дію адреналіну при одноразовому внутрішньовенному введенні короткочасно (хвилини), потім артеріальний тиск швидко знижується, як правило, нижче вихідного рівня. Ця остання фаза дії адреналіну пов'язана з його впливом на β2-адренорецептори судин (судинорозширювальну дію), яке триває деякий час після того, як дія на а-адренорецептори припинилося. Потім артеріальний тиск повертається до початкового рівня (рис. 20). Дія адреналіну можна аналізувати за допомогою а-блокаторів та β-адреноблокаторів (рис. 21). На тлі дії а-адреноблокаторів адреналін знижує артеріальний тиск; на тлі β-адреноблокаторів прессорний ефектадреналіну збільшується.
Тонус артеріальних судин
α1 α2
адреналін
Мал. 19. Вплив адреналіну на тонус артеріальних судин.
Судинозвужувальну дію адреналіну пов'язано з активацією а1 і а2-адренорецепторів. Судинорозширювальну дію адреналіну пов'язано з активацією β2-адренорецепторів.
Мал. 20. Вплив адреналіну на артеріальний тиск.
α1 α2 β 1 β2 - позначення блокатори, з порушенням яких пов'язані
фази впливу адреналіну (Адр) на артеріальний тиск.
Застосування адреналіну. Адреналін - засіб вибору при анафілактичний шок (проявляється падінням артеріального тиску, спазмом бронхів). У цьому випадку використовують здатність адреналіну звужувати судини, підвищувати артеріальний тиск і розслабляти м'язи бронхів. Ампульний розчин адреналіну (0,1%) вводять внутрішньом'язово; при неефективності ампульний розчин розводять в 10 разів і 5 мл 0,01% розчину вводять внутрішньовенно повільно.
Адреналін застосовують при зупинці серця. У цьому випадку кілька мл 0,01% розчину адреналіну вводять шприцом з довгою голкою через грудну стінку в порожнину лівого шлуночка. Адреналін значно підвищує ефективність непрямого масажу серця.
Судинозвужувальний ефект адреналіну використовують при додаванні його розчину до розчинів місцевих анестетиків для зменшення їх всмоктування і подовження дії.
У вигляді очних крапель адреналін застосовують при відкритокутовій формі глаукоми (знижує продукцію внутрішньоочної рідини). У зв'язку з тим, що адреналін викликає мідріаз, препарат не застосовують при закритокутовій формі глаукоми.
При відкритокутовій формі глаукоми більш ефективний діпівефрін - пролекарство адреналіну, яке значно легше проникає через рогівку і в тканинах ока вивільняє адреналін.
При нападах бронхіальної астми адреналін вводять під шкіру. Це зазвичай призводить до припинення нападу (дію адреналіну при підшкірному введенні триває близько 1 години). Артеріальний тиск при цьому мало змінюється.
У зв'язку зі здатністю адреналіну підвищувати вміст глюкози в крові його можна використовувати при гіпоглікемії, викликані великою дозою інсуліну.
При передозуванні адреналін може викликати страх, занепокоєння, тремор, тахікардію, порушення серцевого ритму, нудоту, блювоту, пітливість, гіперглікемія, головний біль. Можливі набряк легенів, крововилив в мозок внаслідок різкого підвищення артеріального тиску.
Адреналін протипоказаний при гіпертонічній хворобі, коронарної недостатності (різко підвищує потребу серця в кисні), вираженому атеросклерозі, вагітності, галотан-вом наркозі (викликає серцеві аритмії)
назад
