Глава IV .15.
В основі патогенезу всіх патологічних станів лежать первинні порушення на рівні міжмолекулярних взаємодій. Тому має сенс почати розгляд патологій обмінних процесів з молекулярних порушень.
Молекулярні патології обмінів або ензимопатії найчастіше представляють собою спадкові порушення транспортної системи мембран, або синтезу окремих ферментів. У практичній медицині і ветеринарії їх діагностують досить рідко, але вони представляють інтерес з точки зору клінічної та патологічної біохімії, оскільки подібні механізми лежать в основі багатьох патофізіологічних процесів, де потрібна корекція на молекулярному рівні. У клінічній практиці молекулярні порушення обмінів знаходять прояв у вигляді збільшення або зниження концентрації в біологічних рідинах (зазвичай крові або сечі) тих чи інших компонентів обміну. Це можуть бути проміжні продукти або кінцеві метаболіти. Саме зі зміни їх концентрацій і наявності характерних клінічних ознак судять про порушення на тій чи іншій ділянці метаболічного шляху.
Порушення вуглеводного обміну
Молекулярні порушення вуглеводного обміну
Молекулярні порушення пов'язані з природженою недостатністю ферментів. До них відносяться вроджена недостатність лактази, сахарази і ін. Ферментів, що розщеплюють дисахариди до моносахаридів, в зв'язку з чим останні не можуть всмоктуватися в кров і виводяться з організму з калом.
Галактоземия - порушення розпаду галактози в печінці через нестачу галактозо-1-фосфату. Характеризується підвищеним вмістом галактози в крові - галактоземією і в сечі - галактозурія.
Есенціальна фруктозурия - пов'язана з недостатністю фосфофруктокинази, яка каталізує фосфорилювання фруктози. Виявляється фруктозонеміей і фруктозоуріей. Ряд подібних порушень обумовлені спадковою недостатністю того чи іншого ферменту і проявляються накопиченням субстратів цього ферменту в крові і сечі, а також зниженням концентрації наступних і кінцевих продуктів вуглеводного обміну.
Основним клінічним біохімічним показником порушень вуглеводного обміну є зміна концентрації в крові глюкози.
Гіперглікемія - збільшення вмісту глюкози в крові. Може носити фізіологічний характер в разі прийому багатої вуглеводами їжі (аліментарна гіпоглікемія) або в результаті одномоментної фізичного навантаження: адреналін, глюкокортикоїди і катехоламіни посилюють глюконеогенез і розпад глікогену. Фізіологічні гіперглікемії носять короткочасний характер. Патологічні типи гіперглікемій обумовлені ендокринними розладами, зокрема порушенням оптимального співвідношення між секрецією гормонів гіпер- і гіпоглікемічної дії.
Найбільш поширена форма патологічної гіперглікемії - цукровий діабет, обумовлений дефіцитом інсуліну. У нормі продукцію інсуліну секреторними клітинами підшлункової залози стимулює глюкоза, лейцин і глутамінова кислота, кетонові тіла і деякі жирні кислоти. Дефіцит інсуліну може бути обумовлений генетичними порушеннями синтезу цього гормону або захворюваннями підшлункової залози (панкреатит, панкреонекроз) - вторинний діабет. При дефіциті інсуліну розвивається гіперглікемія, яка викликана порушенням транспорту глюкози в клітини. Крім того, дефіцит інсуліну призводить до стимуляції глюконеогенезу і глікогенолізу. Глюкозурія (глюкоза в сечі) пов'язана з порушенням інсулінозалежній реабсорбції глюкози. Кетонемія і кетонурія обумовлені тим, що дефіцит глюкози в клітинах активує окислення жирних кислот де утворюється велика кількість ацетил-КоА. Він не може бути повністю використаний в ЦТК і частина його йде на синтез кетонових тіл. Накопичення їх в крові призводить до кетоацидозу, тобто до зміщення кислотно-лужного стану організму в кислу сторону.
Крім цукрового діабету гіперглікемії можуть бути обумовлені підвищеною секрецією соматотропного гормону і АГКТ, катехоламінів і глюкокортикоїдів як результат захворювань гіпоталамуса і надниркових залоз.
Гіпоглікемія може носити фізіологічний характер слідом за аліментарною гіперглікемією як результат компенсаторного викиду інсуліну.
Патологічна гіпоглікемія може бути результатом:
1) гіперінсулінемії;
2) недостатністю ферментів розщеплюють дисахариди в кишечнику;
3) захворювань печінки з гальмуванням глікогенобразованіе і глюконеогенезу;
4) дефіциту глюкокортикоїдів;
5) гіпоксії.
Варто зупинитися на особливостях обміну глюкози в клітинах при гіпоксії:
1) при дефіциті кисню в клітинах метаболізм стає анаеробним, що призводить до накопичення молочної кислоти;
2) для забезпечення клітини енергією активується гліколіз, що призводить до накопичення лактату, в меншій мірі пірувату і дефіциту в крові глюкози;
3) дефіцит кисню, як кінцевого акцептора ЕТЦ і пірувату, як основного субстрату ЦТК уповільнює активність роботи цих ділянок метаболізму глюкози, що призводить до різкого зниження в клітинах концентрації АТФ;
4) далі розвиваються патологічні процеси загального характеру (припинення роботи K + - Na + -насоса, активація процесів ПОЛ) та ін.
Таким чином, етіологія гіпер- і гіпоглікемії може носити фізіологічний так і патологічний характер, а патогенез обов'язково включає як нейроендокринні, так і молекулярні порушення, де останні найчастіше носять спадковий характер.
Порушення ліпідного обміну
Пов'язані в першу чергу з порушеннями їх перетравлення і всмоктування. Обов'язкова ознака всіх порушень - стеанорея, поява в калі ліпідів. Залежно від етіології розрізняють три групи стеанорей:
1) панкреатогенная стеанорея обумовлена дефіцитом панкреатичної ліпази. Це призводить до зниження інтенсивності процесів гідролітичного розщеплення в кишечнику триацилгліцеридів до гліцерину і ЖК. Спостерігається зазвичай при панкреатин, гіпоплазії підшлункової залози, спадковому дефіциті ліпази;
2) гепатогенній стеанорея пов'язана з порушенням надходження жовчі в 12-палої кишки. У зв'язку з цим жири не емульгуючі і набагато гірше піддаються гідролізу липазой. Спостерігається при закупорці або звуженні жовчних шляхів, гепатитах і цирозі. Крім стеанореі в калі відсутні жовчні пігменти;
3) ентерогенним стеанорея обумовлена зниженням метаболічної активності слизової оболонки тонкого відділу, де відбувається синтез власних ліпідів організму. Спостерігається при спадковому дефіциті ферментів синтезу ліпідів, запаленні слизової оболонки і великої резекції тонкого відділу кишечника.
Всосавшиеся в слизову оболонку ліпіди транспортуються по крові і лімфі в складі ліпопротеїдною комплексу. Підвищений вміст ліпопротеїнів - гіперліпопротеїнемія, знижений - гіпопротеїнемія.
Гиперліпопротєїнемії обумовлені уповільненим розпадом ліпопротеїдною комплексу (недостатність ферменту ліпопротеінліпази) або як наслідок гіперінсулінізма, що індукує в печінці посилений синтез тригліцеридів з вуглеводів.
Гіперліпопротеїнемія в комплексі з гіперхолестеролемія (підвищений вміст в крові холестерину) являетются головною причиною атеросклерозу. Нагадаємо, що холестерол - найважливіша складова частина клітинних мембран і ліпопротеїнів. За хімічною будовою це одноатомний циклічний мононенасичених спирт, похідне циклопентанпергідрофенантрену. Використовується для біосинтезу стероїдних гормонів, жовчних кислот і попередника вітаміну Д3. Вступник з їжею холестерол в клітинах слизової піддається етерифікації за участю ферменту холестерінестерази. Далі він надходить в лімфу, де зв'язується з ліпопротеїнами дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і входить до складу хіломікронів, а в крові до складу ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) і також хиломикронов
Гіперхолістеролеміі пов'язані перш за все з порушенням желчегенеза і транспорту холестеролу липопротеидами, а саме відсутність (або зникнення) у клітин рецепторів на ЛПНЩ. Результатом цього є розвиток холестеріозов.
1) неускладнений (фізіологічекая старість) накопичення холестеролу в плазматичних мембранах клітин в зв'язку зі зменшенням стероидогенеза;
2) ускладнений (атеросклероз) - відкладення холестерину в стінках артерій. Передумовою є пошкодження ендотелію судин в результаті запалень, підвищеному згортанні крові, гіпертонії, впливу токсинів. Холестерол і ліпопротеїни проникають в клітини ендотелію судин, що провокує ще більший їх потік у клітини. У них є ферментна система етерифікації холестеролу, але не системи його руйнування. Тому ефіри холестеролу накопичуються у великій кількості в клітинах ендотелію і в міжклітинному просторі. Де инкапсулируются за рахунок розростання сполучної тканини. Так утворюються атеросклеротичні бляшки.
Гіполіпопротеінеміі можуть бути пов'язані з
1) порушенням перетравлення, всмоктування жирів в тонкому відділі кишечника, як результат дефіциту ліпази і порушеннями освіти і надходження жовчі;
2) гіпертиреоз, який призводить до підвищення катаболізму сироваткових ліпідів;
3) генетичним порушенням синтезу ліпопротеїнів і хіломікронів.
Порушення обміну білків
Порушення травлення і всмоктування:
1) Дефіцит пепсину може виникати при часткової резекції шлунка за рахунок зменшення секреції пепсиногену головними клітинами слизової (їх кількість скорочено), крім того, при зниженій кислотності (низький вміст соляної кислоти) пепсиноген погано активується до пепсину. В результаті цього білки не повністю розщеплюються до пептидів і все навантаження щодо їх подальшого переварюванню лягає на тонкий відділ кишечника.
2) Дефіцит трипсину, ентеропептідази, карбоксипептидази може бути як результат зміщення рН в більш кислу сторону, патології панкреас або порушення секреції шлунком гормону гастрину, який контролює секрецію ферментів панкреас. В результаті негідролізованние білки і пептиди не можуть всмоктатися в стінки кишечника і надходять в тонкий відділ, де піддаються масовому гниттю. При цьому відбувається аутоинтоксикация організму на тлі низького вмісту в крові амінокислот.
3) Порушення роботи гамма-глутамільного циклу всмоктування амінокислот через дефіцит будь-якого ферменту, що каталізує ці реакції.
Молекулярні порушення обміну амінокислот
Зазвичай мають спадковий характер, при цьому амінокислоти і їх метаболіти чинять токсичний ефект на організм. В першу чергу це виражається у вигляді розлади діяльності центральної нервової системи (ЦНС).
Гіпераміноацідемія - підвищений вміст в крові окремих амінокислот і аминоацидурии - виявлення в сечі амінокислот обумовлені дефектом ферментів обміну амінокислот (первинні аминоацидурии). Типовий приклад:
фенілкетонурія - порушення обміну фенілаланіну, як результат дефекту фенілаланінгідроксилази. Фенілаланін при цьому не втягується в окислювально-відновний розпад і накопичується у великій кількості в крові. Часто перетворюється в фенілпіруват, феніллактат, і фенілацетат, які можна виявити в сечі. Подібним чином проявляється і порушення обміну триптофану (в сечі індолацетат, індоллактат, індолпіруват), метіоніну, цистеїну, тирозину і низки інших амінокислот. Вторинні аминоацидурии пов'язані з порушенням канальцеву транспорту амінокислот в нирках.
Порушення обміну пуринових і піримідинових основ
Проявляються порушенням змісту в крові сечової кислоти (кінцевого продукту пуринового обміну) - гіперурикемія. Типове захворювання, пов'язане з гіперурикемією, - подагра - кристалізація сечової кислоти в мезенхімальних тканинах і синоваильной рідини. Відомі два ензімдефекта, що призводять до урикемии, а також зниження вмісту в крові уратсвязивающего білка.
Порушення прірімідінового обміну проявляється у вигляді оротатцідуріі: підвищеному виділенні з сечею оротової кислоти. Причина - дефіцит дегідрогенази, що каталізує дві останні стадії синтезу УТФ. Недолік УТФ призводить до відставання у фізичному і розумовому розвитку.
Порушення обміну гемоглобіну відносяться або до білкового компоненту, або до гему.
Гемоглобинопатии - аномалії, пов'язані з порушенням механізму синтезу білкового компонента гемоглобіну при нормальній структурі гема. Виявлено понад 15 видів аномальних молекул гемоглобіну, де в альфа- або бета-ланцюга відбулася заміна однієї з АК. Відомо кілька видів мутантних гемоглобинов, де відбулася заміна залишку гістидину, який зв'язує залізо гема з білкової частиною молекули, на інші АК. Виходять так звані М-гемоглобіни, які не здатні транспортувати кисень.
Порфирія - порушення окремих етапів синтезу гема ведуть до накопичення в організмі окремих порфиринов або їх попередників. Вони легко відкладаються в шкірі, що призводить до фотосенсибілізації.
Порушення, пов'язані з розпадом гемоглобіну проявляються у вигляді білірубінемія - підвищення вмісту в крові білірубіну. Клінічно це може виявлятися у вигляді желтушности шкіри і слизових оболонок. Билирубинемии розвиваються як результат порушень вилучення білірубіну з крові, його зв'язування і виділення при захворюваннях печінки.
Порушення біосинтезу сечовини
Може проявлятися у вигляді недостатності карбомоілфосфатсінтетази, що каталізує включення аміаку в орнітіновий цикл. Крім того, відомі разі дефіциту всіх інших ферментів циклу сечовини, а оскільки аміак є отруйною речовиною, то порушення синтезу сечовини проявляється у вигляді розладів нервової системи або розвитку коми.
ЛІТЕРАТУРА До ЧОЛІ IV .15.
1. Бишівський А. Ш., Терсенов О. А. Біохімія для лікаря // Єкатеринбург: Уральський робочий, 1994, 384 с .;
2. Методи біохімічних досліджень (ліпідний та енергетичний обмін). Під ред. М.І.Прохоровой // Л .: Изд-во Ленінградського університету, 1982, 327 с .;
3. Ньюсхолм Е., Старт К. Регуляція метаболізму. Під ред. Е.Г.Ларского. - М .: Мир, 1977, 407 с .;
4. Лук'янова Л.Д. Біоенергетична гіпоксія: поняття, механізми і способи корекції // Бюл. експери. біології і медицини. Тисячі дев'ятсот дев'яносто сім, Т. 124, № 9, с. 244-255 .;
