Зовнішньосекреторна недостатність підшлункової залози, гастроінтестинальні гормони і якість життя хворих на хронічний панкреатит

1. Матеріали і методи дослідження
2. Результати та їх обговорення

Секреторна активність підшлункової залози (ПЖ) грає важливу роль в травленні і гомеостазі глюкози [1, 2]. Ці процеси регулюються безліччю нервових і гормональних сигнальних шляхів, які модулюють не тільки секрецію, але і клітинну цілісність залози.

Як ендокринна, так і екзокринна функція ПШ забезпечується впливом регуляторних молекул на численні рецептори, що розташовуються на клітинної поверхні. Взаємодія між рецептором і його лігандом активує різні сигнальні шляхи і призводить до зміни проникності іонних каналів, рівня внутрішньоклітинного кальцію, активації кіназ і регуляції експресії генів [3, 4].

Для нормального функціонування органів травлення необхідно скоординоване взаємодія складових його тканин і органів [5]. Провідна роль у забезпеченні взаємодії клітин належить гастроінтестинальним гормонів (секретин, холецистокінін (ХЦК), соматостатин, вазоактивний інтестинального пептид (ВІП), глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (ГІП) і ін.), Основним джерелом яких є ендокринні клітини слизової оболонки шлунка, дванадцятипалої кишки, ПЖ і тонкої кишки [6].

Основна (кишкова) фаза секреції панкреатичного соку має гуморальну природу і залежить від вивільнення секретину і ХЦК.

Секретин - пептидний гормон, що виділяється ендокринними клітинами слизової оболонки верхнього відділу тонкої кишки під дією соляної кислоти шлунка, є важливим фізіологічним регулятором секреції соляної кислоти в шлунку і бікарбонатів ПЖ. Він стимулює секрецію насиченого бікарбонатами і містить невелику кількість хлоридів і ферментів панкреатичного соку [7].

Синтез і дію секретину і секретин-рилізинг-пептидів є частково опосередкованими через ваго-вагальная механізми з рефлекторним участю аферентних сенсорних нейронів в проксимальних відділах тонкої кишки і еферентних холинергических нейронів в ПЖ. На синтез секретину крім ацетилхоліну впливають багато нейромедіатори [8].

Холецистокінін - поліпептидний гормон верхнього відділу тонкої кишки, стимулює секрецію панкреатичного соку, багатого травними ферментами і збідненого бікарбонатами. Секретин і ХЦК взаємодіють між собою, потенціюючи вплив один одного і визначаючи кінцевий результат. Стимуляція ХЦК екзокринної секреції ПЖ опосередкована активацією рецептора до ХЦК-1 [1, 2]. ХЦК зв'язується з рецепторами, які експресувати на ацинарних клітинах ПЖ. Ці рецептори з'єднані з гетеротрімернимі G-білками, такими як Gαq і Gα12 / 13 [9], які активують фосфоліпазу С і невеликі ГТФ-ази [10, 11]. Дія ХЦК може бути прямим, через рецептори, або непрямим, через еферентні волокна блукаючого нерва в ПЖ.

ХЦК гальмує моторику і секрецію кислоти в шлунку [12, 13]. Іншою найважливішою функцією ХЦК є стимулювання скорочення жовчного міхура. Ця функція гормону дозволяє узгоджувати дію жовчних кислот з липолитическими ферментами [7]. Показано, що ХЦК може надавати захисну дію на β-клітини ПЖ, точні механізми якого не вивчені [14, 15].

Глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (ГІП) відноситься до інкретіна. Було показано, що інкретіна збільшують кількість β-клітин, зменшують масу α-клітин. Отже, ГІП бере участь в контролі секреції інсуліну, глюкагону, соматостатину, знижуючи рівень глюкози [16]. Припускають, що існує взаємозв'язок рівня експресії та локалізації рецепторів до ГІП на клітинах ПЖ, проте отримані дані суперечливі [17].

Вазоактивний інтестинального пептид (ВІП) - гормон з сімейства секретину. Секретується переважно D1 (H) клітинами острівців Лангерганса ПЖ. Він має виражений розслабляючий ефект на гладку мускулатуру кровоносних судин і сфінктерів, стимулює секрецію бікарбонатів ПЖ і гальмує кислотопродукцію шлунка [18].

Соматостатін є універсальним інгібітором гормонів. Він гальмує секрецію інсуліну, глюкагону, гастрину, ХЦК, ВІП, інсуліноподібний фактор росту-1 і інших. Соматостатін знижує секрецію соляної кислоти шлунком і надходження іонів кальцію в клітини панкреатичних острівців [19].

Показано, що синтез і секреція гастроінтестинальних гормонів можуть значно порушуватися при різних захворюваннях ПЖ і особливо при їх ускладненому перебігу [20]. Різноманіття функцій і тісні взаємозв'язки ПЖ, тонкої кишки і центральної нервової системи вимагають детального вивчення змін регуляції секреції ПЖ при патології, що в перспективі може бути використано при розробці нових лікарських препаратів для лікування таких захворювань, як панкреатит, цукровий діабет, ожиріння і їх ускладнення.

Хронічний панкреатит (ХП) - це прогресуюче захворювання, що протікає з загостреннями, нерідко супроводжується обмеженням всіх аспектів (фізичних, психічних і соціальних) нормального життя людини. Метою лікування будь-якого захворювання слід вважати підвищення якості життя хворого на тлі позитивної клінічної динаміки. Показники якості життя залежать від безлічі зовнішніх і внутрішніх факторів. Вивчення ЯЖ доповнює клінічні дані про характер впливу хвороби і процесу лікування на життя хворого [21].

Метою цього дослідження було встановити значення порушення секреції гастроінтестинальних гормонів у формуванні панкреатичної недостатності при хронічному панкреатиті, оцінити вплив ферментної замісної терапії на якість життя хворих на хронічний панкреатит з функціональною недостатністю підшлункової залози.

Матеріали і методи дослідження

Обстежено 114 хворих ХП у віці від 20 до 60 років. Хворі були розділені на три групи. Перша група включала 30 хворих, у яких тривалість захворювання становила не більше 3 років, і у всіх в анамнезі був гострий деструктивний панкреатит з панкреонекроз. Друга група складалася з 24 пацієнтів, які раніше перенесли панкреатодуоденальную резекцію (ПДР) в зв'язку з ускладненим перебігом ХП. У третю групу включені 60 осіб з хронічним кальцифікуючий панкреатитом алкогольної етіології з тривалістю захворювання від 5 до 15 років, у яких не проводилися резекційну операції. 20 здорових добровольців склали групу контролю.

До призначення терапії оцінювалися вираженість больового синдрому, зовнішньосекреторної функція ПШ, рівні гастроінтестинальних гормонів, якість життя. Виразність больового синдрому визначалася по числовий рангової 10-бальною шкалою, де 0 - болю немає, 10 - нестерпний біль [22]. Якість життя характеризувалося за допомогою опитувальника MOS SF-36 [21].

Зовнішньосекреторної функція підшлункової залози визначалася за концентрацією панкреатичної еластази калу-1 імуноферментним методом за допомогою наборів реактивів фірми Bioserv diagnostics (Німеччина). Імуноферментним методом за допомогою реактивів фірми Peninsula laboratories Int. (США) проводилося дослідження гормонів в крові: холецистокініну, секретину, вазоактивного інтестинального пептиду, глюкозозалежний інсулінотропної поліпептиду, соматостатину. Рівні ХЦК і секретину досліджувалися до і через 40 хвилин після стандартного сніданку.

Для оцінки функції підшлункової залози визначалася концентрація панкреатичної еластази калу-1 імуноферментним методом за допомогою наборів реактивів фірми Bioserv diagnostics (Німеччина).

Результати та їх обговорення

Виразність больового синдрому в першій групі склала 6,2 ± 2,3 бала, у другій - 3,4 ± 2,8 бала, в третій - 3,2 ± 2,1 бала.

Концентрація панкреатичної еластази-1 в першій групі склала 280 ± 51 мкг / г, у другій 34,5 ± 22,4 мкг / г, у третій 60,4 ± 49,8 мкг / г.

Рівень ХЦК натщесерце в досліджуваних групах знаходився в межах нормальних значень і достовірно не відрізнявся від контролю (рис. 1, ХЦК 1). Однак після стандартної харчової навантаження в першій групі секреторний відповідь отримано не було, у другій і третій приріст був нижче, ніж в групі контролю (рис. 1, ХЦК 2).

У всіх хворих першої, другої і третьої груп відзначалося достовірне значне зниження базального рівня секретину в порівнянні з групою контролю (відповідно 0,36 ± 0,023 нг / мл, 0,35 ± 0,021 нг / мл, 0,47 ± 0,027 нг / мл в групах хворих і 0,96 ± 0,09 нг / мл в групі контролю, р <0,05) (рис. 1, секретин 1). Після стандартного сніданку у всіх групах хворих підвищення рівня секретину не спостерігалося (рис. 1, секретин 2).

Була виявлена ​​пряма кореляційна залежність між рівнем панкреатичної еластази-1 в калі і базальним рівнем секретину в третій групі хворих (r = 0,68, p <0,05). Зниження рівня секретину призводить до зменшення секреції бікарбонатів і зниженню рівня рН дванадцятипалої кишки, що впливає на активність ферментів в ній [23].

Було відзначено істотне збільшення рівня ГІП в першій групі хворих (1,86 ± 0,42 нг / мл, в групі контролю 1,1 ± 0,18 нг / мл, p = 0,018). У другій групі хворих рівень ГІП не мав достовірної відмінності від групи контролю (1,29 ± 0,45 нг / мл, p = 0,4). Навпаки, в третій групі виявлено зниження рівня ГІП (0,88 ± 0,12 нг / мл, p = 0,036).

У частини хворих відмічено підвищення рівня ВІП: у другій групі воно спостерігалося в 60% випадків, в третій групі - у 30% хворих, в першій групі відмінностей від групи контролю не виявлено. Неоднорідність отриманих даних ускладнює їх інтерпретацію і вимагає подальшого вивчення.

Зміст соматостатина в групах хворих не відрізнялося від групи контролю.

Проведене дослідження дозволило зіставити зміст в крові гастроінтестинальних гормонів і вираженість первинної зовнішньосекреторної недостатності ПЗ. Ми не виявили відмінності базального рівня ХЦК у хворих ХП, при цьому секреторний відповідь на стандартний сніданок був відсутній (в першій групі) або був нижче, ніж в групі контролю (у другій і третій групах).

Низькі показники базального і стимульованого секретину у всіх групах хворих ХП, ймовірно, відображали дефіцит секреції бікарбонатів. Позитивний кореляційний зв'язок рівня секретину і панкреатичної еластази в третій групі, можливо, свідчить про посилення первинної зовнішньосекреторноїнедостатності при дефіциті бікарбонатів, оскільки при зниженні рН у дванадцятипалій кишці знижується активність панкреатичних ферментів.

Найбільші зміни виявлені при оцінці секреції ГІП. У першій групі відзначено його збільшення. Не можна виключити, що ці зміни носять компенсаторний характер при малій тривалості ХП - зниження кислотопродукції шлунка забезпечує оптимальні для панкреатичних ферментів умови в дванадцятипалій кишці. Навпаки, зниження рівня цього гастроинтестинального гормону в третій групі відображає декомпенсацию цього механізму при тривалому перебігу ХП з формуванням екзокринної недостатності тяжкого ступеня.

При оцінці якості життя було відзначено значуще зниження за більшістю шкал опитувальника SF-36 у всіх групах хворих в порівнянні з групою контролю (рис. 2). Найбільш виражене зниження спостерігалося за шкалою SF (соціальне функціонування). Перша група характеризувалася більш вираженим зниженням показників за шкалами RE (рольове функціонування, обумовлене емоційним станом) і SF (соціальне функціонування). Найбільше зниження показників PF (фізичне функціонування), RP (рольове функціонування, обумовлене фізичним станом) і BP (інтенсивність болю) спостерігалося у хворих, які перенесли ПДР (друга група). Показники якості життя в третій групі були трохи вище, ніж в першій і другій, що, ймовірно, пов'язано з низькою вираженістю больового синдрому в зв'язку з формуванням фіброзу і кальцинозу.

Оцінка якості життя є інтегральним показником хворих ХП, на який впливає безліч факторів, перш за все, вираженість больового синдрому і тяжкість панкреатичної недостатності, а також адекватність її компенсації ферментними препаратами. Метою лікування екзокринної недостатності є нормалізація травлення і відновлення нутрітівного статусу, поліпшення якості життя.

Для замісної ферментної терапії рекомендовані препарати панкреатину у формі мікротаблеток або мінімікросфер. Добова доза визначається тяжкістю зовнішньосекреторної недостатності ПЗ. Проведені дослідження демонструють високу ефективність замісної терапії препаратом Ерміталь. Мікротаблеткі Ерміталь, укладені в капсулу, містять високоактивний панкреатин, отриманий з підшлункової залози свині. Форма випуску забезпечує повне вивільнення стійких до дії шлункового соку мікротаблеток з капсули в шлунку, де відбувається їх перемішування з хімусом. Швидке виділення ферментів з мікротаблеток відбувається у дванадцятипалій кишці при рН> 5. Внаслідок цього прийом Ерміталя призводить до ранньої активації протеаз в початковому відділі дванадцятипалої кишки, і тому дія препарату може бути більш прогнозованим [24].

Дозування препарату 10000, 25000 і 36000 ОД забезпечує можливість індивідуального підбору терапії, в залежності від ступеня панкреатичної недостатності. При тяжкого ступеня рекомендовано не менше 25000 ОД препарату з прийомом їжі і доза може бути підвищена до 40000-60000 ОД. Відповідно, добова доза може становити 100000-200000 ОД і більше [25].

Ми спостерігали позитивну динаміку показників якості життя на тлі тритижневої ферментної замісної терапії препаратом Ерміталь у хворих на хронічний панкреатит з ускладненим перебігом і важкої панкреатичної недостатністю. Було відзначено достовірне збільшення показників опитувальника SF-36 за шкалами SF (соціальне функціонування) і PF (фізичне функціонування), була відзначена тенденція до поліпшення загального стану здоров'я (шкала GH) [26].

Нещодавно опубліковане двофазне мультицентровое дослідження продемонструвало приріст ефективності високих доз панкреатину при тривалому лікуванні (51 тиждень) хворих ХП з зовнішньосекреторної недостатністю. Хворі отримували 80000 ОД з основними прийомами їжі і 40000 ОД з проміжними. Відзначено не тільки висока ефективність усунення стеатореї, а й триває пророст клінічних та лабораторних ефектів у віддалені терміни терапії. Спостерігалося зменшення частоти стільця з 2,8 до 1,6 разів на добу (p <0,001), що супроводжується нормалізацією його консистенції і зменшенням газоутворення, прогресуюче збільшення маси тіла та індексу маси тіла, поліпшення більшості лабораторних критеріїв, що відображають нутрітивного статус. Спостерігалося зменшення вираженості больового синдрому та приріст показників якості життя, найбільш виражений за шкалами MH (самооцінка психічного здоров'я, настрою), VT (життєздатність) і GH (загальний стан здоров'я), а також RE (вплив емоційного стану на рольове функціонування) і BP ( інтенсивність болю) [27].

Таким чином, хворим з ХП і вираженою зовнішньосекреторної недостатністю показана постійна терапія адекватно підібраною дозою панкреатину, критеріями ефективності якої є усунення стеатореї, збільшення маси тіла, нормалізація стільця (менше 3 разів на день), зменшення метеоризму, а також поліпшення показників якості життя хворого.

література

1. Chandra R., Liddle RA Modulation of pancreatic exocrine and endocrine secretion // Curr. Opin. Gastroenterol. 2013, 29 (5): 517-522.
2. Husain S., Thrower E. Molecular and cellular regulation of pancreatic acinar cell function // Curr. Opin. Gastroenterol. 2009 року; 25: 466-471.
3. Sancho V., Nuche-Berenguer B., Jensen RT The Src kinase Yes is activated in pancreatic acinar cells by gastrointestinal hormones / neurotransmitters, but not pancreatic growth factors, which stimulate its association with numerous other signaling molecules // Biochim Biophys Acta. 2012; +1823 (8): 1285-1294.
4. Mizuno N., Itoh H. Functions and regulatory mechanisms of Gq-signaling pathways // Neurosignals. 2009 року; 17: 42-54.
5. Акмаєв І. Г. Взаємодія основних регулююча систем (нервової, ендокрінної та імунної) и клінічна маніфестація їх порушеннях // Клінічна медицина. 1997; 2: 28-30.
6. Уголев А. М., Радбиль О. С. гормонів травної системи. М.: Наука, 1995. 282 с.
7. Mössner J. New advances in cell physiology and pathophysiology of the exocrinepancreas // Dig. Dis. 2010 року; 28 (6): 722-728.
8. Chey WY, Chang TM Secretin: historical perspective and current status // Pancreas. 2014 року, 43 (2): 162-182.
9. Yule DI, Baker CW, Williams JA Calcium signaling in rat pancreatic acinar cells : a role for Galphaq, Galpha11, and Galpha14 // Am J. Physiol. 1999; 276: G271-G279.
10. Mizuno N., Itoh H. Functions and regulatory mechanisms of Gq-signaling pathways // Neurosignals. 2009 року; 17: 42-54.
11. Williams JA, Chen X., Sabbatini ME Small G proteins as key regulators of pancreatic digestive enzyme secretion // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009 року; 296: E405-E414.
12. Ткаченко Є. В., Варваніна Г. Г. гормональних складових патогенезу шлунково-кишково захворювань // т фіз. и клин. гастроентерол. 2011 року; 2: 27-30.
13. Rehfeld JF, Friis-Hansen L., Goetze JP, Hansen TV The biology of cholecystokinin and gastrin peptides // Curr Top Med Chem. 2007; 7 (12): 1154-1165.
14. Lavine JA, Raess PW, Stapleton DS et al. Cholecystokinin is up-regulated in obese mouse islets and expands β-cell mass by increasing β-cell survival // Endocrinology. 2010 року; 151: 3577-3588.
15. Williams JA Receptor-mediated signal transduction pathways and the regulation of pancreatic acinar cell function // Curr. Opin. Gastroenterol. 2008; 24: 573-579.
16. Lee YS, Jun HS Anti-diabetic actions of glucagon-like peptide-1 on pancreatic beta-cells // Metabolism. 2014; 63 (1): 9-19.
17. Kamoi K., Shinozaki Y., Furukawa K., Sasaki H. Potential correlation between plasma total GIP levels and body mass index in Japanese patients with types 1 or 2 diabetes mellitus // Endocrine Journal. 2012; 59 (4): 353-363.
18. Коротько Г. Ф. Фізіологія системи травлення. Краснодар: 2009. 608 с.
19. Malaisse WJ Paracrine control of glucagon release by somatostatin (Review) // Int. J. Mol. Med. 2014; 33 (3): 491-498.
20. Винокурова Л. В., Дроздов В. Н., Ткаченко Є. В., Трубіцина І. Е., Варваніна Г. Г. Етіологія і патогенез пошкодження слизової оболонки дванадцятипалої кишки при хронічному панкреатиті // Тер. архів. 2009 року; 2: 65-71.
21. Новик А. А., Іонова Т.І. Керівництво по дослідженню якості життя в медицині. СПб: Видавничий Дім «Нева»; М: «ОЛМА-ПРЕСС Зоряний світ», 2002. 183 с.
22. Кукушкін М. Л., Хитров Н.К. Загальна патологія болю. М .: Изд. «Медицина», 2004. 141 с.
23. Dominguez-Munoz JE Хронічний панкреатит і стійка стеаторея: яку дозу ферментів вважати оптимальною? // Клінічна гастроентерологія і гепатологія. Російське видання. 2011 року; 11 (4): 231-237.
24. Бурков С. Г. ферментозаместітельной терапія хронічного панкреатиту // Клінічна гастроентерологія і гепатологія. Російське видання 2010 року; 3 (4): 191-193.
25. Lohr M., Andren-Sandberg A. Pancreatitis - Diagnosis and Therapy. 1 st edition. Bremen, 2011. 254 p.
26. Винокурова Л. В., Березина О. І., Трубіцина І. Е., Дроздов В. Н., Варваніна Г. Г. Вплив ферментозаместітельной терапії препаратом Ерміталь на якість життя хворих на хронічний панкреатит // Експериментальна і клінічна гастроентерологія. 2010 року; 8: 118-122.
27. Ramesh H., Reddy N., Bhatia S., Rajkumar JS, Bapaye A., Kini D., Kalla M., Thorat V. A 51-week, open-label clinical trial in India to assess the efficacy and safety of pancreatin 40000 enteric-coated minimicrospheres in patients with pancreatic exocrine insufficiency due to chronic pancreatitis // Pancreatology. 2013; 13: 133-139.

Л. В. Вінокурова1, доктор медичних наук
М. А. Агафонов
Г. Г. Варваніна, доктор медичних наук
Д. С. Бордін, доктор медичних наук
Е. В. Ткаченко, доктор медичних наук
Е. А. Дубцова, доктор медичних наук

ГБУЗ МКНПЦ ДЗМ, Москва

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf