регуляція секреції
Гормони щитовидної залози - тироксин (T4) і трийодтиронін (T3) є йодованими похідними амінокислоти тирозину , Що мають у своїй молекулі чотири (Т4) або три (Т3) атома йоду. Вони синтезуються в клітинах фоллікуляного епітелію (тиреоцитах) щитовидної залози в складі білка тіроглобуліна і в такій формі надходять у внутріфоллікулярному колоїд. При секреторному стимулі (в основному під дією ТТГ) клітини фолікулів здійснюють ендоцитоз колоїду і його лізосомальниій протеоліз з вивільненням тиреоїдних гормонів, які за рахунок своєї ліпофільності проникають через клітинну мембрану і надходять в системний кровотік.
Тироксин є малоактивним тиреоїдних гормоном і слабо зв'язується з відповідними рецепторами в тканинах, тому часто розглядається як прогормон трийодтиронина. У здорової людини секреція Т4 щитовидною залозою в 5-10 разів перевищує секрецію Т3. Трийодтиронин - істотно більш активний гормон, здатний додатково утворюватися з тироксину в тканинах-мішенях за рахунок відщеплення атома йоду дейодіназ певного типу. Саме Т3 в основному визначає біологічні ефекти тиреоїдних гормонів.
Біосинтез і секреція гормонів щитовидної залози стимулюється тиреотропним гормоном (ТТГ) гіпофіза. У свою чергу секреція ТТГ знаходиться під позитивним контролем тиролиберина (ТРГ) гіпоталамуса. Т3 і Т4 діють на продукцію ТРГ і ТТГ за принципом негативного зворотного зв'язку (див. Рис. 29). Підвищення секреції тиреоїдних гормонів веде до зниження продукції ТРГ і ТТГ, зниження викликає зворотні процеси. Таким чином, секреція гормонів щитовидної залози підтримується на відносно сталому рівні. Вирішальним сигналом зворотного зв'язку є плазмова концентрація Т4. У клітинах тіреотрофов аденогипофиза і нейронах гіпоталамуса він перетворюється в б олее активний Т3. Трийодтиронин гальмує синтез ТТГ і знижує чутливість тіреотрофов до тиролиберину. Продукція тиролиберина і ТТГ регулюється також за рахунок наявності короткий зворотних зв'язків.
Мал. 29. Гипоталамо-гіпофізарно-тиреоїдна вісь
І з-за короткого періоду напіввиведення і швидкої дії трийодтиронина (ЛЗ лейотіронін) пацієнтам з гіпотиреозом (недостатністю щитовидної залози) частіше призначають саме тироксин (ЛЗ Льовотіроксин натрію), який призначають в індивідуальній дозуванні 1 раз в день. Призначення аналогів Т3 доцільно тільки в разі нездатності організму самостійно перетворювати Т4 в Т3.
Д ефіціт йоду в організмі може служити причиною розвитку дифузного нетоксичного зобу - так званого «ендемічного зобу». Для нього характерний знижений рівень тиреоїдних гормонів в крові. Ендемічні по дефіциту йоду:
• Алтай
• Кавказ
• Альпи
• Центральна Росія
• Середня Азія і ін.
Якщо дефіцит йоду торкався ембріональний і дитячий періоди, може спостерігатися відставання в і нтеллектуальном розвитку. Якщо дефіцит йоду НЕ усунутий, дифузний нетоксичний зоб стає вузловим нетоксичним, а потім - вузловим токсичним.
П оявленіе стимулюючих аутоантитіл до рецепторів ТТГ - причина розвитку дифузного тиреотоксичного зоба (хвороби Грейвса). Хвороба характеризується безсонням, екзофтальм (зміщення очних яблук вперед), дратівливістю і ін. Симптомами. Причина екзофтальму - проліферація фібробластів, ретроорбітальной (заочно) простору під дією тиреоїдних гормонів.
П ри тиреотоксикозі призначають похідні тіосечовини Пропілтіоурацил і Тіамазол, інгібуючі тіропероксідазу і, таким чином, що порушують йодування тірозілових залишків тіроглобуліна. Пропілтіоурацил також пригнічує перетворення Т4 ВТ3 на периферії. Перед операціями на щитовидній залозі для пригнічення синтезу і виділення Т3 іТ4 застосовують йодиди калію або натрію в високих дозах (160-180 мг).
Структура, біодинаміка і механізми дії
Тиреоїдні гормони є йодованими похідними тирозину , Отже, для їх нормального синтезу необхідно адекватне і регулярне надходження йоду з їжею. Це відрізняє їх від інших сигнальних з'єднань.
ТТГ - глікопротеідний гормон сімейства ФСГ, складається з двох ланцюгів:
- α-ланцюга, загальною для всіх представників сімейства;
- β-ланцюга, специфічною для ТТГ.
Тіроліберін - тріпептідная рилізинг-гормон гіпоталамуса. Синтезується шляхом виділення декількох тріпептідов з крупномолекулярний попередника. Крім стимуляції синтезу ТТГ, також підвищує продукцію пролактину і діє в ЦНС як нейропептид.
Для Т3 / Т4 відомо кілька транспортних білків крові, зокрема, тироксинзв'язуючого глобулін (ТСГ) і транстиретин (тироксинзв'язуючого преальбумін). ТСГ - основний білок, що зв'язує тиреоїдні гормони, в комплексі з ним транспортується понад 75% всіх тиреоїдних гормонів. Його спорідненість до тироксину в 4-5 разів більше, ніж до трийодтироніну, тому концентрація вільних Т3 і Т4 в крові порівнянна, незважаючи на непропорційну продукцію щитовидною залозою. Відщеплення атома йоду під дією дейодіназ є основним шляхом метаболізму гормонів щитовидної залози. Залежно від положення дейодування може відбуватися їх тканинна:
- активація (по 5 `положенню з утворенням з Т4 більш активного Т3)
- інактивація (по 5 положенню з утворенням зворотного Т3 і ін. речовин)
У печінці та інших тканинах катаболізму процес на цьому не зупиняється і поступово відбувається повне видалення атомів йоду.
рецептори
Рецептори тиреоїдних гормонів відносяться до надсемейству ядерних рецепторів, адаптивних факторів транскрипції. За відсутності гормону рецептор пов'язаний з регуляторної областю ДНК гормончувствітельной гена і перешкоджає його транскрипції. Після зв'язування Т3 або Т4 з рецептором знімається його репрессорное дію і відбувається зчитування інформації.
Рецептори ТТГ пов'язані з G-білками і розташовуються на базальної частини мембрани тиреоцитов. Після зв'язування β-субодиниці ТТГ з рецептором відбувається активація аденілатціклазной системи. Підвищення рівня цАМФ збільшує:
- транскрипцію гена тіроглобуліна;
- надходження йодидів в фолікули щитовидної залози (транскрипцію транспортерів йодидов);
- йодування тіроглобуліна (транскрипцію йодідпероксідази);
- захоплення тиреоцитах колоїду зі зрілим тіроглобуліна.
Рецептори тиролиберина також відносяться до надсемейству рецепторів, сполучених з G -белкамі, але передають сигнал переважно по фосфатіділінозітольному шляху з у частини іонів Са 2+.
Функції гормонів щитовидної залози
Функції гормонів щитовидної залози різні в ранньому онтогенезі і у дорослих особин. До ф ункції тиреоїдних гормонів відносять:
Регуляцію росту і розвитку:
- програмування розвитку мозку;
- програмування архітектоніки мозку;
- диференціювання клітин мозку;
- сінаптогенез;
- миелинизация;
Ріст і розвиток різних систем;
Обмін речовин:
- Стимуляція аеробного метаболізму;
- Регуляція метаболізму білків, ліпідів і вуглеводів;
- термогенез;
- Регуляція транспорту іонів;
стимуляція:
- Серцевої діяльності;
- дихання;
- Активності ЦНС;
Регуляція репродуктивної ф-ції;
Інформаційні ф-ції:
↑ СТГ;
↑ соматолиберина;
↑ Na + -уретіческіх пептидів;
↑ гастрину;
↑ ГСПГ.
Регуляція загального розвитку
У ранньому онтогенезі тиреоїднігормони відіграють визначальну роль в процесах нормального розвитку. Вони впливають на диференціювання і зростання тканин, розвиток центральної нервової системи (стимулюючи диференціювання різних типів клітин мозку, сінаптогенез і мієлінізацію нейронів). Гормони щитовидної залози стимулюють збільшення розмірів організму, діючи на ряд компонентів соматотропной осі (див. Розділ Соматотропного вісь). У нижчих хребетних, наприклад, амфібій, тиреоїдні гормони стимулюють метаморфоз.
Вплив на мозок
Основною функцією Т3 і Т4 під час внутрішньоутробного періоду розвитку є диференціювання тканин, перш за все нервової. Для нормального розвитку мозку плода необхідна достатня кількість тироксину, який в нервової тканини частково перетворюється в трийодтиронін. Спочатку необхідний рівень Т4 забезпечується материнським організмом, після середини вагітності - щитовидної залозами і матері, і плоду. В ембріогенезі тиреоїднігормони сприяють міграції попередників нейронів в області їх остаточної диференціювання (рис. 30), сприяючи формуванню правильної архітектоніки мозку.
Мал. 30. Вплив Т4 на міграцію нейронів
Вступник в мозок тироксин може надавати в астроцити негеномний ефекти, що сприяють кластеризації молекул інтегринів на мембрані, що є необхідною умовою для фіксації ламініну. Молекули фіксованого на астроцитах ламініну створюють вистилання для спрямованої міграції попередників нейронів.
В процесі розвитку мозку тиреоїдні гомони впливають на:
- розподіл нейробластов;
- дозрівання і диференціювання нейронів і олигодендроцитов;
- зростання і розгалуження дендритів;
- формування цитоскелету астроцитів;
- вироблення нейротрофинов і експресію їх рецепторів;
- диференціювання клітин гіпофіза (лактотрофов і соматотрофов);
- процеси апоптозу;
- експресію генів, відповідальних за мієлінізацію.
Від гормонів щитовидної залози залежить синтез G-білків, що грають важливу роль в регуляції росту і диференціювання нервових клітин (синхронізують процеси диференціювання, що протікають в мозку). Дефіцит гормонів щитовидної залози в період внутрішньоутробного розвитку викликає різноманітні порушення розвитку нервової системи:
- затримку росту кори великих півкуль мозку і мозочка;
- уповільнення зростання тел нейронів переднього мозку;
- порушення росту аксонів, дендритів і їх мієлінізації;
- спостерігається зниження розгалуження дендритів клітин Пуркіньє (рис. 31).
Мал. 31. Зміна структури гангліонарних клітин під дією тиреоїдних гормонів
Подібні закономірності спостерігаються за відсутності функціонуючих рецепторів тиреоїдних гормонів, що продемонстровано в тваринних моделях з нокаутом цих рецепторів:
- дефекти диференціювання олигодендроцитов і астроцитів;
- дефекти нейрогенезу і ГАМК-ергічні нейронів;
- порушення сінаптогенеза;
- дефекти мозочка і клітин Пуркіньє;
- тривожність;
- знижена здатність до навчання;
- поведінкові дефекти спарювання;
- порушення циркадних ритмів;
- глухота, дальтонізм.
Критичні періоди, тобто періоди наявності чутливості клітин мозку до дифференцировочного ефектів тиреоїдних гормонів, у людини захоплюють період вагітності.
У дорослих особин тиреоїднігормони також впливають на роботу мозку:
- підвищують рівень неспання і рухову активність;
- підтримують збудливість ЦНС і прискорюють асоціативне мислення;
- підвищують активність ферментів, прискорюючи включення амінокислот в білки;
- підвищують інтенсивність тканинного дихання.
При підвищенні рівня тиреоїдних гормонів вище норми збудливість ЦНС стає надмірною, а при зниженні - недостатньою.
Регуляція метаболізму тиреоїдними гормонами
У дорослому організмі тиреоїдні гормони, крім підтримки збудливості нервової системи, контролюють:
- роботу серця і нирок;
- швидкість поглинання кисню;
- енергетичний обмін;
- термогенез;
- метаболізм основних поживних речовин;
- продукцію ряду гормонів;
- репродуктивну функцію;
- моторику шлунково-кишкового тракту.
Гормони щитовидної залози беруть участь у підтримці нормальної функції дихального центру, збільшують щільність β-блокатори в серце (стимулюють роботу серця, підвищуючи чутливість до катехоламінів), скелетних м'язах, жировій тканині, лімфоцитах. Крім цього, Т3 і Т4 підтримують роботу ренін-ангіотензин-альдостеронової системи і прямо діють на ряд транспортерів Na + в нирках, підвищуючи нирковий кровообіг. Це, в свою чергу, прискорює клубочкову фільтрацію і діурез.
Основними функціями тиреоїдних гормонів в дорослому організмі є підтримання основного обміну і регуляція тканинного дихання. Значною мірою їх ефекти забезпечуються змінами в процесах окисного фосфорилювання. Під дією тиреоїдних гормонів:
- Зростає експресія термогенінов (збільшують термогенез), вбудовуватися у внутрішню мембрану мітохондрій і роз'єднують окиснення з фосфорилюванням;
- Збільшується експресія і активація мітохондріальних ферментів, що відповідають за окислення жирів і вуглеводів.
Дія гормонів щитовидної залози на окисне фосфорилювання в мітохондріях є головним механізмом стимулюється ними калоригенезу.
Вплив тиреоїдних гормонів на метаболізм основних нутрієнтів:
На метаболізм вуглеводів:
- Потенціюють дію інсуліну на синтез глікогену і утилізацію глюкози;
- Збільшують швидкість всмоктування глюкози в кишечнику;
- Збільшують швидкість захоплення глюкози жировою тканиною і м'язами.
На метаболізм ліпідів:
- Підсилюють ліполіз;
- Стимулюють синтез і метаболізм холестерину.
Оскільки вплив Т3 і Т4 на розпад холестерину виявляється більшою мірою, ніж на синтез, при дефіциті тиреоїдних гормонів вміст ЛПНЩ і ЛПДНЩ у сироватці зростає. При надлишку тироксину і трийодтироніну сироваткові концентрації цих речовин, навпаки, сніжаются.Тіреоідние гормони є об'єктом стимулюючого впливу гормону жирової тканини лептину.
Інформаційні функції тиреоїдних гормонів полягають в стимуляції продукції СТГ і соматолиберина, Na + -уретіческіх пептидів, гастрину, ГСПГ (знижуючи ефективність дії статевих стероїдів).
І ндекс атерогенности:
ІА = (загальний холестерин - ЛПВЩ) / ЛПВЩ Інтерпретація результату:
> 3.5 - ↑ ризик серцево-судинних патологій
<3.5 - норма
Т ак як ЛПДНЩ і ЛПНЩ є проатерогенного (ЛПВЩ - навпаки, антиатерогенного), підвищення їх концентрацій у хворих на гіпотиреоз прискорює розвиток атеросклерозу, однією з причин гіпертонічної хвороби.
І хоча тиреоїднігормони здатні знижувати концентрації ЛПДНЩ і ЛПНЩ у здорових людей, їх застосування в якості гіполіпідемічних засобів обмежено через виражених побічних ефектів (дратівливість, безсоння, тремор, тахікардія і порушення ритму серця).
рекомендована література
1. «Елементарна фармакологія», навчальний посібник, В. В. Травневий, 2005.
2. Agrawal NK (ed.) ThyroidHormones. - Second edition. - 2016, P. 385. ISBN-10: 953-51-0678-3
3. Arrojo E. Drigo R., FonsecaTL, Werneck-de-Castro JP, Bianco AC. // Role of the type 2 iodothyronine deiodinase (D2) in the control of thyroid hormone signaling. Biochim Biophys Acta. 2013 1830 (7): 3956-64.
4. Dentice M., Marsili A., Zavacki A., Larsen PR, Salvatore D. // The deiodinases and the control of intracellular thyroid hormone signaling during cellular differentiation. - Biochim Biophys Acta. 2013 1830 (7): 3937-45.
5. Forhead AJ, Fowden AL // Thyroid hormones in fetal growth and prepartum maturation. - JE ndocrinol. - 2014. - (3): R87-R103.
6. Hoermann R., Midgley JE, Larisch R., Dietrich JW // Homeostatic Control of the Thyroid-Pituitary Axis: Perspectives for Diagnosis and Treatment. - 2015. - 6: 177. ISBN-13: 978-953-51-0678-4
7. Moog NK, Entringer S, Heim C, Wadhwa PD, Kathmann N, Buss C. // Influence of maternal thyroid hormones during gestation on fetal brain development / -Neuroscience. 2015 pii: S0306-4522 (15) 00897-0.
8. Pappa T., Ferrara AM, Refetoff S.// Inherited defects of thyroxine-binding proteins.- Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2015 29 (5): 735-47.
9. Pascual A., Aranda A.// Thyroid hormone receptors, cell growth and differentiation.- Biochim Biophys Acta. 2013 (7): 3908-16.
10. Senese R., Cioffi F., de Lange P., Goglia F., Lanni A. Thyroid: biological actions of 'nonclassical' thyroid hormones. - J Endocrinol. 2014.- 221 (2): R1-12.
11. Sirakov M., Skah S., Nadjar J., Plateroti M.// Thyroid hormone's action on progenitor / stem cell biology: new challenge for a classic hormone? - Biochim Biophys Acta. 2013 1830 (7): 3917-27.
12. Skeaff SA. // Iodine deficiency in pregnancy: the effect on neurodevelopment in the child. - Nutrients. 2011.- 3 (2): 265-73.
Thyroid hormone's action on progenitor / stem cell biology: new challenge for a classic hormone?
