- ПЕРЕДМОВА
- ВСТУП
- ФАРМАКОДИНАМІКА
- Основні ефекти
- вуглеводний обмін
- білковий обмін
- жировий обмін
- обмін кальцію
- Серцево-судинна система
- протизапальну дію
- Иммуномодулирующее і протиалергічну дію
- кров
- Ендокринна система
- ФАРМАКОКІНЕТИКА
- Розподіл, метаболізм, екскреція
- НЕБАЖАНИЙ РЕАКЦІЇ
- Методи контролю небажаних реакцій
- Інфекційні ускладнення терапії глюкокортикоїдами
- ВТОРИННА НАДНИРКОВА НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
- Фактори ризику пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи
- Клініка синдрому "відміни" глюкокортикоїдів
- Заходи профілактики вторинної надниркової недостатності
- МОДИФІКАЦІЯ ДІЇ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ
- нелікарські чинники
- ЗАГАЛЬНІ Показання для ПРИЗНАЧЕННЯМ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ
- замісна терапія
- супресивна терапія
- Фармакодинамічний терапія
- Протипоказання
Смоленська державна медична академія
Кафедра клінічної фармакології та антимікробної хіміотерапії
методичний посібник
ПЕРЕДМОВА
Глюкокортикоїдних препаратів мають різнобічну дію на організм, багато елементів якого до кінця не з'ясовані. Висока біологічна активність глюкокортикоїдів дозволяє використовувати їх в найбільш важких клінічних ситуаціях. Нерідко вони включаються в комплекс екстрених заходів допомоги при невідкладних станах. Проте, багато аспектів застосування глюкокортикоїдів залишаються спірними.
За останні роки проведено велику кількість контрольованих клінічних досліджень ефективності і безпеки глюкокортикоїдів при різних видах патології. У цьому посібнику узагальнені результати цілого ряду таких робіт, які багато в чому сприяли уточненню терапевтичної ролі глюкокортикоїдів при деяких захворюваннях.
У керівництві з сучасних позицій розглядаються загальні принципи застосування глюкокортикоїдних препаратів, а також особливості їх призначення при різних захворюваннях: ревматичних, інфекційних, бронхіальній астмі та інших. Особливу увагу приділено методам попередження небажаних реакцій, зокрема, профілактики вторинної надниркової недостатності.
Спеціальний розділ присвячений широко поширеній в даний час місцевого застосування глюкокортикоїдів, який включає їх інгаляційне, внутрішньо-і навколосуглобових введення, використання в дерматології, офтальмології. Всі включені препарати зареєстровані і дозволені для застосування в Росії.
Посібник призначений для лікарів різних спеціальностей, фармакологів і студентів медичних вузів.
У другому виданні в більш конкретній формі представлена інформація про застосування глюкокортикоїдів при інфекціях, деталізований механізм терапевтичної дії дексаметазону при ендокардиті, включені нові відомості по внутрісуглобному введенню глюкокортикоїдів.
Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов
ВСТУП
Глюкокортикоїди є стероїдними гормонами, які виробляються в корі надниркових залоз. Даний термін відноситься також до напівсинтетичних препаратів, таким як преднізолон , дексаметазон та інші, які представляють собою похідні гідрокортизону , Найбільш активного природного глюкокортикоїду.
У корі надниркових залоз синтезуються два глюкокортикоїду: кортизон і гідрокортизон (Кортизол). Кортизон - біологічно неактивна сполука, яке в печінці перетворюється в гідрокортизон . Обидва природних глюкокортикоїду мають мінералокортикоїдної активності, але більш слабкою, ніж справжні мінералокортикоїди.
Малюнок 1. Регуляція функції гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи.
Контроль за продукцією глюкокортикоїдів здійснює гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова система. Ключовим органом в регуляції синтезу глюкокортикоїдів є гіпоталамус, який реагує на два стимули: рівень гідрокортизону в плазмі крові і стрес ( Мал. 1 ). При низькому рівні глюкокортикоїдів крові або стресовому впливі (травма, інфекція, фізичне напруження і інші) гіпоталамус виробляє кортикотропін-рилізинг-фактор (кортиколиберин), який стимулює викид адренокортикотропний гормон (АКТГ) з гіпофіза. Під дією АКТГ у надниркових синтезуються глюкокортикоїди і мінералокортикоїди. При надлишку глюкокортикоїдів в крові гіпоталамус припиняє продукувати кортикотропин-рилізинг-фактор. Таким чином, гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова система функціонує за механізмом негативного зворотного зв'язку.
У дорослої людини в звичайних умовах на добу виробляється 10-30 мг гідрокортизону , Але при стресі продукція його може зростати до 250 мг. У дітей добова вироблення гідрокортизону становить близько 12 мг / м2 поверхні тіла.
Вихід глюкокортикоїдів з надниркових залоз в кров протягом доби відбувається не рівномірно, а у вигляді 8-12 імпульсів, які підкоряються циркадному ритму. Особливістю циркадного ритму глюкокортикоїдів є те, що максимальна секреція гідрокортизону відбувається в ранні ранкові години (6-8 годин) з різким її зниженням у вечірні та нічні години.
ФАРМАКОДИНАМІКА
Механізм дії
Після проходження через мембрану клітини глюкокортикоїди в цитоплазмі зв'язуються зі специфічним стероїдних рецептором. Активоване комплекс "глюкокортикоид-рецептор" проникає в ядро клітини, з'єднується з ДНК і стимулює утворення інформаційної РНК. В результаті трансляції РНК на рибосомах синтезуються різні регуляторні білки. Одним з найважливіших є ліпокортинів, який пригнічує фермент фосфоліпазу-А2 і, тим самим, пригнічує синтез простагландинів і лейкотрієнів, які відіграють ключову роль у розвитку запальної реакції.
Таким чином, для прояву повного ефекту глюкокортикоїдів необхідно кілька годин. Максимум фармакологічної активності глюкокортикоїдів припадає на той період часу, коли їх пікові концентрації в крові вже позаду. Слід, однак, враховувати, що до кінця механізм дії глюкокортикоїдів не розкритий.
Основні ефекти
Водно-електролітний обмін
Уповільнення виділення з організму натрію і води за рахунок збільшення реабсорбції в дистальному відділі ниркових канальців. Посилення виведення калію. Ці мінералокортикоїдні ефекти більшою мірою властиві природним глюкокортикоїдів ( кортизону і гідрокортизону ), В меншій - полусинтетическим ( преднізону , преднизолону , метилпреднізолону ). У фторованих препаратів - триамцинолона , дексаметазону і бетаметазона - мінералокортикоїдної активність відсутня.
вуглеводний обмін
Стимуляція глюконеогенезу в печінці, зменшення проникності мембран для глюкози, гіперглікемія, глюкозурія аж до розвитку стероїдного діабету. Таким чином, глюкокортикоїди є контрінсулярних гормонами.
білковий обмін
Пригнічення синтезу білка, посилення процесів катаболізму, особливо в шкірі, в м'язовій і кістковій тканинах. Це проявляється схудненням, м'язовою слабкістю, атрофією шкіри і м'язів, Стрия, крововиливами, уповільненням загоєння ран. Як наслідок розпаду білкового матриксу кісток і гипокальциемии розвивається остеопороз.
жировий обмін
Перерозподіл підшкірної жирової клітковини по кушингоїдного типу внаслідок того, що в тканинах кінцівок переважає ліполіз, а в тканинах грудей, шиї, обличчя, плечового пояса - липогенез.
обмін кальцію
Глюкокортикоїди пригнічують всмоктування кальцію в кишечнику, сприяють виходу кальцію з кісткової тканини і підсилюють його ниркову екскрецію. В результаті можуть розвиватися гіпокальціємія і гіперкальціурія.
Серцево-судинна система
Глюкокортикоїди підвищують чутливість адренорецепторів до катехоламінів, підсилюють пресорну дію ангіотензину-II. Вони зменшують проникність капілярів, підтримують нормальний тонус артеріол, скоротність міокарда. Недостатність кори надниркових залоз характеризується низьким серцевим викидом, розширенням артеріол, слабкою реакцією на адреналін. У поєднанні з гіповолемією, спричиненою дефіцитом мінералокортикоїдів, ці зміни можуть вести до судинного колапсу.
протизапальну дію
Глюкокортикоїди пригнічують всі фази запалення, незалежно від його причини. В їх протизапальну дію грають роль багато факторів. Одним з провідних є інгібування фосфоліпази-А2 і пов'язане з цим порушення утворення простагландинів і лейкотрієнів. Глюкокортикоїди стабілізують клітинні мембрани, мембрани лізосом, зменшують проникність капілярів, гальмують міграцію нейтрофілів і макрофагів у вогнище запалення і їх фагоцитарну активність, пригнічують проліферацію фібробластів і синтез колагену.
Иммуномодулирующее і протиалергічну дію
Глюкокортикоїди пригнічують проліферацію лімфоїдної тканини і клітинний імунітет, що лежить в основі їх застосування при пересадці органів і тканин. Глюкокортикоїди гальмують утворення і порушують кінетику Т-лімфоцитів (більшою мірою Т-хелперів, ніж Т-супресорів), знижують їх цитотоксичну активність. В-лімфоцити стійкіші до дії глюкокортикоїдів, але введення високих доз метилпреднизолона веде до зниження концентрації імуноглобулінів, що пов'язано з початковим посиленням їх катаболізму і подальшим гальмуванням синтезу. У той же час, у хворих з імунодефіцитом Глюкокортикоїди знижують супрессорную активність лімфоцитів, відновлюючи тим самим рівень імуноглобулінів. Глюкокортикоїди перешкоджають взаємодії імуноглобулінів з огрядними клітинами, макрофагами, пригнічуючи вивільнення з них біологічно активних речовин.
В останні роки виявлено здатність глюкокортикоїдів впливати на систему цитокінів, синтез яких моноцитами і макрофагами має важливе значення для иммунорегуляции і розвитку запалення. Глюкокортикоїди пригнічують вироблення так званих "прозапальних" цитокінів (інтерлейкіни 1, 6 і 8, фактор некрозу пухлин), які беруть участь в механізмах імунної відповіді, впливаючи, зокрема, на Т-клітинну розпізнавання антигенів. Цим цитокинам відводять велику роль в патогенезі ревматичних захворювань, бактеріального менінгіту.
кров
Глюкокортикоїди викликають лімфоцитопенією, Моноцитопенія і еозінопенію. У той же час, вони стимулюють утворення еритроцитів і тромбоцитів.
При інтерпретації аналізу крові слід враховувати, що після прийому навіть однієї дози глюкокортикоїдів відзначається зниження рівня лімфоцитів, моноцитів, еозинофілів, базофілів з одночасним розвитком нейтрофільного лейкоцитозу і, можливо, невеликим зсувом формули вліво. Число нейтрофілів в середньому підвищується на 4000 / мм 3 (1700-7500 / мм3). Максимум змін в крові відзначається через 4-6 годин, відновлення вихідного стану - через 24 години. Після завершення тривалого курсу глюкокортикоїдної терапії зміни картини крові зберігаються протягом 1-4 тижнів.
Ендокринна система
Відзначається пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи, обумовлене механізмом негативного зворотного зв'язку. Воно більш виражено при тривалому застосуванні глюкокортикоїдів і / або використанні препаратів, що мають тривалу дію.
Крім того, глюкокортикоїди викликають зниження вироблення статевих гормонів, яке є результатом прямого інгібування їх синтезу і зменшення продукції лютеїнізуючого гормону гіпофіза. Зменшення рівня статевих гормонів розглядається як один з факторів розвитку глюкокортикоидного остеопорозу.
ФАРМАКОКІНЕТИКА
всмоктування
При прийомі всередину глюкокортикоїди всмоктуються швидко і практично повністю в верхніх відділах тонкої кишки. Максимальна концентрація в крові відзначається через 0,5-1,5 години. Їжа дещо уповільнює швидкість їх всмоктування, але не зменшує його ступінь.
Ін'єкційні форми глюкокортикоїдів випускаються у вигляді різних ефірів. Найбільш поширеними є Сукцинат, гемисукцината, фосфати, ацетати. Сукцинат, гемисукцината і фосфати водорозчинні і при парентеральному введенні мають швидкий і відносно короткочасним дією. У невідкладних ситуаціях вони є препаратами вибору і вводяться внутрішньовенно. При внутрішньом'язовому введенні максимальний ефект розвивається через 1-2 години. Серед водорозчинних існують і такі ефіри, які представляють собою пролекарства, наприклад, метилпреднизолона сулептанат . Після внутрішньовенного введення він швидко гідролізується з вивільненням активного метилпреднизолона .
У той же час, ацетати і ацетоніда є мелкокристаллические суспензії, не розчинні у воді. Їх дія розвивається повільно (години) і триває довго (тижні). Їх вводять в суглоби, суглобові сумки і т. Д. При внутрішньом'язовому введенні водонерозчинні ефіри повільно всмоктуються з початком дії через 24-48 годин, максимумом - через 4-8 днів і тривалістю дії до 4 тижнів. Не можна вводити їх внутрішньовенно.
Розподіл, метаболізм, екскреція
У плазмі глюкокортикоїди пов'язані з білками - транскортином і альбуміном. Причому, якщо природні глюкокортикоїди зв'язуються з білком на 90%, то напівсинтетичні глюкокортикоїди - на 40-60%. Цим обумовлена більш висока концентрація в тканинах напівсинтетичних глюкокортикоїдів і їх більш висока активність.
Глюкокортикоїди метаболізуються мікросомальними ферментами печінки з утворенням неактивних метаболітів (глюкуронідів або сульфатів). Природні препарати метаболізуються швидше, ніж напівсинтетичні, і мають менш тривалий період напіввиведення. кортизон і преднизон спочатку піддаються пресистемному метаболізму, при якому відбувається перетворення їх в активні метаболіти - гідрокортизон і преднізолон , Відповідно. Фторовані глюкокортикоїди ( триамцинолон , дексаметазон , бетаметазон ) Метаболізуються повільніше, ніж інші, і мають в 2-3 рази більший період напіввиведення.
Екскреція метаболітів здійснюється нирками. При нирковій недостатності корекція дози не проводиться.
НЕБАЖАНИЙ РЕАКЦІЇ
Глюкокортикоїди порівнюють з двосічним мечем [1] . З одного боку, вони є препаратами, що володіють потужною терапевтичної активністю, які дозволяють швидко домогтися позитивної динаміки стану пацієнта, наприклад, зменшення болю при вираженому суглобовому синдромі, а з іншого, - численні небажані реакції є причиною звернення до глюкокортикоїдів тоді, коли вичерпані можливості терапії іншими лікарськими засобами.
При системної терапії глюкокортикоїдів у фармакологічних дозах небажані реакції можуть включати зміни з боку багатьох органів і систем (Табл. 1) . Ризик їх появи, як правило, підвищується зі збільшенням доз і тривалості застосування глюкокортикоїдів. Залежно від частоти, умов виникнення і, отже, клінічної значущості, небажані реакції, обумовлені системним застосуванням глюкокортикоїдів, підрозділяються на кілька груп (Табл. 2) .
Сучасні методи застосування глюкокортикоїдів (альтернирующая терапія, пульс-терапія), їх інгаляційне і внутрішньосуглобове введення дозволяють не тільки зменшити частоту розвитку небажаних реакцій, а й підвищити ефективність терапії. Однак при будь-якій схемі терапії необхідно проводити контроль за небажаними реакціями.
Методи контролю небажаних реакцій
- Спостереження за динамікою маси тіла.
- Контроль артеріального тиску.
- Дослідження цукру крові і сечі.
- Контроль електролітного складу плазми. Для профілактики гіпокаліємії, ризик якої зростає при супутньому застосуванні діуретиків, призначають препарати калію.
- Контроль за станом шлунково-кишкового тракту. У хворих з диспептичні явища для попередження язвообразования призначають антациди, проте їх протективное дію твердо не доведене.
- Контроль за станом кістково-м'язової системи. Тривалий прийом глюкокортикоїдів в дозі> 7,5 мг / день по преднизолону веде до розвитку остеопорозу довгих трубчастих кісток.
Найбільш виражені зміни відзначаються в перші 6 місяців, причому призначення препаратів через день (альтернирующая схема) не послабляє кісткових уражень. Для профілактики і лікування рекомендуються препарати кальцію, вітамін Д, тіазидові діуретики з одночасним обмеженням споживання натрію, біфосфонати, статеві гормони [2] .
Особливу настороженість слід проявляти щодо найбільш небезпечного ускладнення - асептичного некрозу кісток. Необхідно попереджати хворих про можливість його розвитку. При появі будь-яких "нових" болів, особливо в плечовому, тазостегновому і колінному суглобах, необхідно виключати асептичний некроз кістки.
- Офтальмологічне обстеження. Вимірювання внутрішньоочного тиску і дослідження за допомогою щілинної лампи для виявлення катаракти.
- Контроль за розвитком інфекційних ускладнень.
Інфекційні ускладнення терапії глюкокортикоїдами
Інфекційних ускладнень (бактеріальних, вірусних, грибкових, паразитарних) особливо схильні хворі з вихідними порушеннями імунітету. При їх розвитку, крім проведення специфічної терапії, необхідно спробувати знизити дози глюкокортикоїдів або перевести хворого на альтернуючу терапію.
Бактеріальні інфекції виникають найбільш часто. Виявляються, як правило, у формі пневмонії або септицемії. Основними збудниками є стафілококи і грам (-) бактерії кишкової групи. Це треба мати на увазі при виборі емпіричної антибактеріальної терапії.
Туберкульоз. Хворі з позитивними туберкуліновими реакціями схильні до ризику розвитку важкої форми туберкульозу, тому при тривалій терапії глюкокортикоїдами вони повинні з профілактичною метою отримувати ізоніазид.
Вірусні інфекції. Застосування глюкокортикоїдів підвищує ризик дисемінації вірусних інфекцій, відзначені випадки смерті від вітряної віспи та інших герпетичних інфекцій. Тому при контакті з хворим на вітряну віспу або оперізувальний лишай пацієнт, що раніше не хворів ними, протягом 48 годин повинен отримати специфічний імуноглобулін. При розвитку цих інфекцій слід провести лікування ацикловіром внутрішньовенно протягом 7 днів.
Якщо курс терапії глюкокортикоїдів перевищує 2 тижні, то у таких хворих не рекомендується застосовувати живі вірусні вакцини.
Таблиця 1. Небажані реакції при використанні глюкокортикоїдів
Кістково-м'язова система:
- міопатія
- остеопороз
- патологічні переломи
- компресійні переломи хребців
- асептичний некроз головки стегнової кістки Шлунково-кишковий тракт:
- стероїдні виразки шлунка і кишечника
- кровотечі, перфорації
- ееофагіт
- диспепсія
- панкреатит Шкіра:
- кровоізлеянія
- вугри
- Стрий
- витончення шкіри
- атрофія шкіри і підшкірної клітковини при в / м введенні
(Найбільш небезпечно введення в дельтоподібний м'яз)
Ендокринна система:
- затримка статевого дозрівання
- пригнічення ГГНС *
- уповільнення росту у дітей
- порушення менструального циклу
(Вторинна аменорея)
- стероїдний діабет, маніфестація латентного діабету Регенерація:
- порушення загоєння ран Серцево-судинна система:
- гіпертензія Центральна нервова система:
- нестійкий настрій
- психоз
- синдром псевдо пухлини мозку Водно-електролітний обмін:
- затримка натрію і води
- гіпокаліємія
- набряки
- гіперосмолярна кома Очі:
- глаукома
- задня субкапсулярна катаракта
- екзофтальм Імунітет:
- "змазування" клінічної картини інфекцій
- активізація туберкульозу та інших інфекцій Метаболічні:
- гіперглікемія
- гіперліпідемія
- підвищення апетиту
- кушингоїдний синдром
- негативний баланс азоту
* ГГНС - гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова систма
Таблиця 2. Час і умови виникнення небажаних реакцій при використанні глюкокортикоїдів (За Boumpas DT і співавт., 1993) [3]
На початку лікування
(Як правило, неможливо уникнути)
- Порушення сну
- емоційна лабільність
- підвищення апетиту
- Підвищення маси тіла
У хворих, які належать до груп ризику, і при супутньому застосуванні інших препаратів
- гіпертензія
- гіперглікемія
(Аж до розвитку діабету) - ульцерогенна ефект
- Вугровій висип
При підтримуючої або інтенсивної терапії
(Ризик знижується при використанні мінімальних доз і сприятливих режимів)
- Кушінгодний синдром
- Пригнічення ГГНС *
- інфекційні ускладнення
- остеонекроз
- міопатія
- Порушення загоєння ран
пізні реакції
(Можливо, дозозалежні)
- остеопороз
- Атрофія шкіри катаракта
- атеросклероз
- затримка росту
- Жирове переродження печінки
Рідкісні і непередбачувані ускладнення
- психоз
- Синдром псевдопухлини мозку
- глаукома
- епідуральний липоматоз
- панкреатит
* ГГНС - гіпоталамо-гіпофізарно-надниркова система
ВТОРИННА НАДНИРКОВА НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
До найбільш важких ускладнень терапії глюкокортикоїдів, потенційно небезпечним для життя, відноситься вторинна недостатність надниркових залоз, яка є наслідком пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи при тривалому застосуванні глюкокортикоїдів, особливо при недотриманні принципів тривалого їх призначення.
Фактори ризику пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи
Доза. При прийомі глюкокортикоїдів в фізіологічних дозах (у дорослого 2,5-5 мг / добу преднізолону або 10-30 мг / добу гідрокортизону ) Пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи не відбувається. Якщо використовуються більш високі дози, то вже через 1-2 тижні відзначається функціональне пригнічення кори надниркових залоз, а в подальшому розвивається її атрофія. Причому, повне відновлення функції кори надниркових залоз при курсі глюкокортикоїдів 2-3 тижні відбувається тільки через 6-12 місяців.
Тривалість курсу. При курсі глюкокортикоїдів до 10 днів (в дозі не більше 40 мг преднізолону на добу) немає небезпеки значного пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи, при прийомі глюкокортикоїдів протягом декількох тижнів може виникнути атрофія кори надниркових залоз.
Час прийому. Необхідно враховувати циркадний ритм вироблення глюкокортикоїдів, тому небезпечніше давати 5 мг преднізолону ввечері, ніж 20 мг вранці.
Вид препарату. Найбільшою мірою пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи відзначається при прийомі фторованих глюкокортикоїдів - триамцинолона , дексаметазону , бетаметазона , Що володіють найбільш тривалою дією.
Клініка синдрому "відміни" глюкокортикоїдів
Тяжкість синдрому "відміни" залежить від ступеня збереження функції кори надниркових залоз. У легких випадках у хворих після відміни глюкокортикоїдів з'являються слабкість, нездужання, швидка стомлюваність, втрата апетиту, м'язові болі, загострення основного захворювання, підвищення температури. У важких випадках, особливо при великих стресах, може розвинутися класичний аддісоніческій криз, що супроводжується блювотою, колапсом, судомами. Без введення глюкокортикоїдів хворі швидко гинуть від гострої серцево-судинної недостатності.
Заходи профілактики вторинної надниркової недостатності
- За винятком невідкладних станів і спеціальних показань застосовувати глюкокортикоїди відповідно до циркадного ритму.
- Максимально широко використовувати альтернуючу терапію.
- При курсі лікування більше 10 днів скасування глюкокортикоїдів з поступовим зниженням їх дози. Режим скасування залежить від тривалості прийому глюкокортикоїдів. При курсі від декількох тижнів до декількох місяців допустимо зниження дози на 2,5-5 мг преднізолону (Або еквівалентну кількість іншого препарату) кожні 3-5 днів. При більш тривалому застосуванні необхідно знижувати дозу більш повільно - на 2,5 мг кожні 1-3 тижні. Особливу обережність слід дотримуватися при зниженні добової дози менше 10 мг ( преднізолону ).
- Після відміни глюкокортикоїдів, які застосовувалися протягом 2 тижнів і більше, протягом 1,5-2 років контролювати стан хворого при стресових ситуаціях. При необхідності проводити захисну терапію глюкокортикоїдами.
МОДИФІКАЦІЯ ДІЇ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ
лікарські чинники
Підвищення активності глюкокортикоїдів відзначається при супутньому призначенні еритроміцину (уповільнює метаболізм глюкокортикоїдів в печінці), саліцилатів (збільшення не пов'язаної з білками фракції глюкокортикоїдів), естрогенів.
Ослаблення ефекту глюкокортикоїдів спостерігається при паралельному прийомі індукторів печінкових ферментів - фенобарбіталу, дифеніну, рифампіцину та інших. Поряд з модифікацією дії глюкокортикоїдів під впливом інших лікарських засобів слід пам'ятати, що глюкокортикоїди самі можуть змінювати активність ряду ліків:
- послаблюють дію антикоагулянтів, антидіабетичних і антигіпертензивних лікарських засобів;
- підсилюють дію теофіліну, симпатоміметиків, імуносупресантів, нестероїдних протизапальних засобів.
нелікарські чинники
Підвищення активності глюкокортикоїдів зі зростанням небезпеки розвитку небажаних реакцій відзначається при гіпоальбумінемії, гострих захворюваннях печінки, гіпотиреозі, підвищенні рівня естрогенів.
Зниження активності глюкокортикоїдів спостерігається при гіпертиреозі.
ЗАГАЛЬНІ Показання для ПРИЗНАЧЕННЯМ ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ
Існує три принципово різних види глюкокортикоидной терапії.
замісна терапія
Застосування глюкокортикоїдів при надниркової недостатності будь-якої етіології, коли використовують фізіологічні дози глюкокортикоїдів. Для замісної терапії хронічної надниркової недостатності глюкокортикоїди можуть застосовуватися протягом усього життя. при цьом кортизон або гідрокортізон вводяться з урахуванням циркадного ритму - 2/3 дози вранці та 1/3 ввечері. Інші глюкокортикоїди приймають один раз на день вранці.
супресивна терапія
Застосування глюкокортикоїдів при адреногенитальном синдромі в фармакологічних (супрафизиологических) дозах, що веде до придушення секреції адренокортикотропного гормону та подальшого зниження гіперсекреції андрогенів корою наднирників. У цьому випадку тільки 1/3 добової дози кортизону або гідрокортизону дається вранці, а 2/3 дози ввечері. Іншим варіантом є призначення глюкокортикоїдів рівними дозами 3 рази в день.
Фармакодинамічний терапія
Являє собою найбільш частий варіант використання глюкокортикоїдів, які при цьому також призначають в фармакологічних дозах. Фармакодинамічний терапія поділяється на системну і місцеву. При системної терапії слід враховувати два принципових положення:
- глюкокортикоїди призначають з розрахунку на їх протизапальну, протиалергічну, иммуносупрессивное, протишокову та протиблювотну дію;
- при більшості захворювань глюкокортикоїди викликають симптоматичне поліпшення і не впливають на першопричину захворювання, тобто лікування глюкокортикоїдними препаратами не є етіотропним.
При проведенні системної фармакодинамічною терапії можуть бути використані різні шляхи введення і режими дозування глюкокортикоїдів в залежності від тяжкості стану хворого ( табл. 3 ).
Таблиця 3. Режими дозування глюкокортикоїдів при системній фармакодинамічною терапії (Applied Therapeutics, 1995) [8]
Режим дозування Показання Коментар Ефективність Небажані реакції Всередину, низька доза
(<10 мг преднізолону )
1 раз в день Підтримуюча терапія Фізологіческая доза, ослаблення симптомів захворювання + + Середня доза
(> 10 мг преднізолону ),
альтернирующая схема
(Через день) Захворювання легкої і середньої тяжкості; підтримуюча терапія Більш рідкісне розвиток небажаних реакцій (НР) менше придушення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи ++ + Помірна / висока доза один раз в день Контроль активності захворювання Хороший ефект при багатьох ревматичних захворюваннях; менше НР, ніж при поділі на кілька прийомів ++ ++ Помірна / висока доза в кілька прийомів Швидкий контроль активності захворювання Великий ефект, ніж при одноразовому прийомі еквівалентної дози +++ +++ "Міні-пульс"
(100-200 мг преднізолону протягом 2-5 днів) Швидкий контроль активності важкого захворювання Більш швидкий ефект; можливість подальшого використання низької підтримуючої дози +++ ++ Внутрішньом'язово депо-глюкокортикоїди Обмежене використання Тимчасове поліпшення стану ++ ++ Внутрішньовенно пульс-терапія Невідкладна терапія важких, загрозливих для життя захворювань Швидкий ефект; можливість подальшого використання низької підтримуючої дози ++++ ++++
Протипоказання
Протипоказання для призначення глюкокортикоїдів (табл. 4) є тільки відносними і повинні прийматися до уваги при плануванні тривалої терапії. У невідкладних ситуаціях глюкокортикоїди вводять без урахування протипоказань.
Таблиця 4. Відносні протипоказання до призначення глкокортікоідов.
- Цукровий діабет (особливо небезпечні фторовані глюкокортикоїди)
- Психічні захворювання, епілепсія
- Виразкова хвороба шлунка і 12-палої кишки
- виражений остеопороз
- Важка артеріальна гіпертензія
- Важка серцева недостатність
