Розглядаються особливості етіології і патогенезу хронічної ішемії головного мозку. Детально розбираються патоморфологічні причини судинних захворювань головного мозку і особливості їх діагностики. Обговорюються клінічні прояви судинних захворювань головного мозку, в тому числі особливості мозочка когнітивної недостатності. Розкриваються теоретичні та практичні аспекти та передумови ефективної терапії пацієнтів з хронічною ішемією головного мозку. Аналізуються особливості нейроцітопротектівной терапії пацієнтів з судинними захворюваннями головного мозку з використанням препарату Церепро. 
Малюнок. Порушення когнітивних функцій у пацієнтів з мозочковими інсультами (в балах, що характеризують тяжкість порушення) [19]
Етіологія і патогенез
В даний час спостерігається зростання частоти і поширеності хронічної ішемії головного мозку (ХІГМ) - особливої форми патології судин головного мозку, обумовленою дифузійної і поступово прогресуючою недостатністю кровопостачання мозкових тканин. У Росії число пацієнтів, які страждають ХІГМ, становить не менше 700 на 100 000 населення [1].
Ішемічне ураження клітин головного мозку прогресує внаслідок значного зменшення припливу артеріальної крові до тканин мозку, обумовленого повної або часткової оклюзії або довготривалим стенозом судин головного мозку. Результатом цих процесів стає осередкове або дифузне ураження головного мозку. Виражене порушення мікроциркуляції призводить до множинних мікроінфарктів, а оклюзійні ураження великих артерій - до великих інфарктів головного мозку.
Фактори ризику судинних захворювань головного мозку (СЗГМ) відомі, але для клініцистів важливіше патоморфологічні причини СЗГМ, включаючи ХІГМ, до основних з яких можна віднести наступні:
- атеросклероз;
- артеріальну гіпертензію;
- звивистість брахіоцефальних артерій;
- травматичне розшарування брахіоцефальних артерій;
- компресію брахіоцефальних артерій;
- патологію серця;
- цукровий діабет;
- васкуліти і коагулопатії;
- метаболічний синдром;
- синдром обструктивного апное сну;
- аномалії розвитку судин великого кола кровообігу (сонні артерії, аорта) і артерій головного мозку;
- спадкові ангиопатии;
- патологічні процеси венозної системи;
- артеріальна гіпотензія;
- амілоїдоз;
- захворювання крові.
Перераховані захворювання призводять до зміни мозкового кровотоку з розвитком гіпоксії тканин мозку, порушенням харчування і енергозабезпечення нейронів, що сприяє внутрішньоклітинним біохімічним змінам і може стати причиною дифузного мультифокального ураження головного мозку.
В основі патогенетичних механізмів ХІГМ лежать наступні процеси: порушення мікрогемоциркуляції, дефіцит енергетичних ресурсів, які покликані забезпечувати нормальне функціонування головного мозку, глутаматний ексайтоксікоз, внутрішньоклітинний накопичення кальцію, лактатацидоз, збільшення синтезу оксиду азоту і в кінцевому підсумку окислювальний стрес, а також порушення ликвороциркуляции і венозного відтоку з порожнини черепа [2-4].
Артеріальна гіпертензія
Артеріальна гіпертензія негативно впливає на судини і тканини мозку і є однією з основних причин ХІГМ. При артеріальній гіпертензії розвивається патологія дрібних артерій і артеріол, внаслідок чого порушується цереброваскулярна реактивність. Погіршується здатність судин артеріального русла до розширення при зниженні артеріального тиску (АТ) і звуження при підвищенні артеріального тиску.
Крім того, артеріальна гіпертензія сприяє розвитку хронічної гіпоксії білої речовини, що викликає розпад мієліну, розширення периваскулярних просторів і гідроцефалію, в кінцевому підсумку призводить до хвороби Бінсвангера - подкорковой атеросклеротичної енцефалопатії. Крім артеріальної гіпертензії, на яку припадає 95-98% всіх випадків даного захворювання, сприятливими факторами розвитку хвороби Бінсвангера можуть служити амілоїдна ангіопатія і церебральна аутосомно-домінантна артеріопатія з субкортікальной інфарктами і лейкоенцефалопатією (CADASIL) [5].
Виділяють певні особливості артеріальної гіпертензії, які, можливо, сприяють розвитку хвороби Бінсвангера: спадкова схильність (тяжка артеріальна гіпертензія, інсульти, когнітивні розлади у родичів), а також різкі коливання артеріального тиску і порушення циркадианного ритму АТ (незначне зниження або повна відсутність зниження АТ уві сні , підвищення артеріального тиску безпосередньо перед пробудженням). У нормі рівень артеріального тиску під час сну нижче рівня АТ в період неспання на 10-20%. Згідно ступеня зниження артеріального тиску під час сну всіх людей можна поділити на такі групи:
- Діппері - особи з нормальним нічним зниженням АТ (на 10-20%);
- нондіппери - особи з недостатнім нічним зниженням АТ (менше ніж на 10%);
- овердіппери - особи з надмірним нічним зниженням АТ (більш ніж на 20%);
- найтпікери - особи, у яких нічний рівень АТ перевищує денний рівень.
Недостатнє зниження нічного АТ розглядається як значущий незалежний предиктор летального результату. Так, ризик смерті від серцево-судинних захворювань в групі гіпертоніків-нондіпперов становить 6,27 (максимальний рівень), в той час як в групі гіпертоніків-Діппері - 1,92 [6].
Патоморфологическая картина при хворобі Бінсвангера представлена артеріосклерозом (зі звуженням просвіту судини) дрібних перфорується артерій перивентрикулярного білої речовини, безліччю некротичних вогнищ тканин головного мозку, дифузним спонгиозом, розпадом мієліну осьових циліндрів, дифузійної пролиферацией астроцитів, а також лакунарними інфарктами в білій речовині і підкіркових вузлах.
Клінічну картину хвороби Бінсвангера визначають три основних симптомокомплексу. Перший - розлад когнітивних функцій (інтелектуально-мнестичні порушення, порушення концентрації уваги, брадіфренія), які в міру прогресування захворювання досягають ступеня деменції. Другий - лобова диспраксия ходьби, що перш за все проявляється своєрідним порушенням ходи. На початкових стадіях це семенящая, шаркающая хода, в розгорнутій стадії можлива повна знерухомлених (пацієнт не може ні ходити, ні стояти) при відсутності парезів, екстрапірамідних порушень і атаксії. І, нарешті, третій симптомокомплекс - тазові порушення, які прогресують від почастішання сечовипускання і періодичного нетримання сечі до повної втрати можливості контролювання функції тазових органів.
Крім того, для пацієнтів з хворобою Бінсвангера характерні емоційно-вольові та особистісні порушення: аспонтанность, емоційний дефіцит, вкрай різке звуження кола інтересів, ангедония.
Цукровий діабет
Цукровий діабет - ще одна патоморфологическая причина ХІГМ. На тлі цукрового діабету відзначаються прискорений розвиток атеросклерозу, зниження фібринолітичної активності, збільшення здатності тромбоцитів до агрегації і адгезії і відповідно підвищений ризик тромбозів судин мозку, ендотеліальна дисфункція, порушення ауторегуляції кровотоку головного мозку і цереброваскулярної реактивності, порушення синтезу простацикліну.
Виділяють так звану діабетичну енцефалопатію [7] - стійку патологію головного мозку, що виникає під впливом гострих і хронічних діабетичних обмінних і судинних порушень. В основі патогенетичних механізмів діабетичної енцефалопатії лежить ураження дрібних мозкових артерій, судин середнього калібру і магістральних артерій (сонних і хребетних), що в кінцевому підсумку призводить до гіпоксії мозкової тканини. Наслідком гіперглікемії стають підвищена продукція кінцевих продуктів глікірованія, активація протеїнкінази С, стимуляція поліолового шляху, підвищення рівня вільних радикалів, судинного запалення, експресія цитокінів, активація тромбоцитів і макрофагів, що визначає розвиток і прогресування діабетичних судинних ускладнень.
Облігатним ознакою діабетичної енцефалопатії є порушення вищих мозкових функцій: порушення мови, праксису і Гнозис, просторових функцій, зорової та слухової пам'яті, а також міжпівкульна взаємин.
Про роль гіперглікемії в розвитку когнітивних порушень свідчать дослідження, які продемонстрували асоціацію високого рівня глікемії і НbА1с і порушень вищих мозкових функцій при цукровому діабеті як першого, так і другого типу [8].
Особлива проблема пацієнтів з ХІГМ, що виникла на тлі цукрового діабету, - вплив інсуліну на когнітивні функції. Як відомо, інсулін не проникає через гематоенцефалічний бар'єр і тому, як видається, не повинен впливати на головний мозок. Однак в ряді досліджень показано існування інсулінових рецепторів і самого інсуліну в лимбических структурах мозку [9]. Інсулін і інсулінові рецептори відіграють важливу роль в синаптичній передачі і можуть бути пов'язані з такими найважливішими функціями головного мозку як харчову поведінку, навчання і пам'ять. Гиперинсулинемия сама по собі може викликати когнітивні розлади, а порушення в системі інсуліну можуть негативно впливати на когнітивні функції аж до розвитку хвороби Альцгеймера. З цього можна зробити висновок, що інсулін відіграє велику роль в патогенезі діабетичної енцефалопатії.
З одного боку, інсулінотерапія знижує токсичний ефект хронічної гіперглікемії, що позитивно впливає на тканини головного мозку. З іншого - інсулінотерапія приводить до гіперінсулінемії, наростають зміни в синаптичних структурах і клітинних мембранах, що веде до поразки тканини головного мозку.
Таким чином, пацієнти з цукровим діабетом входять в групу високого ризику когнітивних розладів і деменції, а артеріальна гіпертензія у даній категорії пацієнтів сприяє збільшенню когнітивного дефіциту.
метаболічний синдром
Одна з патоморфологічних причин СЗГМ - метаболічний синдром, в основі всіх проявів якого лежить первинна інсулінорезистентність та супутня гиперинсулинемия. Для верифікації діагнозу метаболічного синдрому необхідна наявність трьох і більше з таких критеріїв [10]:
- обсяг талії більше 80 см у жінок, більше 94 см у чоловіків;
- відношення об'єму талії до об'єму стегон вище 0,8 у жінок, вище 1,0 у чоловіків;
- рівень тригліцеридів в крові більш 1,69 ммоль / л;
- рівень ліпопротеїнів високої щільності менш 1,29 ммоль / л у жінок, менш 1,04 ммоль / л у чоловіків;
- систолічний АТ понад 135 мм рт. ст. і / або діастолічний АТ більше 85 мм рт. ст .;
- рівень глюкози в крові натще більше 6,1 ммоль / л.
ендотеліальна дисфункція
Такі патоморфологічні причини ХІГМ, як гіперхолестеринемія, артеріальна гіпертензія, цукровий діабет, метаболічний синдром, гіпергомоцистеїнемія, і деякі інші є наслідком ендотеліальної дисфункції [11, 12]. При цьому перераховані захворювання нерідко посилюють пошкодження ендотелію, що в свою чергу веде до їх прогресування, таким чином утворюється замкнуте коло.
Так, гіперхолестеринемія обумовлює скупчення на судинній стінці холестерину, ліпопротеїнів низької щільності [13, 14], які піддаються окисленню. В результаті відбувається вивільнення кисневих радикалів, які, взаємодіючи з окисленими ліпопротеїнами низької щільності, сприяють ще більшого вивільнення радикалів кисню [15]. Ендотелій відчуває постійний окислювальний стрес, що призводить до ослаблення вазодилатації [16]. В кінцевому підсумку змінюється структура судинної стінки, відбувається ремоделювання судин, що проявляється потовщенням судинної медії, звуженням судин і зменшенням позаклітинного матриксу. Ендотеліальна дисфункція великих судин веде до збільшення товщини судинної стінки, зниження її еластичності, а також лейкоцитарної інфільтрації, що в свою чергу сприяє розвитку і прогресування атеросклерозу [17].
Як зазначає ряд дослідників, ремоделирование судин - одна з причин характерних ускладнень артеріальної гіпертензії та атеросклерозу: інфарктів головного мозку і серця, інфаркту міокарда та ниркової недостатності [18].
Таким чином, розвиток і прогресування ХІГМ відбувається за рахунок різноманітних і різнобічних патогенетичних механізмів, які необхідно враховувати при діагностиці ХІГМ, профілактиці СЗГМ і лікуванні пацієнтів, вже страждають даними захворюваннями.
діагностика
Вкрай важливою є своєчасна діагностика ендотеліальної дисфункції з подальшою адекватною терапією пацієнтів з даними патологічним станом. Для оцінки функціонального стану ендотелію та верифікації дисфункції ендотелію застосовують три основні методи діагностики: оцінку біохімічних маркерів, інвазивні та неінвазивні інструментальні методи.
Біохімічні методи оцінки засновані на визначенні маркерів ендотеліальної дисфункції, до найбільш селективним з яких відносяться фактор фон Віллебранда, антитромбін III, десквамовані ендотеліальні клітини, тромбомодулин, рецептори до протеїну С, аннексін II, простациклін, тканинний активатор плазміногену t-PA, Р-селектин, інгібітор тканинного шляху згортання, протеїн S [17].
Інвазивні інструментальні методи включають хімічну стимуляцію мускаринових рецепторів ендотелію ендотелійстімулірующімі препаратами і вазодилататорами, ацетилхолином, метахолином, субстанцією Р і деякими прямими вазодилататорами (нітрогліцерином, нитропруссидом натрію), які вводяться інтраартеріально і сприяють ендотелійнезавісімой вазодилатації. Серед ендотелійстімулірующіх препаратів використовують ацетилхолін, метахоліном, субстанцію Р, а серед вазодилататорів - нітропрусид натрію, нітрогліцерин [17].
До неінвазивним методам діагностики відноситься фотоплетізмографія. Метод має на увазі реєстрацію пульсової хвилі за допомогою оптичного датчика, який накладають на один з пальців верхньої кінцівки. Фотоплетізмографія дозволяє оцінити вазомоторний ефект, що виникає в ході оклюзійної проби оксиду азоту та функціонального стану ендотелію. При цьому фотоплетізмографіческій сигнал формується переважно за рахунок зміни пульсового обсягу кровотоку і діаметра пальцевих артерій, яке супроводжується збільшенням оптичної щільності вимірюваного ділянки. Останнє в свою чергу визначається локальними змінами концентрації гемоглобіну [17].
Діагностика ХІГМ має на увазі ретельний аналіз анамнезу захворювання, скарг пацієнта і його родичів, соматичне і неврологічне обстеження, вимірювання артеріального тиску на обох руках, а нерідко і на ногах (наприклад, при субокклюзіі підключичних артерій), офтальмологічне обстеження, електрокардіографію та холтерівське моніторування, ангіографію брахіоцефальних артерій , аналіз ліпідного спектра, комп'ютерну або магнітно-резонансну томографію головного мозку.
Необхідно пам'ятати про нерідко виникає синдром мозочкової когнітивної недостатності. Цей синдром і теоретично цікавий, і практично значущий. Наслідком інсультів з залученням в патологічний осередок мозочкових структур досить часто стають не стільки рухові, скільки когнітивні та психоемоційні порушення. Однак фахівці, часто про це забуваючи, не оцінюють когнітивні функції і психоемоційний стан пацієнтів і відповідно не здійснюють адекватну і своєчасну терапію, спрямовану на нормалізацію когнітивних функцій і психоемоційного стану, що значно знижує ефективність різних реабілітаційних заходів.
Для синдрому мозочка когнітивної дисфункції найбільш характерні порушення наступних функцій.
- Виконавчі Функції:
- идеаторная апраксія;
- бідність абстрактного мислення;
- Порушення короткочасної ( «РОБОЧОЇ») пам'яті;
- браділалія;
- «Телеграфний мова»;
- мутизм;
- персеверация думок і / або Дій.
- Орієнтація в пространстве:
- візуально-просторова дезінтеграція;
- предметна агнозія;
- симультанности агнозія (синдром Баллінта).
- Мовні Порушення:
- амнестическая афазія (аномія, номінатівна афазія);
- Порушення граматики мови;
- Порушення синтаксису мови;
- Порушення просодії (правильна розстановка наголосів).
- Особістісні Порушення. Аберрантним модуляція поведінкі и особистості, что дебютує вірівнюванням емоційніх проявів и прітуплюванням цілеспрямованої ДІЯЛЬНОСТІ, чергується або співіснує з аномальним поведінкою:
- зайвої фамільярністю;
- нарочито яскраве імпульсівнімі діямі;
- гумористичний, но недоречнімі и легковажним коментарями;
- дитячістю поведінки;
- обсесивно-компульсивними розладами.
Для підтвердження поширеності проявів синдрому мозочка когнітивної недостатності можна привести результати дослідження JD Schmahmann і JC Sherman (малюнок) [19]. Серед найбільш виражених проявів синдрому мозочка когнітивної недостатності - порушення виконавчих функцій, абстрактного мислення, рахунки, притуплення цілеспрямованої діяльності.
Тісний взаємозв'язок ураження мозочкових і вестибулярних структур і порушення психоемоційного стану показана в дослідженні JP Staab і MJ Ruckenstein [20]. Автори виділяють три форми цієї взаємодії:
- тривожний розлад як єдина причина відчуття запаморочення і нестійкості;
- загострення вже існуючих тривожних або депресивних розладів на тлі порушень вестибулярної системи;
- поява тривожних або депресивних розладів на тлі порушень вестибулярної системи.
лікування
Лікування ХІГМ направлено на попередження прогресування оклюзійних і стенотичних дисциркуляторних розладів мозку і профілактику виникнення загострень, перш за все судинно-мозкових кризів і катастроф (транзиторних ішемічних атак і інсультів), і включає в себе:
- корекцію артеріальної гіпертензії;
- корекцію гіперліпідемії;
- контролювання рівня цукру крові і корекцію гіперглікемії;
- лікування супутніх соматичних захворювань;
- вазоактивних терапію;
- корекцію венозної дисциркуляции;
- нейроцітопротекцію.
Зупинимося докладніше на особливостях застосування нейроцітопротекторов. Одне з найбільш перспективних напрямків медикаментозної терапії пацієнтів з ХІГМ - використання попередників компонентів клітинних мембран з нейромедіаторної, нейротрансмітерної і нейрорецепторного властивостями, засобів, які відновлюють синаптичні передачі і сприятливо впливають на процеси мікроциркуляції. Церепро - препарат, який повністю відповідає даним умовам.
Як відомо, поряд з процесами ішемії, ексайтотоксічності і апоптозу в патогенезі судинних уражень головного мозку істотну роль відіграють надмірна активація глутаматергіческой системи і недостатня активність холінергічної та ГАМКергіческой систем [21, 22]. Холинергическая система широко представлена в різних відділах центральної нервової системи і тісно взаємодіє з іншими нейромедіаторної системами (дофамін, ГАМК, глутаматергіческіх), що сприяє нормальному функціонуванню вищих мозкових функцій і сталого психоемоційного стану людини.
Вищесказане пояснює важливість використання в рамках терапії пацієнтів з СЗГМ препаратів, які впливають на холинергическую систему. До таких препаратів і відноситься Церепро (холіну альфосцерат, містить 40,5% метаболічно захищеного холіну), який надає центральне холіноміметичну дію. Після потрапляння в організм Церепро під дією ферментів розщеплюється на холін і гліцерофосфат. Холін, сприяючи активації синтезу ацетилхоліну, сприятливо впливає на процеси нейротрансмиссии. У той же час за рахунок міститься в холіну альфосцерат гліцерофосфату, незамінного попередника мембранних фосфоліпідів (фосфатидилхоліну) і мієліну, Церепро активує мембранну нейропластічності і синаптичні передачі, покращує рецепторні функції. Крім того, препарат сприятливо впливає на ретикулярну формацію і сприяє нормалізації спонтанної біоелектричної активності мозку [23].
Препарати холіну альфосцерат в даний час успішно і ефективно застосовуються в терапії різних неврологічних захворювань і їх проявів: ХІГМ, когнітивних і поведінкових розладів різної етіології, наслідків інсультів і черепно-мозкових травм, астенічного синдрому, синдрому хронічної втоми.
Говорячи про вплив Церепро на симптоми ХІГМ, необхідно відзначити те, що відбувається на тлі його прийому поліпшення когнітивних функцій і психоемоційного стану, підвищення рівня соціально-побутової адаптації, а також купірування таких суб'єктивних проявів ХІГМ, як головний біль, запаморочення, хиткість при ходьбі і деякі інші. Церепро нормалізує функціонування головного мозку, впливаючи на патогенетичні механізми инволюционного психоорганічного синдрому [24].
Препарат Церепро має значну доказову базу. Ряд досліджень свідчать про ефективність даного препарату у пацієнтів з ХІГМ. Так, результати одного з подібних досліджень показують, що застосування Церепро в рамках комплексної терапії пацієнтів з ХІГМ сприяло зменшенню поширеності та вираженості скарг загальмозкові характеру (головного болю кохлеовестібулярние, вестибуло-мозочкового і астенічного синдромів), а також нормалізації психоемоційного стану пацієнтів та якості їх життя [24]. Згідно з результатами іншого дослідження, застосування Церепро у пацієнтів з ХІГМ позитивно впливало на когнітивні функції (увага, запам'ятовування і відтворення інформації) [23].
Висновок
Терапія пацієнтів з ХІГМ - комплексна і багатогранна медико-соціальна проблема, успішне вирішення якої сприяє поліпшенню стану і якості життя пацієнтів, які страждають на цю недугу, а також профілактиці гострих порушень мозкового кровообігу.
Один з напрямків медикаментозної терапії хворих з ХІГМ - використання нейроцітопротекторов. Препарат Церепро відрізняється і необхідним для терапії пацієнтів з ХІГМ механізмом дії, і великий доказовою базою, яка підтверджує його ефективність і безпеку, що дозволяє рекомендувати препарат для широкого використання в клінічній практиці.
