Поширеність метаболічного синдрому (МС) набуває епідемічних масштабів, що вимагає інтеграції різних медичних спеціальностей з метою своєчасної діагностики, ефективного лікування і профілактики. Порушення ліпідного обміну (дисліпідемії) є одним з основних факторів розвитку МС. У хворих з МС часто спостерігається поєднання «традиційних» маркерів ризику розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) (підвищення вмісту холестерину (ХС), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), зниження рівня ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ)) з нетрадиційними - підвищення концентрації тригліцеридів ( ТГ), малих модифікованих частинок ЛПНЩ (ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ)), низький рівень ЛПВЩ. В даний час доведено, що збільшення рівня ТГ, ЛПДНЩ і зниження рівня ЛПВЩ є незалежними факторами ІХС, а також відображають ефект гіполіпідемічної терапії.
Дисліпідемії класифікуються залежно від того, рівень яких саме ліпідів і ліпопротеїдів виходить за межі норми. Відповідно до класифікації Фредриксона (1967) виділяють 5 фенотипів дислипидемий. Для I типу характерно підвищення хиломикронов, ТГ, ХС, для IIа типу - підвищення ЛПНЩ, ХС (може бути норма), для IIб типу - підвищення ЛПНЩ, ЛПДНЩ, ТГ, ХС, для III типу - ЛПДНЩ, ТГ, ХС, хиломікрони, для IV типу - підвищення ЛПДНЩ, ТГ, ХС (може бути норма), для V типу - підвищення ЛПДНЩ, хиломікрони, ХС, ТГ. Ризик розвитку атеросклерозу різко підвищується для коронарних і периферичних судин, починаючи з IIа типу.
Але ця класифікація не поділяє первинні і вторинні дисліпідемії, не враховує рівень ЛПВЩ і генетичні дефекти, що лежать в основі багатьох порушень ліпідного обміну. Дисліпідемії можуть характеризуватися тільки підвищенням вмісту холестерину (ізольована гіперхолестеринемія), тригліцеридів (ізольована гіпертригліцеридемія), тригліцеридів і холестерину (змішана гіперліпідемія).
Первинні дисліпідемії детерміновані одиничними або множинними мутаціями відповідних генів, в результаті яких спостерігається гіперпродукція або порушення утилізації тригліцеридів і холестерину ЛПНЩ або гіперпродукція і порушення кліренсу ЛПВЩ. Первинні дисліпідемії можна діагностувати у пацієнтів з клінічними симптомами цих порушень, при ранньому початку атеросклерозу (до 60 років), у осіб із сімейним анамнезом атеросклерозу або при підвищенні вмісту холестерину сироватки> 240 мг / дл (> 6,2 ммоль / л).
Вторинні дисліпідемії виникають, як правило, у населення розвинених країн в результаті малорухливого способу життя, споживання їжі, що містить велику кількість холестерину, насичених жирних кислот. Іншою причиною вторинних дисліпідемій може бути розвиток таких захворювань, як гіпотиреоз, дефіцит естрогенів, цукровий діабет і т. Д.
До 45-50 років жінки мають значно менший ризик розвитку атеросклерозу в порівнянні з чоловіками, що багато в чому обумовлено захисними властивостями естрогенів, що підтримують концентрацію ліпідів в межах оптимальних значень. Однак з різким настанням дефіциту естрогенів зростають чинники розвитку метаболічних порушень [1, 2]. Захисний вплив естрогенів на обмін ліпідів полягає в наступному: підвищується продукція великих, багатих на тригліцериди частинок ЛПДНЩ, що супроводжується підвищенням рівня загальних ТГ в крові; знижується вміст ЛПНЩ шляхом збільшення числа печінкових рецепторів до ЛПНЩ, що в подальшому веде до посилення їх катаболізму; естрогени можуть гальмувати активність печінкової тригліцерид-ліпази, що веде до підвищення рівня ЛПВЩ через затримку їх кліренсу.
Другою особливістю дефіциту вироблення естрогену яєчниками є зміна рівня продукції гонадотропінів гіпофізом і, зокрема, підвищення рівня фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), лютеїнізуючого гормону (ЛГ), тиреотропного гормону (ТТГ). Поширеність манифестного гіпотиреозу в загальній популяції становить близько 2%, і він в 10 разів частіше зустрічається серед жінок [4]. Субклінічний гіпотиреоз (СГ) або мінімальна тиреоїдна недостатність - це стан, при якому, за даними гормонального дослідження, визначається нормальний рівень вільного тироксину (Т4) і підвищений рівень ТТГ. Субклінічний гіпотиреоз зустрічається частіше манифестного - його поширеність варіює від 8% до 10% серед жінок [5]. Цікаво зауважити, що серед жінок з менопаузою поширеність СГ збільшується прямо пропорційно рівню ХС: від 4% у жінок з низьким рівнем ХС - до 10% у жінок з максимально високим рівнем ХС. Крім того, було показано, що у жінок в постменопаузі підвищення рівня ТТГ на 1 мед / л супроводжується підвищенням рівня ХС на 0,09 ммоль / л (3,5 мг / дл) [5].
Дислипидемия, яка спостерігається при гіпотиреозі, характеризується підвищенням в сироватці рівня ЛПДНЩ і ЛПНЩ, що обумовлено дефіцитом тиреоїдних гормонів, який призводить до зниження вмісту рецепторів ЛПНЩ у печінці і, внаслідок цього, до зменшення печінкової екскреції холестерину і, далі, до підвищення рівня ЛПНЩ і ЛПДНЩ, багатих апо-В-ліпопротеїнами [6]. Експресія рецепторів ЛПНЩ негативно регулюється внутрішньоклітинним вмістом холестерину опосередковано стерол-зв'язуючим регуляторним білком-2 (ССРБ-2). При тривало існуючому гіпотиреозі відбувається порушення структури ЛПВЩ і порушення зворотного транспорту ХС, який є основним антиатерогенним процесом в організмі людини [7]. У дослідженнях, які оцінюють ефекти замісної терапії препаратами тиреоїдних гормонів на рівень ліпопротеїнів у пацієнтів з віддаленою щитовидною залозою, не було виявлено зміни співвідношення аполіпопротеїн (апо-С3) (ЛПВЩ) / апо-С3 (ЛПНЩ), яке дозволяє побічно оцінити активність липопротеиновой ліпази ( ЛПЛ), що свідчить про те, що при гіпотиреозі активність цього ферменту не порушується [7].
Найбільш вираженими антиатерогенні властивостями володіють ЛПВЩ; їх рівень регулюється іншим ключовим ферментом - печінкової липазой (ПЛ) [8]. Обмін ліпідами між ліпопротеїнами здійснює холестерин-ефірний транспортний білок (ХЕТБ), який переносить ефіри холестерину з ЛПВЩ на ЛПДНЩ, а тригліцериди назад в ЛПВЩ. Тиреоїдні гормони стимулюють утилізацію жирів, мобілізацію тригліцеридів з жирової тканини і активують ПЛ і ХЕТБ [6, 8]. ХЕТБ - плазмовий білок, який, як зазначалося раніше, опосередковує обмін ефірів холестерину між ліпопротеїнами і є ключовим фактором метаболізму ЛПВЩ і шляхів зворотного транспорту холестерину. Отже, зниження активності ХЕТБ може призводити до порушення цих процесів. Печінкова ліпаза (ПЛ) - глікопротеїн, що продукується печінкою, який сприяє ремоделированию різних ліпопротеїнів. При тривало існуючому гіпотиреозі може відбуватися істотне зниження активності ХЕТБ і ПЛ, які забезпечують приблизно 30% зворотного транспорту холестерину [8]. Крім того, зниження активності ХЕТБ і ПЛ при гіпотиреозі може привести до порушення конверсії ЛПНЩ в ЛПВЩ [9]. В результаті відбувається підвищення в сироватці рівня ЛПДНЩ, апо-В, ЛПНЩ і ЛПВЩ.
діагностика
Для оцінки стану гіпоталамо-гіпофізарної функції яєчників у жінок з раннім виключенням функції яєчників необхідно провести дослідження рівня ФСГ, ЛГ, стероїдних гормонів - естрадіолу, прогестерону, андрогенів в сироватці крові.
Діагностика гіпотиреозу вельми конкретна і доступна. Вона має на меті визначення рівня ТТГ і Т4, при цьому виявлення ізольованого підвищення ТТГ (4,0-10,0 мМЕД / л при нормі 0,4-4,0 мОД / л) свідчить про субклінічний гіпотиреоз, а одночасне підвищення рівня ТТГ і зниження рівня Т4 - про явне або маніфестному гіпотиреозі. Згідно з рекомендаціями Американської тіреоідологіческой асоціації 2000 р необхідне проведення скринінгового дослідження рівня ТТГ у всіх дорослих у віці старше 35 років з інтервалом в 5 років. Доцільність популяційного скринінгу обумовлена значною поширеністю різних порушень функції щитовидної залози. Крім того, субклінічний гіпотиреоз може бути асоційований з оборотної на тлі замісної терапії гіперхолестеринемією, особливо в тих випадках, коли рівень ТТГ перевищує 10 мМО / л. Визначення рівня ТТГ є точним, широко доступним, надійним і відносно недорогим тестом для діагностики будь-яких варіантів порушення функції щитовидної залози [3].
Діагностика дислипидемий проводиться на підставі визначення показників ХС, ТГ, ЛПВЩ, ЛПНЩ і ЛПНЩ (табл. 1).
Протягом доби навіть у здорових людей є коливання змісту ХС на 10%; параметрів ТГ - на 25%. Зміст ЛПНЩ розраховується за формулою Фрідевальд: ЛПНЩ = холестерин - (ЛПВЩ + тригліцериди / 5), виходячи з того, що ЛПНЩ - це кількість холестерину, за вирахуванням холестерину, що міститься в ЛПДНЩ і в ЛПВЩ. Кількість холестерину в ЛПДНЩ одно тригліцериди / 5, так як концентрація холестерину в ЛПДНЩ становить приблизно 1/5 від загальної кількості ліпідів (табл. 2).
Вимірювання ліпідного профілю натще проводиться у осіб у віці старше 20 років кожні 5 років. При цьому необхідно виявляти інші фактори ризику розвитку кардіоваскулярних захворювань (цукровий діабет, куріння, артеріальну гіпертензію, сімейний анамнез розвитку ІХС у родичів 1-й лінії споріднення).
Для оцінки співвідношення атерогенних і антиатерогенних фракцій ХС використовували запропонований А. М. Клімовим (1977) холестериновий коефіцієнт атерогенності, розрахований за формулою: КАТ = (загальний ХС (ХС) - ХС ЛПВЩ) / ХС ЛПВЩ.
лікування
З огляду на часте розвиток дисліпідемій на тлі поєднання дефіциту естрогенів і тиреоїдних гормонів у жінок, своєчасно рекомендована замісна гормонотерапія дозволяє знизити ризик смертності від серцево-судинної патології на 9-13%.
Препарат Еутірокс відноситься до фармакологічної групи препаратів гормонів щитовидної залози, діюча речовина якого левотироксин натрію (L-тироксин, L-T4). Терапія L-Т4 при гіпотиреозі справедливо вважається «золотим стандартом». Дія препарату Еутірокс ідентично дії природного тироксину. Препарат відрізняється високою біодоступністю (при пероральному прийомі - більше 80%) і добре переноситься, з тривалим періодом напіврозпаду в плазмі (близько 7 діб). При прийомі Еутироксу побічні ефекти практично відсутні і можуть мати місце тільки в разі передозування. Добовий ритм секреції тиреоїдних гормонів практично відсутня (варіація день від дня менше 15%). У зв'язку з цим щоденний прийом препарату Еутірокс в одній і тій самій дозі легко моделює їх ендогенну продукцію. Препарат слід приймати вранці натщесерце за 30-40 хвилин до їжі, один раз в день, в один і той же час доби і як мінімум з інтервалом в 4 години до або після прийому інших препаратів або вітамінів. Дозування: 25, 50, 75, 100, 125 і 150 мкг. Якість життя пацієнтів з гіпотиреозом, постійно отримують замісну терапію препаратом Еутірокс, практично не надто різниться від такого для осіб без гіпотиреозу.
При маніфестному гіпотиреозі показана замісна терапія левотироксином в середній дозі 1,6-1,8 мкг / кг маси тіла пацієнта. Критерієм адекватності зазначеної терапії є стійке підтримання нормального рівня ТТГ в крові.
При субклінічному гіпотиреозі рекомендується: повторне гормональне дослідження через 3-6 місяців з метою підтвердження стійкого характеру порушення функції щитовидної залози; замісна терапія левотироксином показана при стійкому субклінічному гіпотиреозі (підвищення рівня ТТГ в крові більше 10 мед / л, а також в разі як мінімум дворазового виявлення рівня ТТГ між 5-10 мед / л).
Критерієм адекватності замісної терапії субклінічного гіпотиреозу є стійке підтримання нормального рівня ТТГ в крові.
Для лікування гіпофункції яєчників, при відсутності протипоказань, призначається замісна гормональна терапія (ЗГТ) (Фемостон). Фемостон - це комбінований двофазний препарат для гормональної замісної терапії, що містить в якості естрогенного компонента мікронізований 17-бета-естрадіол (1 мг) і в якості гестагенного становить дидрогестерон (10 мг). Обидва компоненти хімічно та біологічно ідентичні ендогенних статевих гормонів жінки, що виробляються в яєчниках (естрадіолу і прогестерону).
Естрадіол заповнює дефіцит естрогенів в жіночому організмі після настання менопаузи і забезпечує ефективне купірування психоемоційних і вегетативних клімактеричних симптомів, таких як припливи, підвищене потовиділення, порушення сну, підвищена нервова збудливість, запаморочення, головний біль, інволюція шкіри і слизових оболонок, особливо сечостатевої системи (сухість і подразнення слизової піхви, хворобливість при статевих зносинах).
Прийом препарату Фемостон веде до зміни ліпідного профілю в сторону зниження рівня загального холестерину і ЛПНЩ і підвищення ЛПВЩ. Дидрогестерон є гестаген, ефективний при прийомі всередину, який повністю забезпечує настання фази секреції в ендометрії, знижуючи тим самим ризик розвитку гіперплазії ендометрія і (або) канцерогенезу (зростаючий на тлі застосування естрогенів). Дидрогестерон не володіє естрогенною, андрогенної, анаболической або глюкокортикоидной активністю.
Після прийому препарату всередину мікронізований естрадіол легко абсорбується, в подальшому метаболізується в печінці з утворенням естрону і естрону сульфату. Естрон сульфат піддається внутрішньопечінкового метаболізму. Глюкуроніди естрону і естрадіолу виводяться переважно з сечею.
В організмі дидрогестерон швидко абсорбується з шлунково-кишкового тракту, повністю метаболізується. Основним метаболітом дидрогестерона є 20-дигідродидрогестерон, присутній в сечі переважно у вигляді кон'югата глюкуронової кислоти. Повне виведення дидрогестерона відбувається через 72 ч.
Показаннями для призначення препарату Фемостон є: замісна гормональна терапія розладів, обумовлених природною менопаузою або менопаузою, що настала в результаті хірургічного втручання; профілактика остеопорозу в постменопаузі.
До теперішнього часу питання про вплив терапії статевими гормонами на тиреоїдний статус залишається недостатньо вивченим, наявні в літературі дані з цього питання дещо суперечливі. Достовірно встановлено лише неможливість безпосереднього впливу естрогенів на гормонпродуцирующая функцію щитовидної залози в зв'язку з відсутністю в її тканини рецепторів до естрогенів і прогестерону. Коливання рівнів тиреоїдних гормонів носять пристосувальний характер в період адаптації до ЗГТ. Цей період у пацієнток з гіпотиреозом займає близько 6 місяців, в той час як у жінок без патології щитовидної залози, за даними літератури, триває протягом 3 місяців, що може бути пов'язано зі зниженням метаболізму в печінці при недоліку тиреоїдних гормонів. Підвищення рівня Т4 на тлі ЗГТ у жінок з первинним гіпотиреозом в менопаузі можна пояснити збільшенням чутливості тіреотрофов до ТТГ естрогенів. У даній ситуації ліквідація естрогенного дефіциту може підвищувати функціональну активність щитовидної залози при відсутності глибоких незворотних змін в її тканини (табл. 3).
На базі Окружного клінічного перинатального центру м Сургута нами було обстежено 45 жінок з ранньої менопаузою. Середній вік пацієнток склав 32,7 ± 2,3 року. Середня тривалість захворювання 6,8 ± 1,6 року. Приводом для звернення стали: відсутність менструацій, швидке збільшення маси тіла (в середньому на 10 ± 2,1 кг / рік) у 77,8% пацієнток з моменту припинення менструацій. При аналізі індексу маси тіла у жінок клінічної групи виявлено, що лише 22,2% пацієнток мали нормальну масу тіла, у 44,4% - індекс маси тіла укладався в рамки надлишкової маси тіла, у 17,8% - ожиріння легкого ступеня, 11 , 1% - ожиріння середнього ступеня вираженості і у 4,4% вкрай виражене ожиріння.
При підвіщенні уровня ФСГ (Середнє значення 32,4 ± 8,5 Од / мл) i ЛГ (15,8 ± 3,1 Од / мл) спостерігалося зниженя уровня естрадіолу, прогестерону в плазмі крови у пацієнток. Чим вищє БУВ відзначеній рівень ФСГ в плазмі крови, тім более віражені були ехографічні ознака гіпофункції яєчніків, Такі як зниженя ОБСЯГИ яєчніків (Середнє значення 1,25 ± 0,23 см3), кількості фолікул (середня Кількість - 3,4 ± 1,4 ) и Підвищення індексу резістентності в яєчнікі артерії (Середнє значення ІР = 0,78). При оцінки функції щитовидної залози середнє значення ТТГ склало 12,3 ± 0,45 мед / л, зниження рівня Т4 у 64,4% пацієнток. За даними УЗД як на фоні комбінованої терапії (одночасне призначення препаратів Еутірокс і Фемостон), так і при монотерапії левотироксином об'єм щитовидної залози знизився на 8% і склав 20,9 ± 1,3 см3.
Нами були вивчені і зіставлені результати ліпідного обміну у жінок. При первинній оцінці параметрів ліпідного спектру крові різні варіанти його порушення були виявлені у 93,3% жінок з гіпофункцією щитовидної залози і з ранньої менопаузою. При гіпотиреозі IIа тип дисліпідемій зустрічався частіше (в 55,5%), а IIb тип, що супроводжується підвищенням всіх атерогенних фракцій ліпідного спектра, виявлено в 26,6% випадків, в той час як при еутиреоїдного стані цей тип мали лише 13,3% пацієнток. При детальному дослідженні концентрації різних класів ліпопротеїдів в залежності від функціонального стану щитовидної залози встановлено, що жінки з некомпенсованим гіпотиреозом мають достовірно вищий рівень ХС на 30,3% (р <0,05), ЛПНЩ на 18,7% (р <0 , 05), ТГ на 15,6% (р <0,05) і коефіцієнта атерогенності на 58,2% (р <0,05).
Незважаючи на більш низькі концентрації атерогенних фракцій ліпідів у жінок без патології щитовидної залози, у цих пацієнток було підвищення атерогенності потенціалу, що свідчило про обернено пропорційну залежність між коефіцієнтом атерогенності і концентрацією антиатерогенной фракції ЛПВЩ. Таким чином, нами було виявлено висока частота тиреоїдної патології, зокрема, гіпотиреозу у жінок з естрогенним дефіцитом. Обидва патологічних стану призводять до розвитку дисліпідемії як одного з проявів МС. Комплексна ЗГТ (Фемостон і Еутірокс) надає позитивний ефект на ліпідний обмін крові, знижуючи коефіцієнт атерогенності на 17,5% (р <0,05).
література:
Азизова Д. Ш. Стан ліпідного обміну у жінок з синдромом постоваріектоміі в умовах хронічного дефіциту йоду // Педіатрія. Спец. випуск. 2003. С. 183-189.
Серебренникова К. Г., Чумакова Н. В., Конєв М. В. Вплив замісної гормональної терапії на деякі метаболічні процеси у жінок з хірургічною менопаузою. Матеріали Першого Російського конгресу з менопаузі, Москва, 10-12 вересня 2001 р Клімактерій. 2001; 3: 67.
Фадєєв В. В. Сучасні концепції діагностики і лікування гіпотиреозу у дорослих // Пробл. Ендокрінол. 2004. № 2. С. 47-53.
Vanderpump MP, Tunbridge WM Epidemiology and prevention of clinical and subclinical hypothyroidism // Thyroid. 2002. Vol. 12. P. 839-847.
Bindels AJ, Westendorp RG, Frolich M. et al. The prevalence of subclinical hypothyroidism at different total plasma cholesterol levels in middle aged men and women: a need for case finding // Clin Endocrinol. 1999. Vol. 50. P. 217-220.
Shin DJ, Osborne TF Thyroid hormone regulation and cholesterol metabolism are connected through Sterol Regulatory Element-Binding Protein (SREBP-2) // J Biol Chem. 2003. Vol. 278. P. 34114-34118.
Dredecjus M., Masson D., Gautier T. et al. Low cholesteryl ester transfer protein (CETP) concentration, normal CETP activity in serum from patients with shortterm hypothyroidism.
Lack of relationship to lipoprotein abnormalities // Clin Endocrinol. 2003. Vol. 58. P. 581-588.Franco M., Castro G., Romero L. et al. Decreased activity of lecithin: acyltransferase and hepatic lipase in chronic hypothyroid rats: implications for reverse cholesterol transport // Mol Cell Biochem. 2003. Vol. 246. P. 51-56.
Zambon A., Bertocco S., Vitturi N. et al. Relevance of hepatic lipase to the metabolism of triacylglycerol rich lipoproteins // Biochem Soc Trans. 2003. Vol. 31. P. 1070-1074.
Л. Д. Белоцерковцева, доктор медичних наук, професор
Л. В. Коваленко, доктор медичних наук, професор
Е. В. Корнєєва, кандидат медичних наук, доцент
ГОУ ВПО Сургутского державного університету ХМАО-Югри, Сургут
Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]
Купити номер з цією статтею в pdf
