Загальна епідеміологічна картина, представлена експертами ВООЗ, свідчить про практично 100% інфікуванні населення планети вірусом простого герпесу 1-го та 2-го типів (ВПГ 1-го типу, ВПГ 2-го типу) [1]. Масштаби захворювання в поєднанні з наноситься психологічним, фізіологічним, економічним втратою визначають важливе медичне і соціальне значення терапії герпесвірусної інфекції [2]. Однією з нозологічних форм, яку ВПГ викликають у людини, є генітальний герпес (ГГ). Етіологічними факторами ГГ є два серотипу вірусу простого герпесу: ВПГ 1-го і 2 типу, частіше ВПГ 2-го типу. Згідно з даними сероепідеміологічного досліджень, інфікування ВПГ 1-го типу виявляється у 20-40%, а ВПГ 2-го типу - у 50-70% хворих ГГ [3]. Введення методів обліку ГГ в Російській Федерації тільки з 1994 не дає можливість об'єктивно оцінити епідеміологічну та медико-соціальну значимість і масштаб проблеми ГГ не тільки в РФ, але і в світовому масштабі, що підтверджується даними клініко-епідеміологічного дослідження міжнародного герпетичного форуму IHMF ( International Herpes Management Forum), в якому не представлені статистичні дані поширеності ГГ по Російської Федерації [1]. На сьогоднішній день доведеним є факт того, що ВПГ 1-го типу та ВПГ 2-го типу, проникнувши в організм, досягають регіонарного чутливого ганглія, де і персистируют [4]. Латентний стан вірусу визначається біологічним рівновагою між мікро- і макроорганізму, в тому числі збалансованістю імунних реакцій і екзогенними факторами, наявність яких може стати «тригером» захворювання [5]. У числі таких факторів психоемоційне збудження, переохолодження, інтоксикація, інсоляція, перегрівання [6]. Наявні антивірусні препарати для лікування і боротьби з генітальним ВПГ мають схожу механізмом дії, спрямованим на ініціацію процесу виборчого фосфорилювання в інфікованих ВПГ клітинах і конкурентного субстратного інгібування полімерази дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), що веде до закінчення зчитування ланцюга ДНК вірусу [7]. Застосування противірусних препаратів не завжди супроводжується очікуваним противірусним ефектом, що, на думку ряду авторів, пов'язано з явищами резистентності [8]. Важливе значення в противірусної захисту надається системі інтерферонів (ІФН), тим більше що патологічний стан, викликане герпесвирусами, характеризується придушенням інтерфероногенезу. В організмі людини виробляються три групи інтерферонів: α, β і γ, що володіють противірусною дією і вираженими імуномодулюючими властивостями, причому иммунопатогенез ГГ характеризується пригніченням здатності ефекторів імунної системи синтезувати ІФН-α, що робить обгрунтованим використання в терапії герпетичної інфекції препаратів, що містять даний ІФН [ 3, 7]. Доведеним властивістю інтерферонів і їх привабливістю в схемах лікування ГГ є як пряму противірусну дію, так і опосередковані ефекти за рахунок нормалізації імунної відповіді і стимуляції клітинних імунних реакцій [4]. Взаємодія ІФН з мембранними рецепторами запускає ряд внутрішньоклітинних процесів, в тому числі індукції синтезу ферментів, що пригнічують проліферацію, що стимулюють кіллінговую активність фагоцитів, що підвищують специфічну цитотоксичність Т-лімфоцитів, що забезпечує противірусний, імуномодулюючий і антипроліферативну дію [11]. Механізм противірусної ефекту ІФН-α реалізується через активацію ферментів, що пригнічують реплікацію вірусів. Імуномодулююча дія проявляється посиленням клітинно-опосередкованих реакцій імунної системи, що підвищує ефективність імунної відповіді по відношенню до вірусів. Імуномодулюючі ефекти досягаються за рахунок активації CD8 + лімфоцитів, NK-клітин, клональной експансії В-лімфоцитів з одночасним посиленням антітелопродукцію, підвищенням функціональної активності клітин моноцитарно-макрофагальної системи, збільшенням експресії молекул головного комплексу гістосумісності I типу, що збільшує ймовірність розпізнавання інфікованих ВПГ 1-го, 2-го типу клітин індукторами імунної системи [9]. Активізація під впливом ІФН фагоцитів, що містяться у всіх шарах слизової оболонки, забезпечує їх активну участь в ліквідації патологічних вогнищ, впливає на синтез секреторного імуноглобуліну А [6]. Широко використовуються в дерматовенерологічної практиці, зокрема в терапії ГГ, є Віферон® - препарат людського рекомбінантного інтерферону альфа-2b з противірусною, імуномодулюючою і антипроліферативну дію, до складу якого входять людського рекомбінантного інтерферон альфа-2b, мембраностабілізірующіе компоненти (вітаміни Е і С) . Комплексний склад обумовлює системні ефекти препарату Віферон®, оскільки наявність компонентів, що впливають на стабільність мембран, дозволяє підсилити противірусну активність рекомбінантного інтерферону альфа-2b в 10-14 разів, формуючи баланс Th1 / Th2-лімфоцитів, киснево і кіслороднезавісімий метаболізм фагоцитів [4]. Лікарська форма препарату Віферон® ректальні супозиторії є безпечним, безболісним способом введення ліків в організм, оскільки в прямій кишці процеси всмоктування відбуваються найбільш активно через кровоносну і лімфатичну системи, які тут особливо розвинені [6]. Зростання знань про природу ВПГ, иммунопатогенезе захворювань, викликаних ВПГ 1-го типу, ВПГ 2-го типу передбачає застосування різних, раніше не використаних схем терапії з використанням препарату Віферон® c змістом рекомбінантного інтерферону альфа-2b 1 000 000 МО і 3 000 000 МО. Оскільки основою правильної лікарської діяльності є використання принципів доказової медицини [5], що грунтується на знанні використання ефективних лікувальних впливів і підтвердження їх безпеки, то оцінка співвідношення передбачуваної користі до прогнозованого (очікуваному) ризику є домінантною при кожній новій терапевтичній схемі [9], що стало метою дослідження.
Метою цього дослідження було оцінити ефективність та безпечність використання препарату Віферон® 1 000 000 МО, 3 000 000 МО в терапії герпесвірусної інфекції, викликаної ВПГ 1-го типу, ВПГ 2-го типу.
Матеріали і методи дослідження
Дослідження проводилося відповідно до національного стандарту Російської Федерації (ГОСТ Р52379-2005) і Гельсінкської декларацією (ICH GCP) на базі ГБУЗ ЧОККВД (Челябінськ). Період набору пацієнтів для дослідження з 01.04.2015 року по 30.11.2015. У дослідженні взяли участь 60 пацієнтів - 35 чоловіків і 25 жінок з рецидивом ГГ, у віці від 18 до 45 років (середній вік 31,2 ± 0,32 року) з кількістю рецидивів не менше 5-6 на рік, які підписали інформовану добровільну згоду на участь в дослідженні, отримали повну інформацію про досліджуваному препараті, очікуваної користі, ступеня ризику і вимогах, які необхідно виконувати в ході терапевтичних заходів. Критерії виключення з дослідження: відмова хворого від участі, порушення протоколу дослідження, індивідуальна непереносимість компонентів і препаратів, що призначаються лікарем, алкоголізм, наркоманія, психічне захворювання, активний туберкульоз, системні захворювання, ВІЛ-інфекція, гострий і хронічний гепатит, використання раніше (не менше двох місяців до початку дослідження) препаратів з противірусною і імуномодулюючу активність, вагітність, лактація. При оцінці однорідності груп за статтю та віком статистично значущих відмінностей не виявлено (χ2 = 0,2, р> 0,05). Характеристика групи 1: 20 пацієнтів, які отримували препарат Віферон® супозиторії ректальні 3 000 000 МО і противірусну терапію. Група 2: 20 пацієнтів отримували препарат Віферон® супозиторії ректальні 1 000 000 МО і противірусну терапію. Тривалість періоду терапії: Віферон® 3000 000 МО (група 1) або Віферон® 1 000 000 МО (група 2) склала 10 днів, 2 рази на добу в комплексі з противірусною терапією, препаратом Валацикловір по 500 мг 2 рази на добу. Група 3: 20 пацієнтів, які отримували 10-денний курс терапії препаратом Валацикловір по 500 мг 2 рази на добу [8]. В якості основного критерію ефективності препарату Віферон® 1 000 000 МО, 3 000 000 МО була прийнята оцінка частоти рецидивів за період спостереження в 270 днів, їх тривалість, вираженість клінічної симптоматики в період загострень. При постановці діагнозу були враховані вимоги, викладені в Клінічних рекомендаціях «Ведення хворих на інфекції, що передаються статевим шляхом, і урогенітальними інфекціями», ГУ ЦНИКВИ МОЗ РФ (2012) [9], МКБ-10. Для виключення гонорейний інфекції і трихомоніазу пацієнткам всіх груп порівняння було проведено комплекс діагностичних заходів згідно з Наказом МОЗ РФ № 176 від 28.02.2005 «Про затвердження стандарту медичної допомоги хворим гонококовою інфекцією» і рекомендацій Федеральної цільової програми «Попередження та боротьба із захворюваннями соціального характеру», затвердженої Постановою Уряду РФ від 13 листопада 2001 року (№ 790). Об'єктивне обстеження з постановкою клінічного діагнозу включало в себе фізичне обстеження, збір біоматеріалів для проведення лабораторних біохімічних тестів до лікування, на 10-й день дослідження (аланінамінотрансфераза, аспартатамінотрансфераза, загальний білок, лужна фосфатаза). Активність лужної фосфатази визначали уніфікованим методом Бессея, Лоурі, Брока по гідролізу n-нітрофенілфосфата. Набори реагентів «Діаком ЛФ» фірми «Діаком-ВНЦМДЛ». Норми: 0,5-1,3 ммоль / (ч · л). Активність аланінамінотрансферази визначали уніфікованим колориметричним дінітрофенілгідразіновим методом Райтмана-Френкеля. Набори реагентів фірми «Лахема». Норми: 0,1-0,68 мкмоль / с · л. Активність аспартатамінотрансферази - уніфікований метод по оптимизированному оптичному тесту. Набори фірми «Лахема». Норми: 0,1-0,45 мкмоль / с · л. Дослідження на наявність антигену ВПГ в соскобе з місця локалізації висипань проведено методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) з використанням тест-систем виробництва ФГУН «ЦНІІЕ» Росспоживнагляду (Москва, РФ). Оцінка рецидивів проведена за 270 днів спостереження. Оцінка ефективності лікування була проведена з використанням шкали градації ознак: «відмінний ефект» - відсутність рецидивів - клінічне одужання. Значне поліпшення, скорочення рецидивів в 2 рази охарактеризовано як «хороший ефект», збереження частоти загострень ГГ з виразністю клінічної симптоматики - «незадовільний ефект». Для оцінки терапевтичного ефекту використана 3-бальна шкала: 0 - немає симптому, 1 - симптом слабо виражений, 2 - симптом помірно виражений, 3 - симптом значно виражений [10]. Показниками протирецидивної ефективності терапії з використанням препарату Віферон®, проведеної через 270 днів, була відсутність суб'єктивних скарг пацієнтів: свербіння, болю, печіння, висипань на поверхні слизових, об'єктивних симптомів: гіперемії, болючості, набряку, ерозій, кірочок на поверхні слизових; лабораторних ознак інфекції ВПГ 1-го типу, ВПГ 2-го типу, негативний ПЛР - тест на наявність антигену ВПГ 1-го типу, ВПГ 2-го типу, відсутність рецидивів протягом 270 днів від початку захворювання. Результати досліджень піддавалися статистичній обробці за допомогою критерію Манна-Уїтні, χ2-квадрат. Критерієм достовірності «отвергания нульової гіпотези» служив рівень р <0,05. При проведенні обробки результатів досліджень використовувалися редактор електронних таблиць Microsoft Excel і математичний пакет Mathsoft Mathcad.
Результати та обговорення
До початку терапевтичних заходів у всіх пацієнтів з ГГ були виявлені загальні, місцеві та суб'єктивні ознаки рецидиву герпетичної інфекції: скарги на загальну слабкість, підвищення температури тіла до субфебрильних цифр, свербіж, печіння, почервоніння, набряк в області герпетичних висипань. Скарги хворих і дані об'єктивного обстеження до початку лікування відповідали клінічній картині захворювання. Застосувавши U-критерій Манна-Уїтні для порівняння показників груп за величинами вираженості об'єктивних симптомів до початку дослідження, статистично значущої різниці в показниках встановлено не було, що говорить про однорідність учасників дослідження (U = 1092,5, p = 0,2). В ході дослідження всі 60 хворих отримали повний курс лікування, згідно з клінічними рекомендаціями [8]. Випадків вибування випробовуваних з дослідження у зв'язку з виниклою побічною реакцією зафіксовано не було. Розвиток атипових, вісцеральних або генералізованих форм герпетичної інфекції у пацієнтів порівнюваних груп за період проведення дослідження не спостерігалося. Всі пацієнти, які отримують в складі комбінованої противірусної терапії Віферон®, не спостерігалося гриппоподобного і астеновегетативного синдромів. Загальний аналіз крові, проведений до початку лікування, через 10 днів від початку терапії не виявив достовірних відмінностей за показниками абсолютного і відносного вмісту формених елементів між групами (р <0,05), оскільки вони знаходилися в межах референсних значень. Дослідження на наявність антигену ВПГ методом ПЛР в соскобе з місця локалізації висипань не виявили наявності антигену вірусу на 10-й день терапії. У всіх пацієнтів, які брали участь в дослідженні, незалежно від методу використовуваної терапії зареєстровано достовірне зниження вираженості об'єктивних симптомів (наявності болю, печіння, гіперемії і набряклості, бульбашкових висипань, ерозій, кірочок на поверхні слизових) на 10-й день терапії, більш значуще у пацієнтів груп 1, 2. Виразність об'єктивних симптомів у пацієнтів з ГГ в балах і оцінка динаміки вираженості оцінюваних ознак, що реєструється на 10-й день від початку лікування, представлена в табл. 1-3.
Загальна оцінка терапевтичного ефекту препарату Віферон® 3 000 000 МО і Віферон® 1 000 000 МО за 10 днів терапії представлена в табл. 4. «Відмінний» ефект відзначили 20 (33,33%) групи 1, 17 (28,33%) групи 2 і 10 (16,67%) групи 3. «Доброю» порахували ефективність терапії тільки 3 (5%) пацієнта групи 2 і 3 (5%) пацієнта групи 3. «Незадовільний» ефект від лікування відзначили 7 (11,67%) групи 3. Порівняння показників груп 1-3 було проведено за критерієм χ2, значення χ2 знаходилися в інтервалі від 7,61 до 7,79. Таким чином, максимальна ефективність терапії генітального герпесу зареєстрована в групах, які отримували в процесі лікування препарат Віферон® 3 000 000 МО і Віферон® 1 000 000 МО (табл. 4).
В результаті дослідження кількості рецидивів за період в 270 днів у всіх групах порівняння встановлено: 20 осіб з 1-ї групи не спостерігалося рецидивів за період спостереження (отримували Віферон® 3 000 000 МО + Валацикловір 500 мг). 17 осіб з групи 2 (28,33%) не відзначали рецидивів за період спостереження 270 днів (отримували Віферон® 1 000 000 МО + Валацикловір 500 мг), 3 людини (5%) їх групи 2 відзначали в середньому 4,12 ± 0 , 11 рецидиву за період в 270 днів. У групі 3 за період спостереження відзначено в середньому 5,0 ± 1,34 рецидиву у 7 (11,67%). Найменший відсоток рецидивів спостерігався у пацієнтів, яких лікували за схемою Віферон® 3 000 000 МО + Валацикловір 500 мг, найбільший відсоток рецидивів спостерігався у пацієнтів, пролікованих без використання препарату Віферон®. Тривалість рецидиву в днях в середньому в групах 1-2 склала 4,2 ± 0,11 дня, в групі пролікованих без використання препарату Віферон® склала 7,1 ± 0,5 дня.
Аналіз результатів ряду біохімічніх показніків Сироватко крови пацієнтів з ГГ до качана терапії и на 10-й день лікування показавши, у всех пацієнтів з ГГ, включених в дослідження, були випадки відхилення лабораторних тестів, что Виходять за Межі референсні значення, что свідчіть про Вплив ВПГ 1-го типу, ВПГ 2-го типу не только на Місцеві процеси в репродуктивних органах, а й на Загальний стан організму. Підвищення вмісту загально Білка, актівності амінотрансфераз в порівнянні Показники здорових характерно як для Гостра, так и хронічніх інфекцій, причому Підвищення вмісту загально Білка дива наслідком компенсаторного дегідратації и одночасного зростання синтезу білків гострої фази, кроме того, вміст загально Білка в крови может наростаті в результате актівації іменних реакцій и підвіщеного освіти імуноглобулінів [5]. Підвищення актівності амінотрансфераз, при незміненіх значення лужноїфосфатазі, зареєстроване у пацієнтів з ГГ, может вказуваті на наявність зовні безсимптомних активних процесів у печінці, шлунково-кишково тракті при ВПГ 1-го типу, ВПГ 2-го типу. Біохімічні показники сироватки крові хворих ГГ, які лікувалися з використанням препарату Віферон® 3 000 000 МО і Віферон® 1 000 000 МО, на момент завершення лікування представлені в табл. 5.
Рівень активності трансаміназ, зміст загального білка сироватки крові на момент завершення терапії з використанням препарату Віферон® 3 000 000 МО або Віферон® 1 000 000 МО продемонстрували тенденцію до нормалізації, можливо пов'язану з тим, що в міру звільнення від патогена знижується активність компенсаторних біохімічних процесів . У групі 3 показники біохімічної активності сироватки крові залишилися на вихідному рівні, т. Е. Відповідали показникам до лікування. Незважаючи на те, що лабораторних критеріїв, що вимагають відміни досліджуваного препарату, ні в одній з груп, включених в дослідження зафіксовано не було, виявлені в процесі аналізу випадки відхилення рівнів АЛТ, АСТ, загального білка диктують необхідність проведення клінічного і біохімічного дослідження пацієнтів з ГГ перед початком лікування з метою персоніфікованої оцінки клініко-лабораторної ситуації при даній патології, а також лабораторного контролю за пацієнтами.
Висновки
- Встановлено високу клінічна ефективність препарату препарату Віферон® 1 000 000 МО, Віферон® 3 000 000 МО в комплексній терапії генітального герпесу.
- Біохімічні показники сироватки крові після закінчення терапії з використанням препарату Віферон® 1 000 000 МО, Віферон® 3 000 000 МО залишилися в межах референсних значень, що дозволяє судити про відсутність побічних ефектів терапії препаратом Віферон® 1 000 000 МО, Віферон® 3 000 000 МО на організм.
література
- Looker KG, Garnett GP, Schmid GP An estimate of the global prevalence and incidence of herpes simplex virus type 2 infection // Bull World Health Organ. 2008. № 86. Р. 805-812.
- Хрянін А. А., Решетніков О. В., Кандрушіна М. П. Багаторічні тенденції в поширеності вірусу простого герпесу в популяції Сибіру // На допомогу практичному лікарю. 2010. № 5. С. 96-101.
- Ісаков В. А., Архипова Є. В., Ісаков Д. А. Герпесвірусні інфекції людини. Litres, 2015.
- Петрунин Д. Д. Використання препаратів інтерферону альфа для лікування урогенітальних інфекцій // АГ-інфо. 2009. № 2. С. 6-12.
- Безпалько Ю. В., Зиганшин О. Р., Долгушин І.І., Ришков В. Л., Колобов А. А., Сімбірцев А. С. Бест і беталейкін в комплексній терапії хронічної гонококової інфекції сечостатевих органів у жінок // цитокіни і запалення. 2008. Т. 7. № 4. С. 58-62.
- Гизингер О. А., Летяева О. І., Долгушин І.І. НАДФ-оксидаза нейтрофілів: активація і регуляція лазером низької інтенсивності // Південно-Уральський медичний журнал. 2015. № 2. С. 11-15.
- Баранов А. В., Мишкова Л. В. Взаємозв'язок показників гуморального імунної відповіді і активності амінотрансфераз в сироватці крові хворих з хронічним перебігом гепатиту В // Далекосхідний журнал інфекційної патології. 2010. № 14. С. 65-68.
- Буданов П.В. Диференційований підхід до вибору методу імунокорекції в акушерстві та гінекології // Ефективна фармакотерапія. № 5. 2007. С. 4-11.
- Клінічні рекомендації Російського товариства дерматовенерологів і косметологів (2013) з ведення хворих на інфекції, що передаються статевим шляхом, і урогенітальними інфекціями / Под ред. А. А. Кубанова. М., 2013. 45 с.
- Гизингер О. А. Вплив низькоінтенсивного лазерного випромінювання на стан місцевого імунітету репродуктивної системи у жінок з хламідійною інфекцією: Дисс. ... канд. біол. наук. Челябінськ, 2004. 216 с.
- Aynaud O., Poveda JD, Huynh B. et al. Frequency of herpes simplex virus, cytomegalovirus and human papilloma DNA in semen // Int J STD AIDS. 2002; 13: 8: 547-550.
О. А. Гізінгер1, доктор біологічних наук, професор
М. А. Шеметова **
О. Р. Зиганшин *, доктор медичних наук, професор
* ГБОУ ВПО Південно-Уральський ДМУ МОЗ РФ, Челябінськ
** ГБУЗ ЧОККВД, Челябінськ
1 Контактна інформація: [email protected]
Купити номер з цією статтей в pdf
