Генітальний герпес (ГГ) на протязі багатьох років залишався поза зоною уваги лікарів практичної охорони здоров'я, що було пов'язано насамперед з недостатніми можливостями лабораторної діагностики герпесвірусної інфекції і зі зростаючою роллю вірусу простого герпесу (ВПГ) в інфекційній патології людини, а також з відсутністю ефективних методів лікування.
С.А. Масюкова, д.м.н., професор; В.В. Гладько, д.м.н., професор, начальник кафедри; М.В. Устинов, заступник начальника кафедри; Ю.С. Єгорова, к.м.н .; кафедра шкірних хвороб, Державний інститут удосконалення лікарів МО РФ, Москва
Актуальність проблеми
В даний час ситуація якісно змінилася завдяки впровадженню в клінічну практику протоколів ведення хворих з бактеріальними і вірусними інфекціями, що передаються статевим шляхом, а також новим методам діагностики, лікування і профілактики (Ісаков В.А. та співавт., 1999; Самгин М.А. , Халдіной А.А., 2003; Марченко Л.А. та співавт., 2004; Гладько В.В., 2004; Martin L., 2002; Leung L., 2000).
За останні роки в усьому світі, в тому числі і в РФ, відзначається тенденція до поширення ГГ. За даними сероепідеміологічного досліджень, первинне інфікування, як правило, протікає безсимптомно, що унеможливлює реєстрацію таких випадків і ускладнює їх профілактику. До кінця ХХ століття число зареєстрованих випадків ГГ в індустріально розвинених країнах збільшилася на 30-40% (Хахалин Л.Н. і співавт., 1998; STD, 2000; Leung DT, 2000). Зростання захворюваності значною мірою обумовлений поширенням безсимптомною і недіагностованою форм захворювання, причому ознак, що свідчать про зміну ставлення до цього захворювання як лікарів, так і населення не спостерігається (Барінскій І.Ф. і співавт., 1999; Зудин А.Б., 2000. ; Семенова Т.Б., 2004; Халдіной А.А., 2000; Масюкова С.А. і співавт., 2003; Siegel D. et al., 1992; Gilbert LK, 2002).
Згідно з даними вітчизняних дослідників, у хворих з типовою формою ГГ захворювання в 30% випадків викликається ВПГ-1 і має певні клініко-епідеміологічні особливості у порівнянні з інфекцією, зумовленою ВПГ-2: більш легкий перебіг, стерте початок загострення і щодо затяжні рецидиви, менша частота продромальних явищ (44 проти 67%). Зазначені серотипи мають загальні (gB, gD) і типоспецифічні (gC, gG відповідно) поверхневі глікопротеідние антигени (Хахалин Л.Н. і співавт., 1998; Марченко Л.А. та співавт; 2004: Додати Leung DT, 2000; Malkin GE, 2002).
За останнє десятиліття розробляються і впроваджуються імуно-морфологічні, а також молекулярно-біологічні методи детекції ВПГ. У суспільстві формується розуміння важливості проблеми ГГ і його ускладнень, що стосуються в першу чергу репродуктивного здоров'я (Martin L., 2002). На сучасному етапі в лікуванні герпесу розроблено два напрямки: епізодичне - за фактом рецидиву і профілактичне - для купірування рецидивів захворювання. Однак у більшості хворих застосування противірусних препаратів не попереджає виникнення подальших загострень. Встановлено, що в реактивації ВПГ і розвитку його клінічних проявів важливу роль відіграють різні імунні фактори: цитотоксичні Т-лімфоцити, природні кілери, фактори гуморального імунітету, мононуклеарние фагоцити і цитокіни. При цьому виявлені імунологічні порушення реєструються як в фазі рецидиву, так і у фазі ремісії захворювання. Для корекції специфічних і неспецифічних механізмів протиінфекційного захисту використовуються різні імунні препарати системного і зовнішнього дії, здатні запобігти репродукцію вірусу в організмі. (Барінскій І.Ф., 1999; Владимирова Е.В., 1998; Єршов Ф.І., 2004; Сухих Г.Т. і співавт., 2000; Губанова Є.І., 2000; Халдіной А.А., 2000; Morrison LA, 2002).
Перспективними препаратами є інтерферони (ІФН) та індуктори інтерферонів (ІІФН). Ідея включення власної системи ІФН в організмі, що отримала назву «ендогенної інтерферонізаціі», виникла незабаром після того, як було доведено присутність генів ІФН практично у всіх клітинах організму (Єршов Ф.І., 2000; Єршов Ф.І., Кисельов О.І , 2005). Застосування ІІФН позбавлене недоліків интерферонотерапии і є повноцінною заміною препаратів екзогенного інтерферону, тому що вони:
• включають синтез власного (ендогенного) ІФН, і цей процес є більш фізіологічним, ніж постійне введення великих доз ІФН;
• не призводять до утворення в організмі антитіл до ІФН і здебільшого нізкоаллергенних;
• викликають пролонговану продукцію ендогенного ІФН в фізіологічних дозах.
• Індуктори ендогенного ІФН володіють прямою противірусною дією, а також надають імуностимулюючу Імуномодуляторна вплив на імунну систему пацієнта.
В даний час перспективним препаратом для корекції імунних порушень є Кагоцел - пероральний індуктор ендогенних α-, β- і γ-інтерферонів, що представляє високомолекулярна сполука, синтезоване на основі натрієвої солі карбоксиметилцелюлози і низькомолекулярного природного поліфенолу. Препарат має противірусну, імуномодулюючу та імуностимулюючу дію. Випускається в таблетках по 0,1 г, що містять 0,012 г активної речовини.
Ці особливості Кагоцелу визначили доцільність його ефективного застосування в комплексній терапії хворих ГГ. Для вирішення проблеми противірусної дії препарату важливими є ступінь і характер його реакції на частоту і тривалість рецидивів простого і генітального герпесу.
Мета дослідження. Вивчення ефективності, переносимості та безпеки препарату Кагоцел при лікуванні хворих рецидивуючим ГГ.
Місце проведення. Державний інститут удосконалення лікарів Міністерства оборони Російської Федерації, кафедра дерматовенерології; ЛДЦ № 9 МО РФ, Інститут алергології та клінічної імунології.
Дизайн дослідження. Відкрите контрольоване випробування, виконане з урахуванням вимог CPMP ICH E6 Guideline for GCP. Основним нормативним документом для його проведення був протокол, що містить програму клінічного дослідження, інструкції для пацієнтів, інформовану згоду пацієнтів, рецензію Етичного комітету і необхідні матеріали з моніторингу.
Критерії включення. Пацієнти обох статей у віці від 18 до 50 років з первинним епізодом і рецидивами ГГ.
Критерії виключення:
• особи до 18 років і старше 65;
• вагітні;
• годуючі матері;
• пацієнти, які отримували з приводу герпесу інші методи лікування протягом двох попередніх місяців;
• хворі з тяжкою соматичною патологією.
Інформування пацієнтів. Учасників поінформували про тип препарату і суті клінічного випробування, після чого було оформлено письмову згоду на участь в ньому від кожного пацієнта до початку проведення процедур, пов'язаних з протоколом дослідження. Дослідник зберігав оригінал підписаного інформованої згоди разом з первинною документацією даного пацієнта, якому була видана копія форми згоди ( табл. 1 ).
Методи оцінки безпеки та ефективності. Безпека в даному дослідженні оцінювалася на підставі показників клініко-лабораторних досліджень та несприятливих явищ.
У пацієнтів під час першого візиту були уточнені супутні захворювання, що стало обгрунтуванням в інтерпретації несприятливих явищ і будь-яких інших відхилень від норми, що виникають під час застосування досліджуваного препарату.
Клініко-лабораторні дослідження
Гематологічні дослідження проводилися на початку і в кінці випробування (через 7-10 днів).
Діагностика і детекція збудників здійснювалася методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Таким чином, діагноз ГГ встановлювали на підставі наступних клініко-діагностичних критеріїв.
Клінічної картини: • скарг (свербіж, печіння, наявності висипань);
• локалізації запального процесу на геніталіях і гладку шкіру;
• дерматологічного статусу (гіперемії, набряку, виразки, регіонарного лімфаденіту і ін.).
Даних лабораторних досліджень: • загального аналізу крові;
• лабораторної діагностики герпесвірусної інфекції, ПЛР типів вірусу.
Клінічна характеристика хворих Під наглядом перебувало 50 хворих ГГ: 30 (60%) жінок і 20 (40%) чоловіків у віці від 18 до 50 років, причому 31 (62%) пацієнт - у віці до 30 років ( табл. 2 ).
В ході клінічного вивчення ефективності препарату Кагоцел на кожного хворого була складена індивідуальна реєстраційна карта.
Згідно з протоколом дослідження, клінічні прояви герпесу оцінювалися в балах під час кожного з трьох візитів:
• перший - первинний прийом, виконання діагностичної програми, перевірка відповідності критеріям дослідження, призначення лікарських засобів;
• другий - після закінчення лікування (тобто на 5-й день);
• третій - через 10 днів після завершення терапії.
Лікування та клінічне спостереження хворих проводилося з жовтня і протягом року (контрольні огляди через 3; 6 і 12 міс).
Ефективність лікування оцінювали: • по зникненню клінічних ознак захворювання;
• по динаміці скарг і симптомів в балах, відповідно до розроблених для протоколу дослідження шкалами;
• по частоті і тривалості рецидивів.
Результати верифікації ВПГ у спостережуваної групи осіб представлені в таблиці 3 .
Важливою клінічною характеристикою у пацієнтів з ГГ є частота і тривалість перебігу захворювання ( табл. 4 ). З таблиці випливає, що у 56% хворих було тяжкий перебіг ГГ (більше 6 рецидивів на рік).
Загострення у 52% хворих спостерігалося протягом 5-10 діб, у 40% - 10-20 діб і більше. Зведені дані відображені в таблиці 5 , Що також є об'єктивним показником важкого перебігу ГГ у спостережуваної групи осіб.
В ході клінічного вивчення ефективності та переносимості препарату Кагоцел учасники були розділені на 3 групи:
• Першу групу (основну) склали 20 пацієнтів (12 жінок і 8 чоловіків), які одержували монотерапію Кагоцелом. З них у 2 жінок було легкий перебіг захворювання, у 3 - середньотяжкий і у 7 - важкий. У чоловіків: у 1 - легке, у 3 - середньотяжкий і у 4 - важкий перебіг захворювання.
• До другої групи (основну) входили 10 хворих (6 жінок і 4 чоловіки), яким проводили комбіновану терапію (Кагоцел + ацикловір). З них 1 пацієнтка була з легким перебігом захворювання, 1 - із середньотяжким і 4 - з важким. У чоловіків: у 1 - легкий перебіг захворювання, у 1 - середньої тяжкості і у 2 - важкий.
• У третій групі (порівняння) було 20 випробовуваних (12 жінок і 8 чоловіків), які отримували монотерапію препаратом ацикловір, з яких у 2 жінок - легкий перебіг захворювання, у 3 - середньотяжкий і у 7 - важкий. У чоловіків: у 1 - легке, у 3 - середньої тяжкості і у 4 - важкий перебіг захворювання.
Методика лікування і спосіб застосування препарату по групах представлені в таблиці 6 .
В ході вивчення клінічних проявів на 5-й день лікування хворих ГГ, за даними клініки і кількісної оцінки скарг і симптомів, виявлена позитивна динаміка дозволу симптомів захворювання. Середнє значення показників по всіх групах значно нижче в порівнянні з першим візитом (див. діаграму 1 , таблицю 7 ), Що свідчить про ефективність лікування.
Найбільш значущі результати лікування Кагоцелом отримані на 10-й день спостереження за пацієнтами. Так, порівняльний аналіз клінічної оцінки ефективності лікування показав, що найбільш високі результати отримані в першій і другій групах хворих (5,6 ± 0,31 і 3,2 ± 0,18 бала) в порівнянні з 3 групою (6,4 ± 0 , 49). Крім того, лікування сприяло скороченню термінів дозволу елементів, зникнення свербіння, локального болю і зниження тривалості рецидиву. Останній візит (через місяць) показав, що сталося клінічне одужання у всіх групах. При оцінці ефективності лікування по групах до лікування і через 3 міс спостереження ( діаграми 2, 3 і таблиці 8 , 9 ) Зменшилася тривалість рецидиву у хворих перших двох груп в 2-2,5 рази (перша - 12,8 і 6,25; друга - 13,4 і 5,0) по відношенню до групи порівняння (12,5 і 8,7 ). При оцінці безпеки препарату Кагоцел ні у одного хворого в спостережуваних групах не виявлено відхилення від норми лабораторних показників, а також не зареєстровані несприятливі або серйозні несприятливі явища.
Висновки На підставі вивчення терапевтичної ефективності і переносимості препарату Кагоцел отримані переконливі докази його ефективності у жінок і чоловіків:
• Кагоцел є ефективним і безпечним противірусним препаратом для монотерапії і комбінованої базисної терапії хворих ГГ;
• як в моно-, так і в комбінованій терапії хворих ГГ Кагоцел позитивно впливає на частоту і тривалість рецидивів захворювання;
• Кагоцел може бути рекомендований для широкого застосування в клінічній практиці як препарат вибору для епізодичного лікування ГГ.
Література 1. Ісаков В.А., Аспель Ю.В. Иммунопатогенез і лікування генітального герпесу і хламідіозу // Керівництво для лікарів. СПб, 1999..
2. Самгин М.А., Халдіной А.А. Простий герпес дерматологічні аспекти. -, 2002.
3. Марченко Л.А., Лушкова І.П. Генітальний герпес і його вплив на репродуктивне здоров'я жінки // Якість життя. Медицина. - 2004. - № 3. - С. 39-43.
4. Гладько В.В. і співавт. Протоколи ведення хворих на інфекції, що передаються статевим шляхом, для дерматовенерологічної служби збройних сил // Методичні рекомендації. - М., 2004. - 125 с.
5. Барінскій І.Ф., Каспаров А.А., Лазаренко А.А. і співавт. Убита комерційна вакцина проти вірусів простого герпесу 1-го та 2-го типів як засіб імунокорекції при хронічній герпетичної інфекції // Журн. мікробіології, епідеміології і іммунобіологіі. - 1999. - № 6. - С. 98-102.
6. Зудин А.Б. Оптимізація етіологічного лікування та профілактики рецидивуючого генітального герпесу: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2000. - 14 с.
7. Семенова Т.Б. Герпетична вакцина і імуномодулятори в протирецидивного лікуванні генітального герпесу // Актуальні проблеми герпесвірусних інфекцій. - М., - 2004. - С. 58-70.
8. Халдіной А.А Імунологічне обгрунтування диференційованих підходів до терапії простого герпесу: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - М., 2000. - 47 с.
9. Масюкова С.А., Владимирова Е.В., Гладько О.В. Перспективи і можливості профілактичної терапії генітального герпесу // Cosilium medicum. - 2003. - Т. 5. - № 3.
10. Хахалин Л.Н., Соловйова О.В. Герпесвірусні захворювання людини // Клінічна фармакологія і терапія. - 1998. - Т. 7. - № 1. - С. 72-76.
11. Владимирова Е.В. Ефективність фамцікловіра в лікуванні рецидивуючого генітального герпесу: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., - 1998. - 20 с.
12. Єршов Ф.І., Наровлянський А.Н., Мезенцева М.В. Ранні ЦИТОКІНОВИЙ реакції при вірусних інфекціях // Цитокіни і запалення. - 2004. - Т. 3. - № 1. - С. 3-6.
13. Єршов Ф.І., Кисельов О.І. Інтерферони та їх індуктори. - М .: «ГЕОТАР-Медіа», 2005. - С. 356.
14. Губанова Є.І. Клініко-епідеміологічні аспекти та методи патогенетичної терапії генітального рецидивуючого герпесу: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2000. - 22 с.
15. Сухих Г.Т., Марченко Л.А., Шуршаліна А.В. Стан імунної системи при генітальний герпес // Проблеми репродукції. - 2000. - № 6.
16. Халдіной А.А. Імунологічне обгрунтування диференційованих підходів до терапії простого герпесу: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - М., 2000. - 47 с.
17. Leung DT, Sacks SL Current Recommendations for the Treatment of Genital Herpes // Drags 2000 / Dec: 60 (6). - P. 1329-1352.
18. Malkin JE Natural hisory of HSV1 and HSV2 transmission modes and epidemiology consequences of HSV infection on HIV infection . Prevention // Ann. Dermatol. Venerol. - 2002. - V. 129. - P. 571-576.
19. Martin L. Orofacial herpes and other localizations (genital herpes and neonatal herpes excluded // Ann. Dermatol. Venerol. - 2002. - V. 129. - P. 494-506.
20. Morrison LA Vaccines against genital herpes: progress and limitations // Drugs. - 2002. - V. 62. - № 8. - P. 1119-1129.
Читайте також
