Оролабіальний герпес [1, 2] - це інфекційний процес на червоній облямівці і слизовій губ, що викликається ВПГ-1.
За даними досліджень, виконаних в 1999-2004 рр., ВПГ-1 було уражено в середньому 57,7% населення США, у осіб у віці 50 років поширеність вірусу ВПГ-1 серед населення США і Канади склала 80-90% [3] . У Росії щорічно госпіталізується з ВПГ 2,5 мільйона хворих, більша їх кількість лікується амбулаторно. Рецидиви ВПГ-1 відзначаються від 1 до 12 разів на рік. Частота лабіального герпесу збільшується у дітей дошкільного віку [4].
Сьогодні на фармацевтичному ринку Росії представлена велика кількість противірусних засобів (ацикловір, валацикловір, фамцикловір) [5]. Однак противірусні засоби не володіють імуностимулюючої фармакологічної активності. В даний час медицина має в своєму розпорядженні новими знаннями про патогенез простого рецидивуючого лабіального герпесу, шляхи поширення ВПГ-1 в популяції; з'явилися доступні для практичної охорони здоров'я методи діагностики герпесу, розроблені нові противірусні лікарські препарати і комплексні методи його медикаментозного лікування. Істотні труднощі представляють недостатня грамотність населення, що призводить до пізнього звернення хворих до лікаря, а також пасивність лікарів і недооцінка ними важливості проблеми лабіального герпесу.
Метою цієї роботи було дослідження ефективності та безпеки застосування Аміксину (активна речовина - тілорон) у пацієнтів з рецидивуючим лабіальним герпесом у вигляді монотерапії і у складі комбінованої терапії з ацикловіром.
Матеріали і методи дослідження
Післяреєстраційного проспективне клінічне дослідження проводилося відповідно до «Правилами проведення якісних клінічних випробувань (GCP)» (ОСТ № 42-511-99 від 29.12.98 р), «Положення про порядок проведення експертизи ефективності та безпеки лікарських засобів» (№ 291- 22/81 від 04.11.99 р), Наказом № 103 «про порядок прийняття рішення про проведення клінічних досліджень лікарських засобів» (від 24.03.2000 р). Дослідження виконано відповідно до принципів Декларації Гельсінкі / Токіо / Венеція / Гонконг / Вашингтон / Единбург / Сеул (1964-2008 рр.).
У дослідження було включено (1-й день дослідження) 60 пацієнтів з клінічно верифікованим діагнозом «рецидивний простий лабіальний герпес» у віці старше 18 років. Всі пацієнти з діагнозом «рецидивний простий лабіальний герпес» були рандомізовані на 4 досліджувані групи: I досліджувана група (15 осіб), отримувала в період загострення Аміксин по 125 мг (1 таблетка) одноразово на 1-й, 2-й; 4-й, 6-й, 8-й, 10-й, 12-й, 14-й, 16-й і 18-й дні від початку лікування; II досліджувана група (15 осіб), отримувала в період загострення ацикловір (5% мазь) місцево на уражені ділянки червоної облямівки губ і слизової протягом 7 днів; III досліджувана група (15 осіб), отримувала в період загострення комбінацію Амиксина по 125 мг (1 таблетка) одноразово на 1-й, 2-й; 4-й, 6-й, 8-й, 10-й, 12-й, 14-й, 16-й і 18-й дні від початку лікування і ацикловіру (5% мазь) місцево на уражені ділянки червоної облямівки губ і слизової протягом 7 днів; IV досліджувана група (15 осіб) - контрольна група, яка не отримувала противогерпетических засобів. Всі пацієнти звернулися до лікаря в перші 48 годин від появи симптомів лабіального герпесу. Критеріями виключення з дослідження були: відмова пацієнта від участі в програмі клінічного дослідження, підвищена чутливість до компонентів препаратів Аміксин (таблетки для прийому всередину 125 мг) і ацикловір (5% мазь для місцевого застосування); вагітність, годування грудьми; важкі соматичні захворювання, що впливають на перебіг інфекційного процесу та імунного статусу пацієнта; прийом імуномодуляторів та системних противірусних засобів менш ніж за 3 місяці до моменту включення в програму або під час участі в програмі (включаючи період спостереження після завершення курсу лікування); наявність на момент включення в програму будь-якого гострого інфекційного захворювання, крім лабіального герпесу.
Для оцінки клінічної ефективності і безпеки противірусної терапії лабіального герпесу застосовувалися такі методи дослідження: аналіз амбулаторних карт, історії хвороби і життя пацієнта, фізикальні методи дослідження, катамнестичне спостереження, лабораторні методи дослідження - діагностика ВПГ-1 методом якісної і кількісної полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) (детектирующий ампліфікатор «DT-96», Росія; флуоресцентний детектор «Джин-4», Росія), загальний аналіз крові (аналізатори Advia 120 «Bayer Diagnostics», Німеччина; Sysmex XT 20 00 i, Hoffman La Roche, Швейцарія), оцінка імунного й інтерферонового статусів пацієнта (автоматичний імунологічний аналізатор Beckman Coulter, США), визначення рівнів Ат в крові пацієнта до ВПГ-1 (імунохімічний аналізатор ARCHITECT i2000, Abbott Laboratories, США).
Основними параметрами ефективності монотерапії Амиксином, ацикловіром (5% мазь для місцевого застосування), а також комбінації Аміксину з ацикловіром були обрані тривалість поточного рецидиву, тривалість та інтенсивність місцевих симптомів рецидиву по 3-бальною шкалою (свербіж, печіння, біль, гіперемія, набряклість) , тривалість основних стадій захворювання (везикулярна, ерозивно і стадія епітелізації), тривалість періоду інтоксикації (головний біль, слабкість), оцінка пацієнтом проведеної терапії за 10-бальною шкалою якості життя (ЯЖ), про олжітельность ремісії, частота повторних рецидивів, їх тривалість, лабораторні параметри (динаміка показників клінічного аналізу крові, імунологічних показників, інтерферонового статусу, рівня Ат до ВПГ-1 в крові), які оцінювалися в періоди терапії та спостереження через 90 днів після закінчення терапії. Моніторинг безпеки проведеної терапії включав оцінку частоти, характеру, вираженості, тривалості виникають несприятливих побічних реакцій (НПР) і їх зв'язку з прийомом препарату.
З метою оцінки частоти рецидивів лабіального герпесу спостереження за пацієнтами після проведеного лікування виконувалося до 90-го дня дослідження.
Статистичну обробку матеріалу дослідження проводили c застосуванням пакета статистичних програм Statistica 10.0. Визначалися середня (М), стандартна помилка середньої (SEM), довірчий інтервал. C метою перевірки гіпотез застосовувалися методи, засновані на порівнянні з розподілом Стьюдента - двухвиборочний t-критерій для залежних вибірок. Значуща відмінність між показниками склало 5%.
результати
У всіх пацієнтів при включенні в дослідження був верифікований рецидивний лабіальний герпес на підставі місцевих і загальних клінічних симптомів, позитивного результату якісної і кількісної ПЛР-ідентифікації ВПГ-1 і появи IgG до ВПГ-1 в крові всіх пацієнтів (табл. 1-4). Аналіз імунологічного і интерферонового статусів пацієнтів з ВПГ-1 при включенні в дослідження представлений в табл. 5.
Прийом Амиксина у вигляді монотерапії і його комбінації з ацикловіром у формі 5% мазі приводили до достовірного скорочення тривалості поточного рецидиву, тривалості та інтенсивності місцевих симптомів рецидиву по 3-бальною шкалою, тривалості основних стадій захворювання і періоду інтоксикації, тривалості рецидиву, тривалості ремісії в порівнянні з пацієнтами контрольної групи. При цьому застосування комбінованої терапії Амиксином і ацикловіром у формі 5% мазі супроводжувалося достовірними змінами основних клінічних параметрів і ЯЖ пацієнтів вже до кінця «1» дня спостереження. При застосуванні ацикловіру в формі 5% мазі у вигляді монотерапії все вишепречісленние показники мали достовірну динаміку, за винятком середніх значень показників тривалості (біль, гіперемія, набряклість) місцевих симптомів ВПГ-1 і тривалості періоду інтоксикації (табл. 2, 3). Динаміка середніх значень гематологічних, імунологічних показників і параметрів інтерферонового статусу пацієнтів на тлі різних режимів лікування лабіальної форми рецидивуючого простого герпесу представлені відповідно в табл. 4 і 5. Виявлено достовірне збільшення рівня CD3 +, CD4 +, CD8 + природних кілерів (англ. Natural killer cells (NK cells), NK), реакції бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ) спонтанної і індукованої, IgG в крові при значному зниженні рівня IgM в крові у пацієнтів, що приймали Аміксин і його комбінацію з ацикловіром. У групах пацієнтів з лабіальним герпесом, які брали монотерапию Амиксином і його комбінацію з ацикловіром виявлено значуще збільшення середніх значень показників сироватковогоінтерферону, спонтанного інтерферону, індукованого інтерферону - альфа і гамма.
Повторний рецидив лабіальної форми простого герпесу протягом всього періоду спостереження спостерігався в контрольній групі у 9 пацієнтів, середня тривалість рецидиву склала 9 ± 1,3 дня, в групі монотерапії ацикловиром - у 6 пацієнтів (тривалість 7 ± 1,1 дня), в групі монотерапії амиксином - у 1 пацієнта (тривалість 5 днів). У групі комбінованої терапії Аміксин + ацикловір не з'являлися повторних рецидивів хвороби.
У дослідженні зареєстровані НПР при прийомі Амиксина (короткочасний озноб, n = 2) і ацикловіру в формі мазі 5% (посилення свербежу в місці нанесення, n = 3) як у вигляді монотерапії, так і в умовах комбінованого прийому лікарських засобів (короткочасний озноб, n = 1; посилення свербежу в місці нанесення, n = 1). Все НПР по тяжкості оцінені як легкі, т. К. Була відсутня необхідність відміни препарату і в спеціальному лікуванні, клінічні прояви зникали самостійно з плином часу, а також належні до передбачуваним НПР (тип А).
Обговорення
Нами виявлено виражений терапевтичний ефект Аміксину і його комбінації з ацикловіром (5% мазь), в першу чергу пов'язаний з противірусною, а також з иммуномодулирующей і протизапальну активність Аміксину, а також локальної противірусну активність ацикловіру при лабіальної формі рецидивуючого простого герпесу. У медичній літературі показано, що пряма противірусна активність Аміксину щодо ВПГ-1 пов'язана з блокадою синтезу вірусних білків і нуклеїнових кислот, а також з індукцією синтезу ендогенних інтерферонів в фібробластах і лейкоцитах, що порушує репродуктивний цикл вірусів, формуючи дефектні интерферирующие частки в інфікованих клітинах , які не здатні заражати здорові клітини. Механізм Інтерфероногенна дії Аміксину був підтверджений в нашому дослідженні фактом збільшення середніх значень показників спонтанного, індукованого інтерферону-альфа і інтерферону-гамма в крові пацієнтів з лабіальним герпесом. Додатково Аміксин має протизапальну активність, що було підтверджено в дослідженні ефективності лікарського препарату щодо клінічних проявів локального запалення [6].
Ефективність Амиксина щодо збільшення тривалості межрецідівного періодів у пацієнтів з лабіальної формою ВПГ-1 пов'язана з реставрацією неспецифічного, клітинного і гуморального видів імунітету в організмі пацієнта, що було зареєстровано в нашому дослідженні: нормалізацією рівня NK, що виконують цитотоксическую і цитокіни-продукує функції, що викликають апоптоз і лізис інфікованої клітини, нормалізацією показників клітинного імунітету (CD3 +, CD4 +, CD8 +), підвищенням продукції високоаффінних Ат (IgG в иммунограмме і IgG ВПГ-1), збільшенням синтезу інтерферонів-альфа і гамма, спонтанного інтерферону.
Збільшення ефективності терапії при прийомі комбінації Аміксину і ацикловіру (5% мазь) при ВПГ-1 пов'язано з місцевою блокадою синтезу вірусної ДНК і захистом неінфікованих клітин ацикловиром за допомогою його активного продукту - ацікловіртріфосфата.
Це дослідження виявило найбільшу ефективність і безпеку комбінованого прийому Аміксину і ацикловіру (5% мазь) щодо тривалості рецидиву, тривалості та інтенсивності місцевих симптомів герпетичної інфекції, основних стадій захворювання, періоду інтоксикації, тривалості ремісії, гематологічних та імунологічних параметрів, ЯЖ у пацієнтів з лабіальної формою рецидивного ВПГ-1.
висновок
Таким чином, в дослідженні ефективності застосування препарату Аміксин при рецидивуючому лабіальний герпес у дорослих продемонстрована доцільність впровадження в клінічну практику ефективних комбінованих схем застосування противірусних засобів з різним механізмом дії (прямим і непрямим) відповідно до концепції «багатоцільовий терапії».
література
- Higgins C., Schofield J., Tatnall F., Leigh I. Natural history, management and complications of herpes labialis // J. Med. Virol. 1993; 1: 22-26.
- James D., Berger Т., Dirk M. Andrews 'Diseases of the Skin: clinical dermatology. Saunders Elsevier, ISBN 0-7216-2921-0; 2006. 968 p.
- Recurrent Herpes Labialis Asessment and Non-prescription Treatment, Canadian Council on Continuing Education in Pharmacy CCCEP № 268-04-05, 2008; 25 p.
- Whitley R., Kimberlin D., Roizman B. Herpes simplex viruses // Clin. Infect. Dis. 1998; 26: 541-555.
- Emmert D. Treatment of Common Cutaneous Herpes Simplex Virus Infections // Am. Fam. Physician. 2000; 61 (6): 1697-1704.
- Lepparanta O., Tikkanen J., Bespalov M., Koli K., Myllarniemi M. The BMP-inducer tilorone identified by high-throughput screening is antifibrotic in vivo // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 2013.
І. В. Сарвіліна, доктор медичних наук
МЦ «Новомедіціна», Ростов-на-Дону
Контактна інформація: [email protected]
Купити номер з цією статтею в pdf
