Мабуть, найбільш ємне і в той же час точне визначення епігенетики належить видатному англійському біологу, нобелівського лауреата Пітеру Медавар: «Генетика передбачає, а епігенетика розпорядженні».
Чи знаєте ви, що наші клітини мають пам'яттю? Вони пам'ятають не тільки те, що ви зазвичай їсте на сніданок, але і чим харчувалися під час вагітності ваша мама і бабуся. Ваші клітини добре пам'ятають, чи займаєтеся ви спортом і як часто вживаєте алкоголь. Пам'ять клітин зберігає в собі ваші зустрічі з вірусами і то, наскільки сильно вас любили в дитинстві. Клітинна пам'ять вирішує, чи будете ви схильні до ожиріння і депресій. Багато в чому завдяки клітинної пам'яті ми не схожі на шимпанзе, хоча маємо з ним приблизно однаковий склад генома. І цю дивовижну особливість наших клітин допомогла зрозуміти наука епігенетика.
Епігенетика - досить молодий напрямок сучасної науки, і поки вона не так широко відома, як її «рідна сестра» генетика. У перекладі з грецької прийменник «епі" означає «над», «вище», «поверх». Якщо генетика вивчає процеси, які ведуть до змін в наших генах, в ДНК, то епігенетика досліджує зміни активності генів, при яких структура ДНК залишається колишньою. Можна уявити, ніби якийсь «командир» у відповідь на зовнішні стимули, такі як харчування, емоційні стреси, фізичні навантаження, віддає накази нашим генам посилити або, навпаки, послабити їх активність.
Багатолика епігенетика Епігенетичні процеси реалізуються на декількох рівнях. Метилирование діє на рівні окремих нуклеотидів. Наступний рівень - це модифікація гістонів, білків, що беруть участь в упаковці ниток ДНК. Від цієї упаковки також залежать процеси транскрипції і реплікації ДНК. Окрема наукова галузь - РНК-епігенетика - вивчає епігенетичні процеси, пов'язані з РНК, в тому числі метилювання інформаційної РНК.
управління мутацією
Розвиток епігенетики як окремого напрямку молекулярної біології почалося в 1940-х. Тоді англійський генетик Конрад Уоддінгтон сформулював концепцію «епігенетичного ландшафту», яка пояснює процес формування організму. Довгий час вважалося, що епігенетичні перетворення характерні лише для початкового етапу розвитку організму і не спостерігаються в дорослому віці. Однак в останні роки була отримана ціла серія експериментальних доказів, які справили в біології і генетики ефект бомби, що розірвалася.
Переворот в генетичному світогляді стався в самому кінці минулого століття. Відразу в декількох лабораторіях було отримано ряд експериментальних даних, які змусили генетиків сильно задуматися. Так, в 1998 році швейцарські дослідники під керівництвом Ренато Паро з Університету Базеля проводили експерименти з мухами дрозофилами, у яких внаслідок мутацій був жовтий колір очей. Виявилося, що під впливом підвищення температури у мутантних дрозофіл народжувалося потомство ні з жовтими, а з червоними (як в нормі) очима. У них активізувався один хромосомний елемент, який і міняв колір очей.
На подив дослідників, червоний колір очей зберігався у нащадків цих мух ще протягом чотирьох поколінь, хоча вони вже не піддавалися термічній обробці. Тобто відбулося спадкування придбаних ознак. Вчені були змушені зробити сенсаційний висновок: викликані стресом епігенетичні зміни, які не зачепили сам геном, можуть закріплюватися і передаватися наступним поколінням.
Але, може, таке буває тільки у дрозофіл? Не тільки. Пізніше з'ясувалося, що у людей вплив епігенетичних механізмів теж грає дуже велику роль. Наприклад, була виявлена закономірність, що схильність дорослих людей до діабету 2-го типу може багато в чому залежати від місяця їх народження. І це при тому, що між впливом певних факторів, пов'язаних з часом року, і виникненням самого захворювання проходить 50-60 років. Це наочний приклад так званого епігенетичного програмування.
Що ж може пов'язувати схильність до діабету і дату народження? Новозеландським вченим Пітеру Глюкману і Марку Хансону вдалося сформулювати логічне пояснення цього феномена. Вони запропонували «гіпотезу невідповідності» (mismatch hypothesis), згідно з якою в організмі, що розвивається може відбуватися «прогностична» адаптація до умов проживання, що очікується після народження. Якщо прогноз підтверджується, це збільшує шанси організму на виживання в світі, де він має жити. Якщо немає - адаптація стає дезадаптацією, тобто хворобою.
Наприклад, якщо під час внутрішньоутробного розвитку плід отримує недостатню кількість їжі, в ньому відбуваються метаболічні перебудови, спрямовані на запасання харчових ресурсів про запас, «на чорний день». Якщо після народження їжі дійсно мало, це допомагає організму вижити. Якщо ж світ, в який потрапляє людина після народження, виявляється більш благополучним, ніж прогнозувалося, такий «запасливий» характер метаболізму може привести до ожиріння і діабету 2-го типу на пізніх етапах життя.
Досліди, проведені в 2003 році американськими вченими з Дюкского університету Ренді Джіртлом і Робертом Уотерлендом, вже стали хрестоматійними. Кількома роками раніше Джіртлу вдалося вбудувати штучний ген звичайним мишам, через що ті народжувалися жовтими, товстими і болючими. Створивши таких мишей, Джіртл з колегами вирішили перевірити: чи не можна, не видаляючи дефектний ген, зробити їх нормальними? Виявилося, що можна: вони додали в корм вагітним мишам агуті (так стали називати жовтих мишачих «монстрів») фолієву кислоту, вітамін В12, холін і метіонін, і в результаті цього з'явилося нормальне потомство. Харчові фактори виявилися здатними нейтралізувати мутації в генах. Причому вплив дієти зберігалося і в кількох наступних поколіннях: дитинчата мишей агуті, що народилися нормальними завдяки харчовим добавкам, самі народжували нормальних мишей, хоча харчування у них було вже звичайне.
Метилирование ДНК метильних груп приєднуються до цитозинових підставах, не руйнуючи і не змінюючи ДНК, але впливаючи на активність відповідних генів. Існує і зворотний процес - деметилювання, при якому метильние групи видаляються і первісна активність генів відновлюється.
Можна впевнено сказати, що період вагітності і перших місяців життя найбільш важливий в житті всіх ссавців, у тому числі і людини. Як влучно висловився німецький нейробіолог Петер Шпорк, «в похилому віці на наше здоров'я часом набагато сильніше впливає раціон нашої матері в період вагітності, ніж їжа в поточний момент життя».
Доля у спадок
Найбільш вивчений механізм епігенетичної регуляції активності генів - процес метилування, який полягає в додаванні метильної групи (одного атома вуглецю і трьох атомів водню) до цитозинових основ ДНК. Метилирование може впливати на активність генів декількома способами. Зокрема, метильние групи можуть фізично перешкоджати контакту фактора транскрипції (білка, контролюючого процес синтезу інформаційної РНК на матриці ДНК) зі специфічними ділянками ДНК. З іншого боку, вони працюють в зв'язці з метілцітозін-зв'язуючими білками, беручи участь в процесі ремоделювання хроматину - речовини, з якого складаються хромосоми, сховища спадкової інформації.
У відповіді за випадковість
Майже всі жінки знають, що під час вагітності дуже важливо споживати фолієву кислоту. Фолієва кислота разом з вітаміном В12 і амінокислотою метіоніном служить донором, постачальником метильних груп, необхідних для нормального протікання процесу метилування. Вітамін В12 і метіонін майже неможливо отримати з вегетаріанського раціону, так як вони містяться переважно в тваринних продуктах, тому розвантажувальні дієти майбутньої мами можуть мати для дитини найнеприємніші наслідки. Не так давно було виявлено, що дефіцит в раціоні цих двох речовин, а також фолієвої кислоти може стати причиною порушення розходження хромосом у плода. А це сильно підвищує ризик народження дитини з синдромом Дауна, що зазвичай вважається просто трагічною випадковістю.
Також відомо, що недоїдання і стрес в період вагітності змінює в гірший бік концентрацію цілого ряду гормонів в організмі матері та плоду - глюкокортикоїдів, катехоламінів, інсуліну, гомону зростання і ін. Через це у зародка починають відбуватися негативні епігенетичні зміни в клітинах гіпоталамуса і гіпофіза. Це загрожує тим, що малюк з'явиться на світ з перекрученою функцією гіпоталамо-гіпофізарної регуляторної системи. Через це він буде гірше справлятися зі стресом самої різної природи: з інфекціями, фізичними і психічними навантаженнями і т. Д. Цілком очевидно, що, погано харчуючись і переживаючи під час виношування, мама робить з своєї майбутньої дитини уразливого з усіх боків невдахи .
Метилирование бере участь у багатьох процесах, пов'язаних з розвитком і формуванням всіх органів і систем у людини. Один з них - інактивація X-хромосом у ембріона. Як відомо, самки ссавців мають двома копіями статевих хромосом, які охоплюють як X-хромосома, а самці задовольняються однією X і однієї Y-хромосомою, яка значно менше за розміром і за кількістю генетичної інформації. Щоб зрівняти самців і самок в кількості генних продуктів, що виробляються (РНК і білків), більшість генів на одній з X-хромосом у самок вимикається.
Кульмінація цього процесу відбувається на стадії бластоцисти, коли зародок складається з 50-100 клітин. У кожній клітині хромосома для інактивації (батьківська чи материнська) вибирається випадковим чином і залишається неактивною у всіх наступних генераціях цієї клітини. З цим процесом «перемішування» батьківських і материнських хромосом пов'язаний той факт, що жінки набагато рідше страждають захворюваннями, пов'язаними з X-хромосомою.
Метилирование грає важливу роль в клітинної диференціювання - процесі, завдяки якому «універсальні» ембріональні клітини розвиваються в спеціалізовані клітини тканин і органів. М'язові волокна, кісткова тканина, нервові клітини - всі вони з'являються завдяки активності строго певної частини геному. Також відомо, що метилування грає провідну роль в придушенні більшості різновидів онкогенов, а також деяких вірусів.
Метилирование ДНК має найбільшу прикладне значення з усіх епігенетичних механізмів, так як воно безпосередньо пов'язане з харчовим раціоном, емоційним статусом, мозковою діяльністю та іншими зовнішніми факторами.
Дані, добре що підтверджують цей висновок, були отримані на початку цього століття американськими і європейськими дослідниками. Вчені обстежили літніх голландців, які народилися відразу після війни. Період вагітності їх матерів збігся з дуже важким часом, коли в Голландії взимку 1944-1945 років був справжній голод. Вченим вдалося встановити: сильний емоційний стрес і напівголодний раціон матерів самим негативним чином вплинув на здоров'я майбутніх дітей. Народившись з малою вагою, вони в дорослому житті в кілька разів частіше були схильні до хвороб серця, ожиріння і діабету, ніж їх співвітчизники, які народилися на рік або два пізніше (або раніше).
Аналіз їх генома показав відсутність метилування ДНК саме в тих ділянках, де воно забезпечує збереження хорошого здоров'я. Так, у літніх голландців, чиї матері пережили голод, було помітно знижений метилювання гена інсуліноподібного чинника зростання (ІФР), через що кількість ІФР в крові підвищувався. А цей фактор, як добре відомо вченим, має зворотний зв'язок з тривалістю життя: чим вище в організмі рівень ІФР, тим життя коротше.
Пізніше американський вчений Ламбер Люме виявив, що і в наступному поколінні діти, що народилися в сім'ях цих голландців, також з'являлися на світ з ненормально малим вагою і частіше за інших хворіли усіма віковими хворобами, хоча їх батьки жили цілком благополучно і добре харчувалися. Гени запам'ятали інформацію про голодному періоді вагітності бабусь і передали її навіть через покоління, онукам.
Гени не вирок
Поряд зі стресом і недоїданням на здоров'я плоду можуть впливати численні речовини, які спотворюють нормальні процеси гормональної регуляції. Вони отримали назву «ендокринні дізраптори» (руйнівники). Ці речовини, як правило, мають штучну природу: людство отримує їх промисловим способом для своїх потреб.
Найяскравіший і негативний приклад - це, мабуть, бісфенол-А, вже багато років застосовується в якості затверджувача при виготовленні виробів з пластмас. Він міститься в деяких видах пластикової тари - пляшок для води і напоїв, харчових контейнерів.
Негативний вплив бісфенолу-А на організм полягає в здатності «знищувати» вільні метильние групи, необхідні для метилування, і пригнічувати ферменти, що прикріплюють ці групи до ДНК. Біологи з Гарвардської медичної школи виявили здатність бісфенолу-А гальмувати дозрівання яйцеклітини і тим самим призводити до безпліддя. Їх колеги з Колумбійського університету виявили здатність бісфенолу-А прати відмінності між статями і стимулювати народження потомства з гомосексуальними нахилами. Під впливом бісфенолу порушувалося нормальне метилування генів, що кодують рецептори до естрогенів, жіночих статевих гормонів. Через це миші-самці народжувалися з «жіночим» характером, поступливими і спокійними.
На щастя, існують продукти, які надають позитивний вплив на Епігеном. Наприклад, регулярне вживання зеленого чаю може знижувати ризик онкозахворювань, оскільки в ньому міститься певна речовина (епігаллокатехін-3-галлат), яке може активізувати гени-супресори (подавители) пухлинного росту, деметіліруя їх ДНК. В останні роки популярний модулятор епігенетичних процесів генистеин, що міститься в продуктах з сої. Багато дослідників пов'язують вміст сої в раціоні жителів азіатських країн з їх меншою схильністю деяким віковим хворобам.
Вивчення епігенетичних механізмів допомогло зрозуміти важливу істину: дуже багато чого в житті залежить від нас самих. На відміну від відносно стабільною генетичної інформації, епігенетичні «мітки» за певних умов можуть бути оборотними. Цей факт дозволяє розраховувати на принципово нові методи боротьби з поширеними хворобами, засновані на усуненні тих епігенетичних модифікацій, які виникли у людини під впливом несприятливих чинників. Застосування підходів, спрямованих на коригування епігеномом, відкриває перед нами великі перспективи.
Стаття «Епігенетика: гени і дещо зверху» опублікована в журналі «Популярна механіка» ( №2, Березень 2015 ).
Чи знаєте ви, що наші клітини мають пам'яттю?Але, може, таке буває тільки у дрозофіл?
Що ж може пов'язувати схильність до діабету і дату народження?
Створивши таких мишей, Джіртл з колегами вирішили перевірити: чи не можна, не видаляючи дефектний ген, зробити їх нормальними?
