У статті розглянуто особливості натурального прогестерону і його відмінності від синтетичних прогестагенів з точки зору хімічної структури, фармакодинамічних властивостей і клінічних ефектів.
Обґрунтовано переваги натурального прогестерону перед синтетичними прогестагенамі при лікуванні безпліддя і невиношування вагітності. Наведено показання до застосування натурального прогестерону в акушерстві та гінекології.
Таблиця 1. Біологічна активність прогестерону і синтетичних гестагенів по відношенню до різних рецепторів
Таблиця 2. Порівняльний аналіз біологічних ефектів ендогенного прогестерону, біоідентічних прогестерону і дидрогестерону
Мал. Препарати, що використовуються для підтримки функції жовтого тіла
Вивчення гормонів яєчника, і особливо гормонів жовтого тіла, почалося в першій половині XX століття. У Німеччині була висловлена гіпотеза, пізніше знайшла підтвердження, згідно з якою жовте тіло яєчників є ендокринним органом і виробляє речовину, необхідне для прийняття маткою плодового яйця. Цей гормон був відкритий незалежно один від одного кількома науково-дослідними групами. У 1933 р GW Corner і WM Allen виділили кілька компонентів жовтого тіла, одним з яких був прогестерон [1, 2]. У 1940 р RE Marker виділив натуральний прогестерон, молекулярну будову якого було ідентично прогестерону людини, з ямсу, або солодкої картоплі. Однак тільки в 1971 р WS Johnson вдалося синтезувати прогестерон в лабораторних умовах без застосування рослинної або тваринної сировини. Численні роботи з вивчення впливу прогестерону і його аналогів на різні органи і тканини дозволили розробити серію гестагенних препаратів, призначених для гормонозаместительной терапії, корекції менструального циклу і репродуктивної функції, лікування деяких гінекологічних захворювань, а також попередження небажаної вагітності [3].
Прогестерон - природний стероїдний гормон, який виробляється жовтим тілом яєчника, плацентою, надниркові залози. У початковій фазі постовуляторного періоду, коли спостерігається короткочасне падіння концентрації стероїдів в крові, фолікул, що лопнув починає заповнюватися лютеальної клітинами, що мають жовте забарвлення і багатими ліпідами. Біохімічна спеціалізація лютеальної клітин така, що під впливом лютеїнізуючого гормону (ЛГ), що діє через систему аденілатциклази, вони продукують велику і поступово зростаюча кількість прогестерону і естрогену [4].
Концентрація прогестерону в плазмі крові залежить від цілого ряду чинників: розміру жовтого тіла, а точніше кількості лютеїнової клітин в ньому, їх функціональних можливостей і васкуляризації залози. Підтримують життєдіяльність жовтого тіла два основних гормону, що мають гомологичную структуру, - ЛГ і хоріонічний гонадотропін. Прогестерон сприяє виробленню фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), в малих дозах активує, а у великих - пригнічує виділення ЛГ. При підвищеному рівні естрогену прогестерон зменшує чутливість матки до ацетилхоліну, адреналіну, естрогену. Під впливом прогестерону відбувається розвиток альвеол в молочних залозах, ендометрій піддається секреторної трансформації і ініціюється його відторгнення. Прогестерон сприяє зворотному розвитку аденоматозної гіперплазії, збільшує потенціал спокою в клітинах гладеньких м'язів, тим самим розслабляє гладку мускулатуру матки і пригнічує скоротність маткових труб. Прогестерон забезпечує збільшення секреції шару слизової, що вистилає фаллопієві труби. Секрет, що продукується слизової, служить живильним середовищем для заплідненої ділиться яйцеклітини, просувається по фаллопієвих трубах, перш ніж настане її імплантація в матці.
При настанні вагітності концентрація прогестерону зростає до 7-го тижня гестації, після чого дещо знижується, а з 10-го тижня рівень прогестерону поступово знову збільшується аж до моменту пологів. На ранніх термінах вагітності основним джерелом прогестерону є жовте тіло, при цьому пік його секреції доводиться на 6-й тиждень гестації. Як було показано в експериментах на тваринах, видалення жовтого тіла до 6-го тижня вагітності у всіх випадках призводить до викидня. Після 16 тижнів вагітності секреція прогестерону плацентою стає достатньою, щоб продовжувати розвиток вагітності. Таким чином, адекватне функціонування жовтого тіла є невід'ємною умовою розвитку і прогресування вагітності, особливо в перші 6 тижнів гестації.
Слід зазначити, що тільки натуральний прогестерон є субстратом для відновлених 5-альфа-і 5-бета-метаболітів, що надають властиве їм специфічну дію на статеву диференціювання плода, на шкіру, клітини мозку і міометрій. Прогестерон регулює рівень андрогенів двома способами: через конкурентну придушення 5-альфа-редукції андрогенів і через 5-альфа-прегнандіон (5-альфа-метаболіт прогестерону), який конкурентно пригнічує зв'язування дигідротестостерону з його рецепторами. Блокада 5-альфа-редуктази не змінює прямої дії тестостерону, але фізіологічно регулює його перетворення в активну форму - дигідротестостерон, а цей механізм надзвичайно важливий для статевого диференціювання з 12-ї до 28-го тижня вагітності. Таким чином, прогестерон є єдиним безпечним прогестогеном для застосування на ранніх етапах розвитку вагітності [4].
У різні періоди життя жінок вплив прогестерону на клітинному і тканинному рівнях має свої особливості. Кількість прогестеронових рецепторів, стимулюючий вплив естрогенів, залежить від віку. В пубертатному періоді через ще не усталеного циркадного ритму викиду рилізинг-гормону ЛГ навіть при овуляторних циклах жовте тіло функціонує неповноцінно, і, відповідно, прогестерон секретується в невеликій кількості. Максимальний вплив прогестерону відзначається в репродуктивному періоді жінки. Наслідком нестачі прогестерону в організмі жінки є порушення менструального циклу, безпліддя і звичне невиношування вагітності [4].
Більшість впливів прогестерону на овуляцію, процеси імплантації яйцеклітини в матці здійснюється за допомогою прогестеронових рецепторів, синтезованих в репродуктивному тракті. Адитивні ефекти прогестерону опосередковані наявністю рецепторів до нього в гіпоталамусі, гіпофізі, молочних залозах, кістках, шлунково-кишковому тракті, сечовому міхурі, уретрі, тимусі і серцево-судинній системі. Ген прогестеронового рецептора локалізована в хромосомі 11q22 і представлений изоформами А, В і С. Виділяють 2 типу прогестеронових рецепторів (ПР-А, ПР-В). Співвідношення А- і В-рецепторів в тканинах-мішенях визначає характер відповіді на прогестерон і варіабельність ефекту гестагенів. Стимуляція ПР-А сприяє пригніченню процесів проліферації. ПР-В опосередковують антагоністичний вплив на клітини. Обидві конформації прогестеронового рецептора мають домен, який утворює зв'язок зі стероїдів. В даний час визначено, що активація прогестеронових рецепторів сприяє запуску транскрипції близько 1800 генів, 60 з яких мають специфічну функціональну спрямованість щодо репродуктивної системи. При активації прогестеронових рецепторів типу В збільшуються рівні агоністів / допоміжних білків рецептора трансформуючого фактора росту бета (transforming growth factor beta, TGF-бета) і рецептора епідермального фактора росту (epidermal growth factor, EGF). Дані рецептори за допомогою внутрішньоклітинних сигнальних механізмів запускають розподіл клітини через реплікацію ДНК, антиоксидантний відповідь, стабілізацію митотического веретена поділу. Прогестерон має родинний зв'язок не тільки з прогестеронові рецепторами ендометрія, але також і з рецепторами естрадіолу, кортизолу, тестостерону і альдостерону. Прогестерон здатний конкурувати з альдостероном за рецептори, розташовані в нирках і в більшій мірі в міометрії і стінках артерій [5].
Систематичний аналіз фізіологічних ефектів прогестерону, що здійснюються за допомогою транскрипції генів, які не специфічних для репродуктивної системи, продемонстрував їх різноспрямований характер. Наприклад, активація транскрипції нюхових рецепторів сприяє загостренню нюху у вагітних. Посилення експресії рецепторів епідермального фактора росту відображає вплив прогестерону на процеси проліферації і диференціювання епідермісу [6].
Анксиолитический ефект і формування домінанти вагітності є результатом посилення транскрипції серотонінових рецепторів і опосередковуються 5-альфа-метаболитом прогестерону 5-альфа-прегнанолона, що зв'язує ГАМК-рецептори головного мозку. Надмірна стимуляція даних рецепторів активує синтез ГАМК в головному мозку і може привести до когнітивної дисфункції і перебудов емоційного статусу жінки. Метаболіт прогестерону - 5-альфа-прегнанолон - має антідісфоріческой активністю, бере участь у регулюванні процесів сну і неспання і, можливо, надає нейропротекторний ефект після пошкодження мозкової тканини, модулює процеси канцерогенезу в головному мозку [6].
Токолитический ефект прогестерону щодо м'язів матки і регуляція артеріального тиску здійснюються завдяки зниженню вмісту рівня простагландинів і опосередковуються 5-бета-метаболітами - 5-бета-прегнандіона і прегнанолона. Корекцію артеріального тиску можна проводити з метою профілактики розвитку прееклампсії. Прогестерон в фізіологічної концентрації сприятливо впливає на активність макрофагів і клітин ендотелію і гладкої мускулатури стінки артерій [6].
Стан іммунотолерантності під час вагітності на тлі підвищеного рівня прогестерону забезпечує благополучне прогресування вагітності та розвиток плода. Прогестерон-індукований блокуючий фактор (progesterone induced blocking factor, PIBF), що синтезується в відповідь на взаємодію прогестерону з прогестеронові рецепторами, є пусковим фактором у розвитку імуносупресії під час вагітності. Прогестерон модулює процес диференціювання Т-лімфоцитів в напрямку Th2, контролює цитотоксичность клітин - природних кілерів (natural killer cell, NK-клітини) і синтез прозапальних цитокінів (інтерлейкіни (ІЛ) - ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ-10) [6 ].
Прогестерон надає на ендотелій судин захисну дію, яке реалізується тільки при фізіологічних рівнях прогестерону. Посилена стимуляція рецепторів ендотелію в процесі лікування синтетичними прогестинами призводить до зміни його функції шляхом впливу на вазодилатацію, транспорт ліпідів, адгезію білків і, як наслідок, до зміни морфологічного стану судинної стінки. Слід зазначити, що синтетичні гестагени добре переносяться пацієнтами, але їх прийом протипоказаний під час вагітності, у пацієнток з порушенням функції печінки, у хворих з раком молочної залози, захворюваннями судин головного мозку і дисфункцією коронарних артерій, у жінок з обтяженим анамнезом по виникненню тромбоемболії, а також у жінок, що палять [6, 7].
В даний час жоден з синтетичних прогестинів (крім дроспіренону) не володіє антіальдостероновий дією, і жоден з них (включаючи дидрогестерон) не здатний до утворення 5-альфа-і 5-бета- відновлених метаболітів, необхідних для здійснення фізіологічних ефектів прогестерону. Всі синтетичні прогестини створювалися за принципом їх високої афінності та тривалості взаємодії з прогестеронові рецепторами, в результаті виявилося, що занадто сильний зв'язок синтетичних прогестинів з рецепторами ендотелію збільшує ризик розвитку серцево-судинних захворювань у приматів і людей. На відміну від синтетичних прогестинів, натуральний прогестерон перетворюється в функціонально активні метаболіти. 20-альфа-гідроксіпрогестерон і 17-гідроксіпрогестерон пролонгують фармакологічні ефекти прогестерону. 5-альфа-прегнандіон має спорідненість до рецепторів тестостерону, пригнічуючи дію останнього, зменшує митотический потенціал клітин ендометрія. 5-бета-прегнандіон блокує утеротоніческое дію окситоцину. Прегнанолон і аллопрегнанолон є агоністами ГАМК-рецепторів і надають анксіолітичну дію [4].
З моменту відкриття і до теперішнього часу прогестерон широко використовується в практиці акушера-гінеколога. Більш докладні дослідження впливу прогестерону на різні органи і тканини дозволили доповнити список показань до його застосування. Вивченню основних ефектів і безпеки застосування біоідентічних прогестерону в порівнянні з синтетичними прогестинами присвячено безліч великих рандомізованих контрольованих досліджень. У таблицях 1 і 2 представлені основні біологічні ефекти прогестерону і синтетичних прогестинів [2-4, 8-10, 12].
Біоідентічних прогестерон, на відміну від синтетичних аналогів, має повну схожість з молекулою ендогенного прогестерону. Саме це властивість і забезпечує цілий ряд його унікальних властивостей і незначна кількість побічних ефектів.
Недостатність жовтого тіла (порушення лютеїнової фази менструального циклу) - це стан, при якому жовте тіло утворює прогестерон в кількостях, недостатніх для імплантації заплідненої яйцеклітини і її розвитку в ендометрії. До недостатності жовтого тіла може привести будь-яке порушення росту і розвитку фолікула. Недостатність жовтого тіла майже завжди проявляється порушеннями менструального циклу, передменструальний синдром, звичним самовільним викиднем на ранніх термінах або передчасними пологами на пізніх термінах вагітності, рідше - первинним безпліддям. Корекція неповноцінною функції жовтого тіла за допомогою прогестерону є патогенетично виправданою [9].
HM Fatemi і співавт. в своєму дослідженні проводили порівняльний аналіз впливу дидрогестерону в формі для перорального прийому і вагінально введеного мікронізованого прогестерону на процес секреторної трансформації ендометрія і гормональний профіль у жінок з передчасним згасанням функції яєчників. На тлі вагінального застосування мікронізованого прогестерону на 21-й день циклу гістологічна картина ендометрія відповідала повноцінної секреторної трансформації у 83% жінок, на тлі використання перорального дидрогестерона - тільки у 17% (р
У подвійному сліпому плацебо-багатоцентровому дослідженні, тривалість якого склала 3 роки, було визначено, що у вагітних жінок з короткою шийкою матки щоденне інтравагінальне застосування прогестерону в дозі 200 мг з 24-ї по 34-й тиждень вагітності достовірно знижує частоту народження спонтанних передчасних пологів практично в 2 рази [12].
У 2001 р S. Wyatt опублікував результати метааналізу, присвяченого визначенню ефективності різних схем застосування мікронізованого прогестерону (per os в порівнянні з per vaginum або per rectum) і прогестинів (дидрогестерон, медроксипрогестерона ацетат, норетистерону ацетат) у жінок з різними варіантами передменструального синдрому. Використання пероральної форми прогестерону виявилося на 30% ефективніше прогестерону з іншими шляхами ведення і прогестинів відповідно (р
У 2009 р на підставі опитування фахівців 97 центрів екстракорпорального запліднення з 35 країн представлені дані аналізу 50 000 циклів лікування в рамках програми екстракорпорального запліднення (ЕКЗ). Як продемонстровано на малюнку, 34% опитаних застосовували прогестерон вагінально у вигляді гелю або крему, 30% - у вигляді вагінальних капсул, 15% поєднували вагінальні форми з внутрім'язовими ін'єкціями прогестерону. Таким чином, вагінальні форми прогестерону кращі і більш зручні в якості гормонозаместительной терапії в програмі ЕКЗ [14].
На Закінчення необходимо відзначіті, что жінкам, Які бажають завагітніті, особливо с помощью допоміжніх репродуктивних технологій, для ПІДТРИМКИ Функції жовтого тела может буті призначення только біоідентічніх прогестерон; оптимальним способом! застосування залішається вагінальній. Синтетичний прогестин НЕ может замініті прогестерон при вагітності. У всех вагітних Синтетичні прогестини збільшують ризики Порушення контролю скоротлівості матки І, можливо, народження недоношеної дитини. Прогестерон є ключовим гормоном для забезпечення рецептивності ендометрія в фазу «вікна імплантації», створення оптимальних умов для адгезії та інвазії плодового яйця і подальшого нормального розвитку вагітності.
Пероральний прийом сприяє швидкому надходженню прогестерону в плазму крові і більш вираженого нейропротекторних і анксиолітичну ефекту, що найбільш актуально у пацієнток з передменструальним синдромом.
У жінок в період пременопаузи (з близькою до норми секрецією ендогенного естрадіолу, але короткою або недостатньої фазою жовтого тіла) пероральне застосування мікронізованого прогестерону є ефективним методом купірування симптомів і усунення наслідків недостатності прогестерону (менструальні розлади, вторинна аменорея, гіперплазія ендометрію).
У жінок в постменопаузальному періоді використання прогестагенів не повинно супроводжуватися збільшенням ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Отже, оптимальним видом терапії буде пероральне застосування прогестерону, який в адекватних дозах не знижує рівень ліпопротеїдів високої щільності, не впливає на метаболізм глюкози і не усуває сприятливого впливу естрогенів на артеріальну стінку (вазодилатація, перенесення ліпопротеїдів низької щільності, активність макрофагів і їх адгезія, проліферація клітин гладкої мускулатури, підтримку структури сполучної тканини). Прогестерон в поєднанні з трансдермальними естрогенами знижує мітотичну активність епітеліальних клітин молочної залози і тим самим знижує ризик розвитку раку молочної залози (у порівнянні з лікуванням тільки естрадіолом). Саме тому показані хороші результати комплексної замісної гормональної терапії при застосуванні прогестерону з будь-яким естрогенним компонентом.
Таким чином, накопичений вітчизняний та зарубіжний досвід свідчить про те, що, незважаючи на все зростаюче число синтетичних прогестинів, використання мікронізованого прогестерону залишається актуальним і безпечним в практиці акушера-гінеколога. З моменту появи натурального прогестерону для перорального і вагінального застосування його препарати зайняли лідируюче становище і сьогодні залишаються засобами вибору в репродуктології.
