Проведено клінічне, функціональне і лабораторне обстеження стану жовчовивідних шляхів 66 дітям з періодичної хворобою (ПБ) під час нападу і поза ним. Діти були розділені на підгрупи в залежності від періоду хвороби (під час нападу і поза ним). Крім того, дітей розподілили на підгрупи в залежності від поєднання мутантних алелів (гомозиготи, компаунд-гетерозиготи, гетерозиготи) без урахування періоду хвороби. У дітей поза нападу ПБ мали місце більш високі показники аспартатамінотрансферази (АСТ) і лужної фосфатази. Встановлено зв'язок між рівнями АСТ і тривалістю захворювання. Під час нападу ПБ виявлені гипомоторная порушення жовчовивідних шляхів, поза нападу - гіпермоторние. Запропоновано алгоритм терапії функціональних порушень жовчовивідних шляхів у дітей з ПБ. 
Таблиця 1. Біохімічні показники хворих ПБ під час нападу і поза нападу (M ± σ)
Таблиця 2. Середні показники загального білірубіну, АСТ, АЛТ і ЛФ у хворих з гомозиготними, компаунд-гетерозиготних і гетерозиготних мутаціями (M ± σ)
Частота моторних порушень жовчного міхура при нападі і поза нападу ПБ
Періодична хвороба (ПБ), або сімейна середземноморська лихоманка, яка в основному спостерігається у народів середземноморського басейну (вірмени, євреї та араби), до недавнього часу вважалася рідкісною патологією. Останні роки намітилася тенденція до зростання захворюваності і розширенню географії поширеності ПБ, ймовірно за рахунок збільшення числа змішаних шлюбів і міграції населення [1, 2].
Періодична хвороба (синоніми: сімейна середземноморська лихоманка, вірменська хвороба, пароксизмальної синдром Джейнуея - Мозенталя, періодичний перитоніт, синдром Реймана, хвороба Сігала - Маму) - спадкове аутосомно-рецесивне захворювання, що виявляється періодично рецидивуючим серозитом і часто розвиваються амілоїдозом. Перша згадка про ПБ відноситься до 1908 р Тоді був описаний випадок повторюваних нападів лихоманки, абдомінальних болів і лейкоцитозу у 16-річної єврейської дівчини [1, 2]. Сьогодні, виходячи з бази даних Орфа хвороб [3], в світі на це захворювання страждають понад 100 000 пацієнтів [1].
На початку 1990-х рр. M. Pras і EN Hevi виявили, що ген, відповідальний за розвиток ПБ, локалізована на короткому плечі 16-ї хромосоми (ген MEFV). Ген складається з десяти екзонів і кодує білок пірин [4]. Пирин є регулятором відповіді на запалення на рівні організації цитоскелету лейкоцитів. Крім того, у пацієнтів з ПБ знижується рівень експресії деяких класів генів, залучених в процеси регуляції транскрипції, апоптозу, запалення і структурного розвитку м'язових клітин [4]. Ген MEFV екcпрессіруется в основному в нейтрофілах, еозинофілів і моноцитах, дендритних клітинах, синовіальних фибробластах, але не В-лімфоцитах [2, 5]. Ключову роль у розвитку нападів ПБ грає гиперпродукция інтерлейкіну (ІЛ) 1-бета. Під час нападів також збільшуються сироваткові показники ІЛ-6, фактора некрозу пухлини (ФНП) альфа, розчинних рецепторів білків 55 і 75 ФНП, розчинної рецептора ІЛ-2. Більш того, поза загостренням у пацієнтів з ПБ підвищуються сироваткові рівні ІФН-гамма, експресія мРНК ІЛ-1-бета, ІЛ-6 та ІЛ-8 в циркулюючих лейкоцитах, що може вказувати на безперервне субклінічне запалення [1, 5].
Клінічно ПБ проявляється виникають через певні інтервали (дні, тижні, місяці) стереотипними нападами лихоманки, які суттєво впливають на якість життя пацієнтів. Лихоманці нерідко супроводжують больові синдроми, пов'язані з неспецифічним запаленням в серозних і синовіальних покривах. Найчастіший з них асептичний перитоніт [2]. Частота і тривалість нападів різні. Може спостерігатися кілька нападів на тиждень тривалістю до 72 годин. Подібне перебіг хвороби погіршує якість життя пацієнтів з ПБ, іноді призводить до невиправданих оперативних втручань.
Матеріал і методи
Нами обстежено 66 пацієнтів у віці від чотирьох до 18 років (40 (61%) хлопчиків і 26 (39%) дівчаток) з абдомінальної формою періодичної хвороби. Середній вік хворих склав 10,2 ± 1,0 року, середній вік маніфестації хвороби - 2,9 ± 0,6 року. 39 дітей перебували в пріступном періоді хвороби, 27 - поза нападу.
Аналіз поєднання мутантних алелів показав, що частіше зустрічалися компаунд-гетерозиготи - 26 (39,3%) хворих і гомозиготи - 23 (34,8%). Найменш численною була підгрупа з гетерозиготних мутаціями гена MEFV - 17 (25,8%) дітей. Розподіл за статтю серед пацієнтів з гомозиготними мутаціями було приблизно однаковим: 56,5% - хлопчики, 43,5% - дівчатка. В інших підгрупах превалювали пацієнти з ПБ чоловічої статі: компаунд-гетерозиготи - 65,4% хлопчиків і 34,6% дівчаток, гетерозиготи - 70,5% хлопчиків і 29,4% дівчаток.
Всім дітям з ПБ було проведено комплексне обстеження з метою оцінки стану жовчовивідних шляхів і виявлення синдрому холестазу. Дане обстеження включало:
- оцінку скарг;
- збір анамнезу;
- фізикальне обстеження;
- клінічний аналіз крові;
- біохімічний аналіз крові для визначення показників загального білірубіну, трансаміназ, лужної фосфатази;
- ультразвукове дослідження (УЗД) жовчного міхура з жовчогінним сніданком, в якості якого використовувався Хофітол в дозі 3 або 5 мл в залежності від віку хворого.
28 хворим з виявленими фіксованими деформаціями жовчного міхура УЗД з жовчогінним сніданком не проводили. При оцінці результатів скорочення жовчного міхура на тлі застосування Хофітол в якості жовчогінного сніданку враховуються значення об'ємної витрати виділеної жовчі і часу виділення жовчі [6].
Математична обробка результатів дослідження проводилася за допомогою пакета програм прикладної статистики Мicrosoft Excel 2010 «Пакет аналізу», Statistica 6.1, Medcalc (9.1.0.1). Рівень статистичної значущості при перевірці нульової гіпотези вважали відповідним p ≤ 0,05.
Результати та обговорення
Пацієнти з ПБ як під час нападу, так і поза ним пред'являють різні скарги з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) [2, 7]. Нами була проаналізована частота таких скарг. Найчастішими були блювота - 33,3% випадків, розріджений стілець - 24,2%. Рідко відмічались метеоризм - 1,5% випадків, печія і зниження апетиту - 3,0%. Нудота зафіксована в 16,7% випадків, відрижка і запори - в 6,1%. Крім того, встановлено, що 20% хворих в анамнезі мали оперативні втручання на черевній порожнині.
У дослідженні були визначені середні рівні загального білірубіну, аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) і лужної фосфатази (ЛФ) в підгрупах дітей з ПБ під час нападу і поза ним (табл. 1). Середні рівні загального білірубіну практично не відрізнялися у дітей з ПБ під час нападу і поза ним. Середній рівень АЛТ був дещо вищим у підгрупі хворих поза нападу. У дітей поза нападу також мали місце статистично більш високі рівні АСТ і ЛФ.
Було проаналізовано зв'язок мутацій гена MEFV і рівнів загального білірубіну, АСТ, АЛТ і ЛФ (табл. 2). Як бачимо, середні показники загального білірубіну і лужної фосфатази були практично однаковими в підгрупах дітей з ПБ. Середні рівні АСТ і АЛТ виявилися статистично вище в підгрупах гетерозигот і компаунд-гетерозигот.
При кореляційному аналізі методом Спірмена виявлена пряма помірна зв'язок середніх рівнів АСТ з тривалістю захворювання у всіх дітей з ПБ (r = 0,49; p
При УЗД органів черевної порожнини у 28 (42,4%) хворих виявлені фіксовані перегини жовчного міхура. Їх частота при гетерозиготних мутаціях (62,5% випадків) статистично значимо перевищувала таку при гомозиготних (41,7% випадків; р
З 38 дітей, яким було проведено УЗД жовчного міхура з жовчогінним сніданком (Хофітол), 25 перебували в періоді нападу ПБ, 13 хворих - поза нападу. Як показник, що характеризує функцію жовчного міхура, ми використовували хвилинний обсяг виділеної жовчі. Залежно від величини цього показника були отримані наступні дані (малюнок). Нормальна функція жовчного міхура (хвилинний об'єм виділеної жовчі 0,13-0,24 мл / хв) зафіксована у 28,0% дітей з ПБ під час нападу і 15,4% хворих поза нападу. Гіпомоторна функція жовчного міхура визначалася при хвилинному обсязі виділеної жовчі менше 0,13 мл / хв і статистично частіше зустрічалася у дітей під час нападу ПБ (64,0%) в порівнянні з дітьми поза нападу (23,1%; р
При ПБ основним напрямком терапії вважається призначення колхіцину. Тим часом не менш важливим критерієм ефективності терапії ПБ у дітей є купірування нападів болю в животі - ключової ознаки абдомінального синдрому, нерідко визначає якість життя пацієнтів [8, 9]. Для цих цілей в гастроентерологічної практиці успішно використовують селективні холінолітики. До препаратів цієї групи відноситься гіосціна бутілбромід (Бускопан), що характеризується високим ступенем афінності, переважно до М3-рецепторів, локалізованим в клітинах гладеньких м'язів шлунково-кишкового тракту, жовчного і сечового міхура. Препарат розподіляється головним чином в м'язових клітинах органів черевної порожнини і малого таза, а також інтрамуральних гангліях органів черевної порожнини [9].
Дітям, у яких виявлено функціональні порушення жовчовивідних шляхів за даними УЗД з жовчогінним сніданком, і хворим з фіксованими перегинами ми проводили медикаментозну корекцію селективним спазмолітичну препаратом Бускопан. Дітям старше шести років препарат призначали по одній таблетці три рази на добу протягом двох тижнів. Всього терапію препаратом Бускопан отримали 49 хворих з ПБ: 28 дітей - під час нападу ПБ, 21 - поза нападу. Ефективність терапії оцінювали по зменшенню абдомінального больового синдрому, хворобливості в точці жовчного міхура, зниження рівнів загального білірубіну і лужної фосфатази. Достовірне зменшення больового абдомінального синдрому відзначався більш ніж в 50% випадків (p
висновок
Як показали результати проведеного дослідження, у дітей з ПБ крім абдомінального больового синдрому нерідко присутні скарги з боку шлунково-кишкового тракту (блювота, розріджений стілець), що свідчать про порушення моторики. У хворих, що знаходяться поза нападу ПБ, відзначається помірне підвищення активності АСТ і ЛФ. Тривалість захворювання також корелює з підвищенням активності АСТ.
Зі сказаного випливає, що пацієнти з ПБ, навіть поза нападу, повинні систематично спостерігатися у фахівців. Моторні порушення жовчовивідних шляхів (гипомоторная в період нападу, що змінюються гіпермоторние поза нападу) можуть посилювати абдомінальний больовий синдром. Для успішного купірування абдомінального синдрому у дітей старше шести років в комплексі з базисною терапією колхицином може бути рекомендований препарат Бускопан в таблетованій формі.
