Торасемід - нова можливість в лікуванні пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю і артеріальною гіпертензією

1. висновок

Згідно з даними епідеміологічних досліджень поширеність клінічно вираженою хронічної серцевої недостатності (ХСН) у Російській Федерації становить 4,5% (5,1 млн чоловік), річна смертність даної категорії пацієнтів - 12% (612 тис. Хворих) [1, 2]. Основними причинами розвитку ХСН є в 88% випадків наявність артеріальної гіпертензії (АГ), а в 59% ішемічної хвороби серця, комбінація даних захворювань зустрічається у кожного другого пацієнта з ХСН [3]. При цьому серед усіх хворих з серцево-судинними захворюваннями основною причиною госпіталізації в 16,8% в будь-який стаціонар служить декомпенсація ХСН [2].

Декомпенсація ХСН проявляється на практиці посиленням задишки, застоєм в легенях і при огляді вираженими набряками нижніх кінцівок. Основним заходом терапії є корекція водного гомеостазу як найважливішого інструменту гармонізації нейрогуморального дисбалансу. У даній ситуації діуретики - препарати першої лінії при лікуванні гострої і хронічної серцевої недостатності [4]. У щоденній клінічній практиці кожен лікар - кардіолог, терапевт стикається з необхідністю призначення препарату з групи діуретиків для лікування пацієнтів з ХСН, АГ, що вимагає величезного лікарського мистецтва, так як нераціональне застосування препаратів цієї групи є однією з важливих причин декомпенсації ХСН [5].

Діуретики - це гетерогенна група препаратів, що збільшує обсяг виділеної сечі та екскрецію натрію. Розрізняються за механізмом дії, фармакологічними властивостями і відповідно до показань до призначення. Відповідно до механізму дії препарати діляться на 4 класи [6]:

1) проксимальні діуретики (проксимальний звивистий каналець): інгібітори карбоангідрази (ацетазоламід) і осмотичні діуретики (манітол, сорбітол і ін., В даний час їх застосування обмежене);
2) петльові діуретики (висхідна частина петлі Генле): інгібітори Na + / 2Cl- / K + -котранспортера: Фуросемід, торасемід, буметанід, етакринова кислота;
3) діуретики дистального звивистих канальців: інгібітори Na + / Cl-котранспортера (гідрохлортіазид і споріднені діуретики);
4) діуретики збиральної трубочки: блокатори Na + -каналів (антагоністи альдостерону, амілорид, триамтерен).

У кардіології активно застосовуються останні 3 класу діуретиків. Найбільш потужним діуретичним ефектом володіють петльові діуретики, саме їх застосування рекомендовано у пацієнтів з клінічно вираженими проявами ХСН [4]. Крім сечогінну дію петльові діуретики через індукцію синтезу простагландинів здатні викликати дилатацію ниркових і периферичних судин [7]. Яскравим представником цього класу є фуросемід, застосовуваний з 1959 року до теперішнього часу при лікуванні гостро декомпенсованою і термінальної ХСН [8]. Однак його щоденне застосування викликає дискомфорт у пацієнтів, який виражається в імперативний потягу до сечовипускання протягом 1-2 годин після прийому, відзначається ортостатичнагіпотензія на піку активності препарату, все це сприяє зниженню прихильності до лікування.

У зв'язку з цим поява на вітчизняному фармакологічному ринку петлевого діуретика пролонгованої дії - оригінального торасеміду в 2011 р дозволило не тільки більш якісно і ефективно лікувати пацієнтів з ХСН, а й підвищити комплаентность серед пацієнтів. Торасемід, як і всі петльові діуретики, пригнічує реабсорбцію натрію і хлоридів у висхідній частині петлі Генле, але на відміну від фуросеміду блокує також ефекти альдостерону, т. Е. В меншій мірі посилює ниркову екскрецію калію. Це знижує ризик розвитку гіпокаліємії - однієї з головних небажаних лікарських реакцій петльових та тіазидних діуретиків. Головною перевагою торасеміду є наявність у нього камедьсодержащей оболонки, яка уповільнює вивільнення діючої речовини, що зменшує коливання його концентрації в крові і, отже, забезпечує більш стійкий і тривалий ефект [9]. Фармакокінетичнівластивості торасеміду відрізняються від фуросеміду, відмінності представлені в табл.

Важливою перевагою торасеміду є висока біодоступність, яка становить понад 80% і перевищує таку у фуросеміду (50%). Біозасвоюваність торасеміду не залежить від прийому їжі, у зв'язку з чим, на відміну від фуросеміду, з'являється можливість застосовувати його в будь-який час доби. Висока і передбачувана біодоступність визначає надійність діуретичної дії торасеміду при ХСН і дозволяє більш успішно застосовувати препарат перорально, навіть при випадках важкої ХСН [10]. Перевагою торасеміду пролонгованої форми є повільне вивільнення діючої речовини, що не призводить до розвитку яскраво вираженого піку дії і дозволяє уникнути феномена «підвищеної постдіуретіческой реабсорбції». Це властивість представляється дуже важливим в аспекті обговорюваної проблеми безпеки, так як з ним зв'язується зменшення ризику рикошетне гіперактивації нейрогормональной системи. Крім того, одноразовий прийом торасеміду на добу підвищує прихильність пацієнтів до лікування згідно з даними дослідження на 13% в порівнянні з терапією фуросемідом [11].

Торасемід метаболізується цитохромом Р450, чим пояснюється відсутність змін його фармакокінетичних властивостей у пацієнтів з серцевою недостатністю або хронічною хворобою нирок. Тільки 25% дози виводиться з сечею в незміненому вигляді (проти 60-65% при прийомі фуросеміду). У зв'язку з цим фармакокінетика торасеміду суттєво не залежить від функції нирок, в той час як період напіввиведення фуросеміду збільшується у хворих з нирковою недостатністю. Дія торасеміду, як і інших петльових діуретиків, починається швидко. Доза торасеміду 10-20 мг еквівалентна 40 мг фуросеміду. При збільшенні дози спостерігалося лінійне збільшення діурезу і натрийуреза [11].

Торасемід є єдиним сечогінним засобом, ефективність якого підтверджена в великих багатоцентрових дослідженнях [12-14]. Так, в одному з найбільших дотепер дослідженні TORIC (TORasemide In Chronic heart failure) було включено 1377 хворих з ХСН II-III ФК (NYНА), рандомізованих до прийому торасеміду (10 мг / добу) або фуросеміду (40 мг / сут ), а також інших діуретиків. У дослідженні оцінювали ефективність, переносимість терапії, динаміку клінічної картини, а також смертність і концентрацію калію в сироватці крові. За результатами даного дослідження терапія торасемідом була достовірно ефективніше і дозволяла поліпшити функціональний клас у пацієнтів з ХСН, і значно рідше на даній терапії відзначалася гіпокаліємія (12,9% проти 17,9% відповідно; р = 0,013). Також в ході дослідження було виявлено достовірно нижча загальна смертність в групі пацієнтів, що приймали торасемід (2,2% проти 4,5% в групі фуросеміду / інші діуретики; p <0,05). В цілому дослідження TORIC показало, що у хворих з ХСН терапія торасемідом в порівнянні з фуросемідом або іншими діуретиками асоціюється зі зниженням загальної, серцево-судинної і раптової смертності на 51,5%, 59,7% і 69,9% відповідно [14] .

Отримані дані свідчать нам про те, що терапія торасемідом більш ефективно і безпечно покращує клінічний статус пацієнта, тим самим знижує число госпіталізацій в стаціонар, а також має більш сприятливий прогноз у хворих з ХСН, що безпосередньо відображає фармакоекономічних вигоду для держави при лікуванні пацієнтів з ХСН оригінальним петльовим диуретиком пролонгованої дії - торасемідом.

Достовірне зниження загальної та серцево-судинної смертності на тлі торасеміду прямо пов'язане з впливом препарату на ремоделирование серця, за рахунок зменшення кінцевого діастолічного об'єму лівого шлуночка (КДО ЛШ) [15]. На основі цих даних виникло припущення про здатність торасеміду зменшувати активацію проколаген-I-карбоксіпротеінази, що сприяє уповільненню фіброзу стінки ЛШ [16]. У дослідженні TORAFIC було детально вивчено дію пролонгованої форми торасеміду на уповільнення кардіального фіброзу. Згідно з отриманими даними достовірного впливу на рівень проколаген-I-карбоксіпротеінази не було виявлено [17]. Таким чином, зменшення КДО ЛШ внаслідок застосування торасеміду, швидше за все, пов'язано з закономірним зменшенням об'єму циркулюючої крові. Однак одне залишається незаперечним фактом: торасемід достовірно знижує вираженість ремоделювання міокарда шлуночків.

Торасемід, як і всі діуретики, має антигіпертензивну ефектом, але зазвичай петльові діуретики використовують лише при гіпертонічних кризах і резистентності до тіазидних діуретиків. Торасемід пролонгованої форми - перший петлевий діуретик, який отримав більш широке застосування у осіб з АГ. Антигіпертензивний ефект торасеміду обумовлений зниженням загального периферичного судинного опору за рахунок нормалізації порушень електролітного балансу, в основному - зниження вмісту іонів кальцію в клітини гладеньких шарі артерій [18]. Доведено прямі судинні ефекти торасеміду, що виражаються в достовірному збільшенні вазодилатації як у здорових волонтерів, так і у пацієнтів з АГ за допомогою механізму, пов'язаного зі звільненням оксиду азоту (NO), а також з блокуючим впливом щодо вазоконстрикторної дії ендотеліну-1 [19] . Крім того, є дані, що торасемід здатний зменшувати активність ренін-ангіотензинової системи і чутливість рецепторів ангіотензину II першого типу, перешкоджаючи викликається ними спазму артерій [20]. Важливим є наявність антиальдостеронової ефекту у торасеміду, що дозволяє не тільки строго контролювати артеріальний тиск, але і уповільнювати прогресування уражень органів-мішеней, багато в чому опосередковуваних саме надлишком альдостерону, що спостерігається у пацієнтів з АГ.

У порівняльних клінічних дослідженнях було доведено, що антигіпертензивний ефект торасеміду розвивається більш поступово, ніж тіазиднихдіуретиків, не викликаючи настільки вираженого пікового зниження артеріального тиску, що особливо важливо при веденні пацієнтів похилого віку, так як у даній категорії пацієнтів часто виникає виражена ортостатична реакція на тлі прийому тіазиднихдіуретиків [21]. Пацієнти з АГ, як правило, є коморбідних по супутньої патології, тому метаболічний профіль при призначенні гіпотензивної лікування це один з ключових моментів вибору. У дослідженні G. Brunner і співавт. з включенням 3074 пацієнтів з АГ була мета оцінити метаболічний профіль терапії торасемідом. Препарат призначався в дозі 5-10 мг / добу протягом 6 місяців. Згідно з отриманими даними торасемід є метаболічно нейтральним препаратом, який не сприяє підвищенню рівня глюкози, сечової кислоти, загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності, ліпопротеїдів високої щільності і калію [22]. На основі даних результатів можливе застосування торасеміду у пацієнтів з АГ і цукровим діабетом, наявністю гіперурикемії, дисліпідемії. Закономірно виникає питання, яка доза для лікування АГ більш оптимальна, так як у діуретиків існує дозозалежний ефект. Згідно з даними дослідження P. Baumgart достовірної різниці по ефективності «низькодозового терапії» (2,5-5 мг / добу) і «високодозової терапії» (5-10 мг / добу) отримано не було [23]. Аналізуючи метааналіз клінічних досліджень з оцінки ефективної дози торасеміду при лікуванні АГ, можна вважати оптимальною дозою 2,5 мг / сут [24-26]. У пацієнтів з м'якою та помірною АГ ця доза ефективна в 60-70% випадків, що можна порівняти з ефективністю найбільш часто призначаються антигіпертензивних препаратів. Торасемід пролонгованої форми є перспективним препаратом для лікування пацієнтів з АГ як в самостійної терапії, так і в комбінації з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту і β-адреноблокаторами.

висновок

Таким чином, торасемід пролонгованої дії завдяки унікальному фармакологічному профілю, наявності плейотропних властивостей, нейтральному метаболічного впливу має переваги перед іншими петльових діуретиків по ефективності, безпеки та комплаентности при лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією і ХСН. Всі ці властивості роблять торасемід пролонгованої дії гідним широкого застосування в сучасній клінічній практиці.

література

1. Беленко Ю. М., Фомін І. В., Мареев В. Ю. та ін. Поширеність хронічної серцевої недостатності в Європейській частині Російської Федерації - дані ЕПОХА-ХСН (частина 2) // Серцева недостатність. 2006. № 3. С. 3-7.
2. Мареев В. Ю., Агєєв Ф. Т., Арутюнов Г.П. та ін. Національні рекомендації ОССН, РКО та РНМОТ по діагностиці та лікуванню ХСН (четвертий перегляд) // Серцева недостатність. 2013. № 7. С. 379-472.
3. Фомін І. В. Артеріальна гіпертонія в Російській Федерації - останні 10 років. Що далі? // Серце. 2007. № 6. С. 1-6.
4. Yancy CW, Jessup M., Bozkurt B. et al. 2013 ACCF / AHA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive Summary // JACC. 2013. Vol. 62. P. 1495-1539.
5. Беленко Ю. М., Мареев В. Ю. Принципи раціонального лікування серцевої недостатності. М .: Медіа Медика, 2000. C. 266.
6. Кобалава Ж. Д. Шляхи оптимізації діуретичної терапії при застійній хронічній серцевій недостатності - місце торасеміду пролонгованого вивільнення // Кардіологія. 2014. Т. 54. № 4. C. 69-78.
7. Felker GM Loop diuretics in heart failure // Heart Fail Rev. 2012. Vol. 17. P. 305-311.
8. Ramani GV, Uber PA, Mehra MR Chronic heart failure: contemporary diagnosis and management // Mayo Clin. Proc. 2010. Vol. 85. P. 180-195.
9. Гендлін Г.Є., Рязанцева Е. Е. Роль діуретиків у лікуванні хронічної серцевої недостатності // Серд. недостатність. 2012. № 10. C. 23-28.
10. Brater DC Torasemide. In: Cardiovascular drug therapy. Ed. F. Messerli. 2 th ed. Philadelphia 1996. P. 402-412.
11. Claxton AJ, Cramer J., Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance // Clin Ther. 2001. Vol. 23. P. 1296-1310.
12. Stauch M., Stiehl M. Controlled double blind clinical trial on the efficacy and tolerance of torasemide in patients with congestive heart failure . A multi-center study. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag // Stuttgart. 1990. Vol. 8. P. 121-126.
13. Noe LL, Vreeland MG, Pezzella SM, Trotter JP A pharmaeco-nomical assessment of torasemide and furosemide in the treatment of patients with congestive heart failure // Clin Ther 1999. Vol. 21. P. 854-860.
14. Cosin J., Diez J. TORIC investigators. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study // Eur. J. Heart Fail. 2002. Vol. 4. P. 507-513.
15. Kasama S., Toyama T. et. al. Effects of torasemide on cardiac sympathetic nerve activity and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure // Heart. 2006. Vol. 92. № 10. Р. 1434-1440.
16. Lopez B., Querejeta R. et al. Effects of loop diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure // J. Am Coll. Cardiol. 2007. Vol. 50. Р. 859-867.
17. TORAFIC Investigators Group // Clin. Ther. 2011. Vol. 33. Р. 1204.
18. Muniz P., Fortuno A., Zalba G. et al. Effects of loop diuretics on angiotensin II-stimulated vascular smooth muscle cell growth // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. Vol. 16. P. 14-17.
19. De Berrazueta JR, Gonzalez JP, de Mier I. et al. Vasodilatory action of loop diuretics: A plethysmography study of endothelial function in forearm arteries and dorsal hand veins in hypertensive patients and controls // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2007. Vol. 49. P. 90-95.
20. Fortuno A., Muniz P., Ravassa S. Torasemide inhibits angiotensin II-induced vasoconstriction and intracellular calcium increase in the aorta of spontaneously hypertensive rats // Hypertension. 1999. Vol. 34. P. 138-143.
21. Porcellati C., Verdecchia P., Schillaci G. et al. La torasemide, nuovo diuretico del'ansa, nell trattamento dell'ipertensione ar-teriosa: Studio con trolla to in doppla cecita // BasRazion Terapia. 1990. Vol. 20. P. 407-410.
22. Brunner G., Estrada E., Plesche L. Efficacy and safety of to-rasemide (5 to 40 mg od) in the treatment of oedema in patients with hydrppically decompensated liver failure // Diuretics IV: Chemistry, Pharmacology and clinical Applications. Amsterdam: Excerpta Medica. 1993. Vol. 4. P. 27-30.
23. Baumgart P., Walger P., von Eiff M., Achhammer I. Long-term efficacy and tolerance of torasemide in hypertension. In: Progress in pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart. 1990; 8: 169-81.
24. Reyes AJ, Chiesa PD, Santucci MR et al. Hydrochlorothiazide versus a nondiuretic dose of torasemide as once daily antihyper-tensive monopharmacotherapy in elderly patients; randomized and double-blind study. In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag: Stuttgart 1990. Vol. 8. P. 183-209.
25. Boelke T., Piesche L. Influence of 2,5-5 mg torasemide od versus 25-50 mg HCTZ / 50-100 triamterene od on serum parameters in elderly patients with mild to moderate hypertension . In: Diuretics IV: Chemistry, Pharmacology and clinical Applications // Excerpta Medica: Amsterdam 1993. Vol. 3. P. 279-282.
26. Achhammer I., Eberhard R. Comparison of serum potassium levels during long -term treatment of hypertension patients with 2,5 mg torasemide od or 50 mg triamterene / 25 mg hydrochlorothi-azide od In: Progress in Pharmacology and Clinical Pharmacology. Gustav-Fischer-Verlag // Stuttgart 1990. Vol. 8. P. 211-220.

Г. І. Нечаева1, доктор медичних наук, професор
О. В. Дрокин, кандидат медичних наук
Н. І. Фісун, кандидат медичних наук
Е. Н. Логінова, кандидат медичних наук

ГБОУ ВПО ОмГМА МОЗ РФ, Омськ

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтею в pdf