1 Михайличенко В.Ю. 1 Пилипчук А.А. 1 Самарін С.А. 1
1 Медична академія ім. С.І. Георгіївського ФГАОУ ВО «КФУ ім. В.І. Вернадського »
Сучасне життя супроводжується великою кількістю стресових ситуацій і метаболічних порушень, в зв'язку з чим серцево-судинні захворювання посідають перше місце, а цукровий діабет - друга за частотою захворюваності та смертності. Ключову роль у розвитку ішемічної хвороби серця відводять атеросклерозу, в основі якого лежить порушення ліпідного обміну. Мета дослідження - вивчити порушення ліпідного і фосфоліпідного обмінів у щурів з моделлю експериментального інфаркту міокарда та цукрового діабету. Матеріал і методи дослідження. Експериментальне дослідження проводили на полнозрелих щурах-самцях породи Вістар (№ 60), маса тварин 180 ± 20 г, що містяться в звичайних умовах віварію. Нами було сформовано 3 групи по 20 тварин у кожній. У 1-й групі проводили моделювання аллоксановим цукрового діабету (СД). У 2-й групі виробляли модель інфаркту міокарда (ІМ) шляхом лігування лівої шлуночкової артерії після першого відгалуження, і в 3-й групі проводили моделювання інфаркту міокарда через 1 місяць після формування цукрового діабету. В термін 1 місяць після початку експерименту в крові визначали порушення ліпідного і фосфоліпідного обмінів, а також концентрацію інсулярного і контрінсулярних гормонів. Результати та їх обговорення. Цукровий діабет супроводжується, крім метаболічних порушень, мікро- і макроангіопатій, що значно ускладнює перебіг інфаркту міокарда у даної категорії хворих. Певну роль у розвитку інфаркту міокарда у щурів на тлі цукрового діабету автори відводять дисбалансу інсулярного і контрінсулярних гормонів. У статті автори проаналізували порушення ліпідного і фосфоліпідного обмінів у щурів на моделях цукрового діабету, інфаркту міокарда та інфаркту міокарда на тлі цукрового діабету, продемонстрована ключова роль дестабілізації клітинних мембран при інфаркті міокарда. Розкрито ряд ключових механізмів, які б підтверджували важливу роль фосфоліпідів в розвитку гіпоксії при гострому інфаркті міокарда на тлі діабету.
цукровий діабет
інфаркт міокарда
ліпідний обмін
фосфоліпіди
1. Міклішанская С.В. Клінічне значення липид-асоційованої фосфоліпази A2 / С.В. Міклішанская, А.А. Лякишев, В.В. Кухарчук // Кардіологія. - 2013. - № 3. - С. 59-70.
2. Михайличенко В.Ю. Ангіогенез при інфаркті міокарда та його корекція трансплантацією мультіпотентних мезенхімальних стовбурових клітин в експерименті / В.Ю. Михайличенко, С.А. Самарін // Кубанський науковий медичний вісник. - 2015. - № 2 (151). - С. 98-105.
3. Шумаков В.А. Цукровий діабет у хворих на гострий інфаркт міокарда: клініко-біохімічні та функціональні характеристики / В.А. Шумаков, І. Е. Малиновська, Л.П. Терешкевич та ін. // Український кардіологічний журнал. - 2013. - № 6. - С. 28-34.
4. Михайличенко В.Ю. Обгрунтування ефективності різних видів кардіоміопластики при інфаркті міокарда в експерименті / В.Ю. Михайличенко, С.А. Самарін // Таврійський медико-біологічний вісник. - 2014. - Т. 17. - № 4. - С. 73-80.
5. Гринцов А.Г. Результати трансплантації і ретрансплантаціі культур клітин підшлункової залози у хворих молодого віку, які страждають на цукровий діабет 1 типу / А.Г. Гринцов, В.Ю. Михайличенко, А.А. Алексєєнко та ін. // Таврійський медико-біологічний вісник. - 2017. - Т. 20. - № 3. - С. 86-91.
6. Марданов Б.У. Вплив цукрового діабету на перебіг і результат інфаркту міокарда у хворих, підданих черезшкірним коронарним втручанням / Б.У. Марданов, В.Є. Пяк, М.Н. Корнєєва, Е. Б. Ахмедова // Кардиоваскулярная терапія і профілактика. - 2016. - Т. 15. - № 6. - С. 13-18.
7. Моор Р. Моделювання процесу лікування хворих з інфарктом міокарда при наявності цукрового діабету / Р. Моор, Н. Новрузбекова // Центральний науковий вісник. - 2017. - Т. 2. - № 10 (27). - С. 22-23.
8. Рамазанова Н.А. Вплив цукрового діабету на тяжкість перебігу інфаркту міокарда / Н.А. Дадабаева, Н.А. Рамазанова, Х.Т. Мірахмедова // Євразійський кардіологічний журнал. - 2017. - № 3. - С. 109.
9. Савілова В.В. Вплив ранньої терапії аторвастатином на динаміку ліпідного обміну і імунологічних показників при гострому інфаркті міокарда / В.В. Савілова, А.В. Єршов // Омський науковий вісник. - 2013. - № 1 (118). - С. 82-85.
10. Хоролець Є.В. Показники ліпідного обміну у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда / Є.В. Хоролець, Л.А. Хаішева, С.В. Шлик // Комплексні проблеми серцево-судинних захворювань. - 2017. - Т. 6. - № S4. - С. 44.
11. Корчина І.В. Стан вуглеводно-ліпідного обміну у хворих на інсуліннезалежний цукровий діабет після інфаркту міокарда при різній цукрознижувальної терапії / І.В. Корчина, В.І. Корчин // Сучасні наукомісткі технології. - 2007. - № 5. - С. 65-67.
12. Хідірова Л.Д. Вплив інсуліну на зміни ліпопротеїнового і фосфоліпідного спектра плазми крові при інфаркті міокарда // Казанський медичний журнал. - 2010. - № 2. - С. 158-162.
В арсеналі кардіологів є досить велика кількість різноманітних лікарських речовин, таких як статини, антитромбоцитарні препарати, інгібітори ангіотензінконвертіруемого ферменту та інші, проте захворюваність і смертність серцево-судинних захворювань залишається високою і вимагає подальшого вивчення питання [1; 2]. Слід зазначити, що близько 65% пацієнтів хворих на цукровий діабет (ЦД) вмирають від інфаркту міокарда [3]. З огляду на, що за поширеністю серцево-судинні захворювання посідають перше місце [4], а цукровий діабет друге, то в комплекс цих захворювань включається ряд патологічних механізмів, що посилюють перебіг кожної патології окремо. Поруч авторів підкреслено, що протягом інфаркту міокарда на тлі ЦД супроводжується низькими значеннями скорочувальної здатності міокарда [5], вираженого ураження коронарного русла, великою кількістю ускладнень гострого періоду інфаркту міокарда [6]. Крім іншого, поєднання цих двох патологій супроводжується високим ризиком смерті, низькою якістю життя, великою ймовірністю повторних інфарктів і інсультів [7; 8].
У ряді рандомізованих багатоцентрових досліджень підкреслюється порушення ліпідного і фосфоліпідного обміну, що грає ключову роль в розвитку атеросклерозу та ішемії міокарда, особливо на тлі цукрового діабету [9; 10]. За даними літератури, цукровий діабет протягом тривалого часу розглядався тільки як порушення вуглеводного обміну, а єдиним призначенням інсуліну вважалося підтримку нормальної концентрації глюкози в крові. На даний момент часу великою кількістю досліджень доведено, що цукровий діабет супроводжується комплексним порушенням метаболізму не тільки вуглеводів, але і ліпідів і білків. Основним ускладненням ЦД є атеросклеротичне ушкодження великих судин і кетоацидоз [11].
Мета дослідження - вивчити порушення ліпідного і фосфоліпідного обмінів у щурів з моделлю експериментального інфаркту міокарда та цукрового діабету.
Матеріал і методи дослідження. Експериментальне дослідження проводили на полнозрелих щурах-самцях породи Вістар (№ 60), маса тварин 180 ± 20 г, що містяться в звичайних умовах віварію. Нами було сформовано 3 групи по 20 тварин у кожній. У 1-й групі проводили моделювання аллоксановим цукрового діабету (СД). У 2-й групі виробляли модель інфаркту міокарда (ІМ) шляхом лігування лівої шлуночкової артерії після першого відгалуження, і в 3-й групі проводили моделювання інфаркту міокарда через 1 місяць після формування цукрового діабету.
Цукровий діабет моделювали шляхом введення водного розчину аллоксана тетрагідрат щурам підшкірно в дозі 200 мг / кг. Для підвищення чутливості В-клітин до алоксаном всі тварини попередньо 2 діб голодували. Розчин аллоксана готували шляхом розчинення кристалічного субстрату Alloxan Tetrahydrate фірми Fluka-Sigma (Німеччина) у стерильній дистильованій воді. Після розчинення кристалів речовини стерильності розчину домагалися шляхом пропускання його через мембрану Millex-GV з фільтром 0,22 mm фірми MILLIPORE (Франція) і поміщали в стерильні закочені флакони. Для зменшення смертності від гіпоглікемічної коми тваринам через 2-4 години (після контролю глюкози крові) давали пити воду з цукром.
Для розвитку діабету (в 98% випадках) було достатньо одноразового введення аллоксана. Перші ознаки діабету виявлялися різким збільшенням добового споживання води (понад 120 мл), поліфагія, поліурією, гіперглікемією, різкою втратою у вазі, випаданням волосяного покриву. У різні терміни експерименту розвивалися трофічні виразки гомілки, гангрена з самоампутацію хвоста. Близько 15% тварин загинуло в результаті гипергликемической або гіпоглікемічної коми в різні терміни розвитку аллоксановим діабету. Щури виводилися з експерименту шляхом декапитации під ефірним наркозом.
Біохімічні та гормональні показники крові визначали через 1 місяць після початку експерименту. У щурів з моделлю СД визначення вмісту інсуліну, кортикостерону, С-пептиду, тироксину і трийодтироніну проводили радиоиммунологическим методом з використанням стандартних комерційних наборів реактивів фірми Immunotech (Чехія). Ліпопротеїни визначали електрофоретичної способом за стандартною методикою при використанні стандартних наборів хімічних реактивів фірми «Лахема» (Чехія). Фосфоліпідний спектр визначали методом тонкошарової хроматографії з використанням силіконових пластин фірми «Силуфол» (Чехія). Експериментальний матеріал піддався комп'ютерній обробці на персональному комп'ютері з програмами Excel 7,0, Statistica 6.0 фірми StatSoft. При виконанні роботи ступінь достовірності відмінностей середніх величин в порівнюваних групах визначалася шляхом використання критеріїв Стьюдента і Фішера. Для характеристики взаємозв'язків між певними параметрами використовували підрахунок лінійної кореляції (критерій Пірсона) і становили рівняння регресії.
Результати та їх обговорення
При вивченні змісту різних фракцій фосфоліпідів в сироватці крові у щурів в експерименті (табл. 1) ми відзначили, що фосфатидилхолін (РНН) при ІМ підвищується з 93,6 ± 4,52 до 102,1 ± 3,99 (при р <0 , 05); цікавий той факт, що немає різниці у змісті даного фосфолипида при моделі СД і ІМ, однак при моделюванні ІМ на тлі ЦД він підвищується до 114,7 ± 4,22 (при р <0,001). Слід зазначити, що немає різниці в концентрації РНН при СД в порівнянні з нормою і значним підвищенням фосфолипида при СД + ІМ (при р <0,001). Подібна картина спостерігається і при вивченні PHS.
Таблиця 1
Зміна змісту різних фракцій фосфоліпідів в сироватці крові у щурів при різних експериментальних моделях в термін 1 місяць експерименту
показник
PHH
PHEA
PHS
KL
S
LPH
всього
норма
93,6 ± 4,52
65,7 ± 4,11
36,3 ± 2,45
13,9 ± 0,96
31,1 ± 1,1
3,02 ± 0,09
243,8 ± 16,55
ІМ
102,1 ± 3,99 *
68,2 ± 3,54
39,2 ± 1,89
17,1 ± 0,84 **
32,2 ± 1,2
7,4 ± 0,08
**
264,2 ± 12,54
СД
98,4 ± 3,51
69,1 ± 2,99
40,1 ± 1,91
14,2 ± 1,1
**
31,8 ± 0,9
6,9 ± 0,09
258,3 ± 11,38
СД + ІМ
114,7 ± 4,22 **
76,1 ± 3,28
43,2 ± 2,1
19,2 ± 0,62
**
31,5 ± 1,1
11,2 ± 1,1
**
294,2 ± 21,31
Примітка. ІМ - інфаркт міокарда, СД - цукровий діабет, PHH - фосфатидилхолін, PHEA - фосфатіділетаноламін, PHS - фосфатіділсерін, KL - кардиолипин, S - сфингомиелин, LPH - лізофосфоліпіди. При порівнянні попередньої моделі з подальшою: * - р <0,05; ** - р <0,001.
Вивчення концентрації фосфатидилетаноламін (РНЕА) ми не відзначили різницю в його змісті при ІМ і ЦД в порівнянні між собою і нормою, однак при СД + ІМ відзначається його підвищення в порівнянні з нормою до 76,1 ± 3,28 (при р <0, 05).
При деяких патологічних станах в експерименті відзначається підвищення вмісту кардіоліпіну (KL); так, при моделюванні інфаркту міокарда KL підвищувався з 13,9 ± 0,96 до 17,1 ± 0,84 (при р <0,001). Однак слід зазначити, що при моделюванні аллоксановим діабету немає будь-якої динаміки з боку KL. Слід підкреслити, що при моделюванні ІМ на тлі ЦД призводить до значного підвищення даного фосфолипида до 19,2 ± 0,62 (при р <0,001) в порівнянні з нормою і вище при р <0,05 в порівнянні з показником за ІМ без діабету .
Концентрація сфінгоміеліна протягом усього досвіду при різних моделях залишалася в межах норми. Однак зміст лізофосфоліпіди як при СД, так і при ІМ значно зросла в порівнянні з нормою, а при ІМ + СД підвищилося до 11,2 ± 1,1 в порівнянні з нормою і було значно вище, ніж в групі ІМ і ЦД.
При моделюванні СД в перші дні відзначалося значне підвищення концентрації фосфоліпідів крові, що ми пов'язуємо з деструктивним дією аллоксана тетрагідрат на бета-клітини підшлункової залози, в подальшому руйнуванню клітинних мембран підтримується метаболічними порушенням на початкових стадіях вуглеводного, а потім білкового і ліпідних обмінів, а також системи перекисного окислення ліпідів. У щурів з моделлю гострого ІМ спочатку зазначалося також значне підвищення фосфоліпідів крові за рахунок руйнування клітинних мембран самої операційної травмою і загибелі кардіоміоцитів від гіпоксії, далі процес деструкції кілька знижувався.
Таким чином, ми бачимо, що найбільш чутливим виявилося підвищення лізофосфоліпідов, фосфотіділхолін і кардіоліптіна в сироватці крові у щурів з різними патологічними станами (ІМ і ЦД), даний ефект посилюється при моделюванні ІМ на тлі ЦД. Для ІМ найбільш чутливим є кардиолипин, який звільняється з мембран кардіоміоцитів і їх мітохондрій. В результаті продемонстровані маркери фосфолипидного обміну, найбільш характерні для розвитку цукрового діабету і інфаркту міокарда. З літературних даних відомо, що в умовах гострої ішемії різко зменшується окисне фосфорилювання, що призводить до посилення гліколізу і накопичення в міокарді молочної кислоти і ацидозу. Паралельно з цим відбувається зниження синтезу аденозинтрифосфату і креатинфосфату, що в комплексі призводить до зниження скорочувальної здатності міокарда. Сумарна кількість фосфоліпідів було найбільш виражено при ІМ + СД, і далі за зменшенням ІМ і ЦД в порівнянні з нормою, що свідчить про ступінь альтерації клітинних мембран.
Таблиця 2
Показники ліпідного обміну у щурів з аллоксановим діабетом (M ± m)
показник
норма
ІМ
СД
ІМ + СД
ЛПВЩ, ммоль / л
1,25 ± 0,06
1,1 ± 0,05 *
0,81 ± 0,11 *
0,65 ± 0,08 **
ЛПНЩ, ммоль / л
2,29 ± 0,06
3,22 ± 0,04 **
3,1 ± 0,21 **
4,05 ± 0,18 **
ЛПДНЩ, ммоль / л
0,47 ± 0,08
0,92 ± 0,07 **
1,08 ± 0,09 **
1,24 ± 0,11 **
Тригліцериди, ммоль / л
1,24 ± 0,12
1,42 ± 0,13
2,11 ± 0,11 **
2,34 ± 0,98 **
Холестерин, ммоль / л
3,75 ± 0,07
4,2 ± 0,05 **
5,08 ± 0,39 **
5,42 ± 0,48 **
Примітка. * - відмінність в порівнянні з нормою (р <0,05); ** - різниця в порівнянні з нормою (р <0,001); ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності; ЛПНЩ - ліпопротеїди низької щільності; ЛПДНЩ - ліпопротеїди дуже низької щільності.
Незважаючи на те що, здавалося б, лігування коронарної артерії не повинно значно впливати на ліпідний обмін, проте наші експериментальні дані продемонстрували, що ІМ супроводжується зниженням ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) з 1,25 ± 0,06 до 1,1 ± 0,05 ммоль / л (табл. 2). При цьому значно підвищується концентрація ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), концентрація тригліцеридів залишається зміненою, загальний холестерин підвищився до 4,2 ± 0,05.
Для цукрового діабету характерним є порушення ліпідного обміну, який проявляється в підвищенні вмісту в сироватці бета-холестерину (ЛПНЩ), пребетахолестеріна (ЛПДНЩ), тригліцеридів і холестерину, а також зниженні вмісту альфа-холестерину (ЛПВЩ). Причому на відміну від вуглеводного обміну метаболізм ліпідів порушується поступово. Так, відмінності між фракціями в терміни 3 добу та нормою статистично недостовірні, між 3 і 7 цілодобово, а також між 7 цілодобово і нормою також недостовірні (Р> 0,05). Через 1 місяць після розвитку аллоксановим діабету відзначається достовірне зменшення вмісту ЛПВЩ до 0,81 ± 0,105 ммоль / л, що нижче норми в 1,54 рази, а також достовірне підвищення вмісту атерогенних ліпідів: ЛПНЩ до 3,1 ± 0,21 ммоль / л, що вище норми в 1,35 рази, і ЛПДНЩ до 1,08 ± 0,094 ммоль / л, що вище норми в 2,29 рази. Паралельно підвищується вміст тригліцеридів до 2,11 ± 0,11 ммоль / л, що вище норми в 1,7 рази, і збільшується концентрація холестерину до 5,08 ± 0,39 ммоль / л, що в 1,35 рази вище норми.
При СД + ІМ відзначаються значно більші зміни в показниках ліпідного обміну; так, ЛПВЩ знизилися до 0,65 ± 0,08, відповідно ЛПНЩ зросли до 4,05 ± 0,18, а ЛПДНЩ до 1,24 ± 0,11. Концентрація тригліцеридів підвищилася до 2,34 ± 0,98 ммоль / л, а загальний холестерин зріс до 5,42 ± 0,48 ммоль / л.
После Закінчення моделювання аллоксановим діабету концентрація інсуліну на 3-ю добу дорівнювала 2,34 ± 0,02 мкМЕ / л, что в 1,5 рази нижчих норми при Р <0,001. Далі Показник інсуліну статистично достовірно зменшувався и до 7 діб дорівнював 2,05 ± 0,04 мкМЕ / л и залишавсь на цьом Рівні до 14 діб. Потім достовірно наступала друга хвиля Падіння уровня інсуліну, и до 1 місяця его концентрація дорівнювала 1,94 ± 0,1 мкМЕ / л, что в 1,82 рази нижчих норми, при Р <0,001. Концентрація С-пептиду до 3 діб зменшіть в 3,17 рази, при Р <0,001, и дорівнювала 0,231 ± 0,015 нг / мл. Далі вона НЕ змінювалася до 14 діб и кінця 1 місяця достовірно зніжувалася в 1,14 рази и дорівнювала 0,152 ± 0,01 нг / мл, что в 4,8 рази менше віхідного рівня, при Р <0,001. Існує чітка лінійна залежність між концентрацією інсуліну та С-пептиду при χ = 0,99, яку можна представити у вигляді С = 1,65 + 2,63 * І, де С - С-пептид, І - інсулін при F = 156, 32, RI = 0,987, р <0,006, де F-критерій Фішера, RI - ступінь точності опису моделі процесу, р - рівень значимості критерію Фішера.
Рівень кортикостерону до 1 діб підвищився в 1,45 рази в порівнянні з вихідним, при Р <0,001, і дорівнював 513,69 ± 11,73 нмоль / л. Потім він поступово підвищувався і до 7 діб дорівнював 597,72 ± 13,21 нмоль / л і до 14 діб статистично достовірно залишався на цьому рівні, що в 1,68 рази вище вихідного значення, при Р <0,001. Далі до 1 місяця концентрація кортикостерону достовірно підвищилася до 609,3 ± 20,7 нмоль / л, що в 1,72 рази вище норми, при Р <0,001.
Між рівнем кортикостерону і інсуліну існує лінійна залежність χ = 0,99, яку можна представити у вигляді: І = 5,66 - 0,02 · К / 3, де К - кортикостерон, І - інсулін при F = 92,388, RI = 0 , 97, р <0,011. Між концентрацією С-пептиду і кортикостерону також існує лінійна регресія χ = 0,97, і залежність можна представити у вигляді формули: С = 1,5-0,0068 · К / 3 при F = 29,67, RI = 0,94 , р <0,03.
При вивченні залежності інсулярного і контрінсулярних гормонів між собою ми бачимо, що спочатку при нормальних показниках інсуліну і С-пептиду рівень кортикостерону знаходиться на низькому (нормальному) рівні, але при тривалому перебуванні інсуліну і С-пептиду на показниках нижче норми концентрація кортикостерону прогресивно збільшується, навіть якщо інсулярного гормони і залишаються стабільними на низькому рівні. Таким чином, ми бачимо, що патологічна низька концентрація інсулярний гормонів призводить до дисфункціональним патологічного росту рівня кортикостерону. У літературі є переконливі дані, що підтверджують роль глюкокортикоїдних гормонів в початковій стадії розвитку гострого ІМ. Останнім часом приділяється велика увага ролі інсуліну в метаболічному синдромі при цукровому діабеті і серцево-судинної патології. В експерименті [12] доведено, що гіперінсулінемія викликає пошкодження кардіоміоцитів, що відбивається в підвищенні вмісту кардіоліпіну в сироватці крові у щурів. У перші 3-5 добу розвитку ІМ супроводжується хвилеподібною підвищенням активності інсулярного апарату підшлункової залози, що призводить до моментів гіперінсулінемії. При гіперінсулінемії відзначається набухання кардіоміоцитів з частковою втратою ними поперечно-смугастої смугастість, венозна гіперемія, посилення агрегації тромбоцитів в коронарних судинах, накопичення поліморфноклеточних лейкоцитів.
Слід зазначити, що в порівнянні з монопатологіей ІМ або СД комбінація виконання СД + ІМ значно викликає порушення ліпідного і фосфоліпідних обмінів, що призводить до метаболічних перебудов, які супроводжують розвиток інфаркту міокарда у хворих на цукровий діабет.
Висновки. Нами в експерименті продемонстровано, що моделювання інфаркту міокарда у щурів з цукровим діабетом супроводжується глибокими порушеннями ліпопротеїнового і фосфоліпідних обмінів. Відзначається підвищена концентрація всіх досліджуваних фосфоліпідів, найбільш значущим виявилося підвищення лізофосфоліпідов, фосфотіділхолін і кардіоліпіну в сироватці крові у щурів з різними патологічними станами (ІМ і ЦД), даний ефект посилюється при моделюванні ІМ на тлі ЦД. Одну з важливих ролей у розвитку і важкому перебігу ІМ у щурів на тлі ЦД слід відвести дисбалансу інсулярного і контрінсулярних гормонів, зокрема гормони надниркових залоз в патологічної високої концентрації підсилюють вазоконстрикцию і ішемію міокарда. Крім іншого, відбувається хвилеподібне підвищення вміст у сироватці крові інсуліну, що додатково ускладнює перебіг інфаркту міокарда на тлі цукрового діабету. Ці зміни призводять до глибокого метаболічного порушення, що викликає посилення альтерації міокарда, крім гипоксического фактора, як пускового при гострому інфаркті міокарда.
бібліографічна ПОСИЛАННЯ
Михайличенко В.Ю., Пилипчук А.А., Самарін С.А. ПАТОФІЗІОЛОГІЧНІ АСПЕКТИ ЛІПІДНОГО І Фосфоліпідний ОБМІНУ У ЩУРІВ ПРИ ІНФАРКТІ МІОКАРДА І ЦУКРОВОГО ДІАБЕТУ // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2018. - № 1 .;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=27395 (дата звернення: 11.11.2019).
Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»
(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)
Ru/ru/article/view?
