Основною метою лікування цукрового діабету (ЦД) 2 типу є контроль глікемії з метою попередження розвитку ускладнень. У зв'язку з цим зберігається актуальність проблеми підбору ефективної і оптимальної цукрознижувальної терапії.
В рамках симпозіуму, який відбувся за підтримки компанії «Такеда» (Москва, 28 лютого 2018 г.), провідні російські та зарубіжні фахівці в області діабетології обговорили методи терапії ЦД 2 типу, запропоновані в останніх рекомендаціях і посібниках з надання допомоги таким пацієнтам, порівняли ефективність і безпеку різних класів цукрознижувальних препаратів, проаналізували можливість інтенсифікації терапії за допомогою фіксованої комбінації інгібітора діпептіділпептідази 4 алогліптіна і метформіну. Головою заходу виступила директор Інституту діабету ФГБУ «Національний медичний дослідний центр ендокринології» Міністерства охорони здоров'я РФ, академік Російської академії наук, професор Марина Володимирівна ШЕСТАКОВА. 
Професор С. Дженовезе
Професор, д.м.н. Г.Р. Галстян
Мал. 1. Динаміка ІМТ в залежності від тривалості терапії
Мал. 2. Динаміка частоти серцево-судинних ускладнень
Мал. 3. Вартість лікарської терапії ЦД 2 типу на одного пацієнта на рік
Мал. 4. Загальні витрати на одного пацієнта з ЦД 2 типу в рік
Комбінована терапія цукрового діабету 2 типу: в якій послідовності і якими препаратами
Професор, керівник відділення діабетології, ендокринології та метаболічних захворювань, IRCCS Центру кардіології Монзіно (Мілан, Італія) Стефано Дженовезе зазначив, що цукровий діабет (ЦД) 2 типу в останні роки набув характеру епідемії. У зв'язку з цим численні дослідження зосереджені на пошуку ефективних методів і засобів його лікування.
Сучасна стратегія терапії передбачає як зміна способу життя, так і медикаментозне вплив. Останнє перш за все спрямована на зменшення інсулінорезистентності, відновлення секреції інсуліну, усунення ліпотоксічності і зниження глюкозотоксичности. З цією метою застосовуються різні групи препаратів. Їх призначають як для моно-, так і для комбінованої терапії.
Незважаючи на великий пул лікарських засобів, не завжди вдається домогтися контролю захворювання. Недостатня ефективність лікування пояснюється клінічної інертністю, тобто нездатністю інтенсифікувати терапію тоді, коли це клінічно доцільно. Причин інертності може бути кілька: переоцінка наданої допомоги, відсутність знань і досвіду в досягненні терапевтичних цілей, недостатня прихильність пацієнтів лікуванню і багато інше1.
У той же час відомо, що своєчасна інтенсифікація терапії ЦД 2 типу дозволяє поліпшити глікемічний контроль і таким чином знизити ризик розвитку ускладнень.
За даними ряду авторів, раннє втручання може сприяти досягненню цільових значень гликированного гемоглобіну (HbA1c) 2.
У британському проспективному дослідженні діабету UKPDS, в якому брали участь пацієнти з вперше виявленим ЦД 2 типу, були продемонстровані переваги інтенсивного контролю глікемії. Він виявився надійним методом профілактики діабетичних ускладнень, в тому числі серцево-судинних. Ризик розвитку захворювань, обумовлених макро- і мікросудинних ускладнень діабету, був нижче саме у тих пацієнтів, у яких було досягнуто кращий контроль глікеміі3. Ці результати в подальшому підтвердилися результатами досліджень ACCORD4 і ADVANCE5. Використання методів інтенсивної цукрознижувальної терапії сприяло зниженню рівня HbA1c, завдяки цьому зменшився ризик мікро- і макросудинних ускладнень. Інтенсивна терапія навіть при використанні старих груп цукрознижувальних препаратів (інсуліну, препаратів сульфонілсечовини (ПСМ), метформіну) здатна знизити частоту нефатального інфаркту міокарда, патологій коронарних артерій, інсульту і мікросудинних патологій. Однак при використанні інсуліну, ПСМ не відзначено ефекту щодо смертності.
На думку професора С. Дженовезе, в міжнародних алгоритмах лікування ЦД 2 типу Американської діабетичної асоціації (American Diabetes Association - ADA) і Європейської асоціації з вивчення діабету (European Association for the Study of Diabetes - EASD) недооцінена роль в зниженні рівня HbA1c у хворих на ЦД 2 типу нових препаратів - інгібіторів діпептіділпептідази 4 (ДПП-4) і агоністів рецепторів глюкагоноподобного пептиду (ДПП-1). На сьогоднішній день унікальні властивості і великий терапевтичний потенціал інкретіна-спрямованої терапії в регуляції вуглеводного обміну доведений результатами численних ісследованій6.
Далі доповідач перерахував якості ідеального препарату: «Цей препарат повинен бути ефективним, безпечним, володіти іншими клінічними перевагами. На тлі його застосування ризик розвитку небажаних реакцій повинен бути мінімальним або відсутнім. Препарат повинен володіти оптимальним співвідношенням ціни та ефективності ». Інгібітори ДПП-4 відповідають цим критеріям повною мірою. Їх можна вважати оптимальними препаратами для персоніфікованої терапії ЦД 2 типу.
Інгібітори ДПП-4 регулюють секрецію глюкагону в глюкозозалежний режимі. Доведено їх протективное вплив на масу і функцію бета-клітин. Серед неглікеміческіх ефектів препаратів даного класу слід відзначити вплив на артеріальний тиск, ліпіди, фактори запалення, ендотелій, кардіоміоціти7.
Інгібітори ДПП-4 забезпечують стійкий глікемічний контроль без ризику гіпоглікемії і збільшення маси тіла. Їх відрізняють зручність прийому, можливість комбінації з іншими пероральними цукрознижувальними препаратами, довгостроковість ефекту, позитивний вплив на перебіг ЦД і клінічні наслідки.
Алогліптін - високоселективний інгібітор ДПП-4, який дозволяє збільшити секрецію інсуліну і знизити секрецію глюкагону, поліпшити ефект інкретінов8. Препарат можна застосовувати як у вигляді моно-, так і у вигляді комбінованої терапії.
Додавання алогліптіна до піоглітазоном, глібенкламіду або інсуліну супроводжується значним зниженням рівня HbA1c в порівнянні з додаванням плацебо. На тлі терапії алогліптіном в поєднанні з іншими цукрознижувальними препаратами відзначається низька частота епізодів гіпоглікемій9-11.
Інтенсифікація монотерапії метформіном за допомогою алогліптіна в дозах 12,5 і 25,0 мг також сприяла більшого зниження рівня HbA1c12.
У багатоцентровому рандомізованому порівняльному дослідженні ефективності алогліптіна і ПСМ гліпізиду при їх комбінації з метформіном встановлено, що у пацієнтів з ЦД 2 типу та незадовільним контролем на монотерапії метформіном додавання алогліптіна забезпечує більш виражений і стійкий глікемічний контроль без ризику гіпоглікемії протягом двох років13.
Перевага інгібіторів ДПП-4 перед ПСМ полягає перш за все в їх нейтральному впливі на масу тіла і низькому ризику гіпоглікемічних станів.
Для порівняння ефективності інгібіторів ДПП-4 (алогліптіна, лінагліптіна, саксагліптіна, сітагліптіна і вілдагліптіна) в комбінації з метформіном і ПСМ при лікуванні пацієнтів з неконтрольованим ЦД 2 типу проведено ряд досліджень. Застосування алогліптіна в дозі 25,0 мг в комбінації з метформіном протягом 104 тижнів привело до істотного зниження рівня HbA1c за відсутності епізодів гіпоглікемій в порівнянні з застосуванням ПСМ. При використанні ПСМ ризик розвитку гіпоглікемії підвищувався в декілька раз14.
У ряді робіт продемонстровано Плейотропна вплив інгібіторів ДПП-4 на серцево-судинну систему. Виділяють прямі і опосередковані ефекти, серед яких - зміна серцево-судинних факторів ризику, захист міокарда від ішемії, артеріальна вазодилатація.
Нещодавно опубліковані результати дослідження про вплив алогліптіна на товщину комплексу «інтиму - медіа» (ТКІМ). Терапія алогліптіном в порівнянні зі стандартною терапією супроводжувалася уповільненням прогресування ТКІМ сонних артерій у пацієнтів з ЦД 2 типу без серцево-судинних заболеваній15.
На особливу увагу заслуговують результати великого дослідження EXAMINE16.
Дослідження EXAMINE - мультицентровое рандомізоване подвійне сліпе дослідження серцево-судинної безпеки алогліптіна у хворих на ЦД 2 типу, що завершилося в 2013 р Особливістю дизайну була участь пацієнтів з ЦД 2 типу і дуже високим серцево-судинним ризиком. У дослідження включали осіб старше 18 років, які перенесли гострий коронарний синдром за 15-90 днів до рандомізації і отримували будь-яку цукрознижувальної терапії, за винятком агоністів рецепторів ДПП-1 і інгібіторів ДПП-4.
В ході дослідження до вихідної цукрознижувальної терапії в подвійному сліпому режимі додавався алогліптін (n = 2701) або плацебо (n = 2679). Серцево-судинну терапію обидві групи продовжували отримувати відповідно до рекомендацій.
Кінцевими первинними точками в дослідженні були серцево-судинна смерть, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт.
Результати дослідження EXAMINE дозволили зробити наступні висновки.
Частота розвитку подій первинної кінцевої точки в групі алогліптіна була порівнянна з частотою таких в групі плацебо. Ставлення ризиків для кожного компонента первинної кінцевої точки було порівняти зі ставленням ризику для їх сукупності.
Аналіз результатів по основній вторинної кінцевій точці (комбінація подій первинної кінцевої точки і екстреної реваскуляризації в зв'язку з нестабільною стенокардією) не показав достовірних відмінностей між групами. На тлі терапії аглогліптіном в порівнянні із застосуванням плацебо не відзначено підвищення ризику серцево-судинної смерті та смерті від всіх причин. Не виявлено також впливу рівня NT-pro-BNP на частоту госпіталізацій через серцевої недостатності. Застосування алогліптіна не супроводжувалося ні розвитком нових випадків серцевої недостатності, ні погіршенням її перебігу.
В обсерваційному дослідженні за участю 35 тис. Хворих на ЦД 2 типу порівнювали ефективність і безпеку ПСМ і інгібіторів ДПП-4 в комбінації з метформіном. Оцінювалася зв'язок цукрознижувальної терапії з основними несприятливими серцево-судинними подіями і смертю від усіх причин. Ризик розвитку небажаних серцево-судинних подій і смерті був вище у хворих, які приймали ПСМ, ніж у пацієнтів, які отримували метформін та інгібітори ДПП-417.
Таким чином, алогліптін продемонстрував кардіологічну безпеку у пацієнтів з ЦД 2 типу з дуже високим серцево-судинним ризиком без збільшення ризику розвитку інших небажаних явищ.
Далі доповідач акцентував увагу аудиторії на проблемі гіпоглікемії у хворих на ЦД 2 типу.
Гіпоглікемія визнана основною причиною госпіталізацій, макро- і мікросудинних ускладнень, коми, смерті хворих на ЦД.
За даними численних досліджень, алогліптін має сприятливий профіль безпеки у пацієнтів з ЦД 2 типу, в тому числі у літніх пацієнтів. Ретроспективний аналіз результатів лікування пероральними цукрознижувальними препаратами свідчить, що при включенні в схему терапії алогліптіна частота гіпоглікемічних станів була низькою як у пацієнтів молодше 65 років, так і у хворих старше 65 лет18.
За словами професора С. Дженовезе, інгібітори ДПП-4 є перспективними препаратами для лікування ЦД 2 типу. Вони не тільки відрізняються ефективністю і безпекою, але і мають додаткові переваги, перш за все унікальний механізм дії, неглікеміческіе ефекти і розумне співвідношення ціни і якості. Завдяки додатковим механізмом дії інгібітори ДПП-4, зокрема алогліптін, можуть призначатися в комбінації з метформіном на ранніх етапах лікування ЦД 2 типу з метою своєчасної оптимізації терапії, підтримки глікемічного контролю на довгостроковій основі і зниження ризику розвитку ускладнень.
Досягнення мети: як дотриматися балансу
За словами д.м.н., завідувача відділенням діабетичної стопи ФГБУ «Національний медичний дослідний центр ендокринології» МОЗ Росії, професора Гагика Радикович Галстян, лікування пацієнтів з СД в першу чергу направлено на збільшення тривалості життя, підвищення її якості, попередження розвитку або прогресування пізніх ускладнень захворювання.
Пізні ускладнення діабету, такі як ретинопатія, нефропатія, синдром діабетичної стопи, ішемічна хвороба серця, полінейропатія, є головною причиною інвалідизації і смерті хворих на ЦД.
Цукровий діабет є одним з найбільш ресурсномістких захворювань.
Оцінка витрат на лікування хворих на ЦД - важливе питання діабетології. Витрати на лікування пацієнтів з СД поділяються на прямі і непрямі.
У прямі витрати входить вартість лікування ЦД і його ускладнень, скринінгу пізніх ускладнень захворювання, лікування захворювань, асоційованих з ЦД (ожиріння, пухлини та ін.). При цьому на пізніх стадіях витрати на лікування зростають.
До непрямих витрат належать оплата тимчасової непрацездатності. Враховують також зниження продуктивності праці, повну втрату працездатності, ранню інвалідизацію та смерть. Непрямі витрати можуть займати більшу частку в кінцевій вартості леченія19.
За даними Міжнародної федерації діабету (International Diabetes Federation - IDF) за 2017 р 12% світових витрат охорони здоров'я припадають на лікування СД (727 млн доларів). Значна їх частина пов'язана з лікуванням серцево-судинної патології. Так, в США 20% ліжко-днів в стаціонарах і 15% візитів до лікаря обумовлені серцево-судинними захворюваннями. 64% пацієнтів з діабетичною ретинопатією зазнають обмежень у повсякденному активності в порівнянні з 37% хворих без ретинопатії. Основні витрати, пов'язані з ретинопатію, обумовлені втратою працездатності та витратами на осіб, які здійснюють догляд за такими хворими.
За даними експертів IDF, ЦД 2 типу - одна з основних причин розвитку ниркової недостатності. Витрати на пацієнтів з хронічною хворобою нирок на діалізі в 2,8 рази вище, ніж на пацієнтів з хронічною хворобою нирок до діаліза20.
Економічний аналіз щорічних витрат у Франції на пацієнтів з СД, які отримують цукрознижувальної терапії, продемонстрував, що сума загальних витрат становить 17,7 трлн євро. При цьому 2,5 трлн євро припадає на лікування і профілактику ускладнень ЦД, 4,2 трлн - на лікування його пізніх осложненій21.
Російськими фахівцями була зроблена спроба оцінити частку витрат на лікарську терапію пацієнтів з СД - як основного захворювання, так і його ускладнень. В цей аналіз не включалися витрати на обстеження і скринінг ускладнень. Встановлено, що велика частина витрат пов'язана з лікуванням ускладнень, прямими немедицинскими і непрямими витратами. Витрати на лікування пацієнтів, у яких розвинулися ускладнення ЦД, перевершують витрати на лікування пацієнтів без ускладнень. У разі ЦД 2 типу величина витрат розрізняється в три раза22.
Контроль над економічним тягарем СД і стримування його зростання можна забезпечити за допомогою запобігання розвитку ускладнень внаслідок призначення адекватної цукрознижувальної терапії.
Впродовж останнього десятиріччя ознаменувалося бурхливим розвитком нових методів фармакотерапії. Сьогодні на фармацевтичному ринку представлено 11 груп цукрознижувальних препаратів. Важливо відзначити, що нові класи цукрознижуючих препаратів (інгібітори ДПП-4, агоністи рецепторів ДПП-1) характеризуються низьким ризиком гіпоглікемічних станів, інакше впливають на перебіг ЦД, асоційованого з надмірною масою тіла або ожирінням, в порівнянні з такими класами препаратів, як ПСМ, глініди, глітазонов.
Результати ретроспективного АНАЛІЗУ бази даних Німеччини продемонструвалі Зміни в підходах до лікування ЦД 2 типу з 2006 по 2014 р Автори дослідження Вивчай дінаміку призначення цукрозніжуючіх препаратів старого и нового поколения. Серед Нових препаратів в основном прізначаліся інгібіторі ДПП-4 и агоністі рецепторів ДПП-1, среди старих препаратів - ПСМ, глініді, глітазонов. До 2014 р Частка хвороби, Які отримувалася Нові пероральні цукрозніжувальні препарати, Зросла в порівнянні з 2010 р (7,2%) и склалось 17,6%. Незміннімі залиша витрати на інсулінотерапію, скороти витрати на старі препарати и збільшіліся - на Нові. Достовірно підвіщілася Кількість Хворов з рівнем HbA1c менше 6,5%. Кроме того, відзначено Збільшення часу между призначення первого перорального сахароснижающего препарату и качаном інсулінотерапії. Це не самий об'єктивний крітерій ОЦІНКИ якості лікування хвороб. Проте призначення інсуліну асоціюється з додатковими витратами і тягарем для самого пацієнта, оскільки лікування пов'язано з великими ризиками розвитку гіпоглікемічних епізодів.
Результати дослідження показали, що більш часте призначення нових цукрознижуючих препаратів пов'язане зі збільшенням витрат на лікування і в той же час супроводжується зниженням рівня HbA1c, частоти макросудинних ускладнень і збільшенням часу до початку інсулінотерапіі23.
Необхідно відзначити, що в різних країнах стандартизований підхід до терапії хворих на ЦД 2 типу істотно відрізняється. Так, в країнах Північної Європи в якості першої лінії терапії хворим на ЦД 2 типу в дебюті рекомендовані зміна способу життя і метформін. У Данії та Фінляндії препаратами другої лінії є інгібітори ДПП-4 і агоністи рецепторів ДПП-1 (в Фінляндії вартість препарату не є визначальною при виборі терапії), в Норвегії і Швеції лідирують базальний інсулін і ПСМ.
При призначенні цукрознижувальної терапії особам похилого віку акцент робиться на застосуванні найбільш безпечних препаратів. Так, в Фінляндії для другої лінії терапії хворим на ЦД 2 типу похилого віку показані інгібітори ДПП-4, глініди, при симптоматичної гіперглікемії - інсулін24.
Результати дослідження, проведеного в США, також свідчать про зміну підходів до лікування. Так, з 2005 по 2016 р збільшилося використання в якості препарату першої лінії метформіну (з 60 до 77%), інсуліну (з 8 до 10%), нових пероральних цукрознижувальних препаратів (до 4%). При цьому скоротилося призначення ПСМ (з 20 до 8%), глітазонов (з 11 до 1%). Відносно препаратів другої лінії як і раніше зберігають лідерство ПСМ. Однак їх застосування скоротилося з 60 до 46%. Використання інсуліну як препарат другої лінії збільшилася з 7 до 17%, інгібіторів ДПП-4 - з 0,4 до 21%, інгібіторів натрій-глюкозного котранспортера 2 типу - до 17% (практично в два рази). До 2017 року частка нових цукрознижуючих препаратів в терапії ЦД 2 типу досягла 34% 25.
Професор Г.Р. Галстян зазначив, що згідно з даними реальної клінічної практики найбільш імовірною причиною зниження потенціалу цукрознижувальних препаратів є низька прихильність пацієнтів терапії.
Порівняння даних рандомізованих клінічних досліджень і реальної клінічної практики щодо застосування різних антидиабетических препаратів свідчить, що агоністи рецепторів ДПП-1 і інгібітори ДПП-4 демонструють приблизно однакову ефективність. Однак в реальній практиці терапія агоністами рецепторів ДПП-1 асоціюється з більш низькими показниками прихильності до лікування. Швидше за все, це пов'язано з високою вартістю препаратів і спектром небажаних явищ, що розвиваються на тлі такої терапіі26.
Далі доповідач представив результати ретроспективного аналізу даних Федерального реєстру хворих на ЦД, метою якого було порівняти фармакоекономічні показники терапії інгібіторами ДПП-4 і ПСМ у фіксованій комбінації з метформіном. З 140 724 історій хвороби відібрано 151 720. Це пацієнти, які починаючи з 2010 р отримували лікування виключно комбінованими препаратами. Середній вік хворих склав 68 років, середня тривалість ЦД 2 типу - дев'ять років.
Оцінювали також зв'язок між індексом маси тіла (ІМТ) пацієнтів і вибором препарату. Комбінація інгібітора ДПП-4 і метформіну призначалася пацієнтам з великим ІМТ, оскільки препарат характеризується нейтральним впливом на масу тіла. Терапія даної комбінацією сприяла зниженню ІМТ у хворих на ЦД 2 типу.
З плином часу цей показник у зазначеній когорти залишався незмінним.
У групі пацієнтів, які отримували ПСМ і метформін, зафіксована більш висока частота серцево-судинних ускладнень у порівнянні з хворими, які брали інгібітори ДПП-4 і метформін (рис. 1 і 2).
Один з важливих параметрів, які оцінюються в ході дослідження, - загальні витрати на лікування одного пацієнта з ЦД 2 типу в рік. Розрахунок всіх витрат дає реальне уявлення про витрати держави, понесених в залежності від обраного виду терапії. Річна вартість терапії ПСМ і метформіном склала 9841 руб., Інгібітором ДПП-4 і метформіном - 40 527 руб.
Чотириразова різниця у вартості лікарського засобу в майбутньому покриється за рахунок зменшення витрат на лікування ускладнень і їх наслідків.
Лікування препаратом Віпдомет (алогліптін + метформін) обійдеться в 20 857 руб. / Рік. Терапія комбінацією інгібітору ДПП-4 і метформіну з більш конкурентною ціною за упаковку (Віпдомет®) стає більш економічно доцільною.
Загальні річні витрати на одного пацієнта, який отримує Віпдомет®, склали 51 894 руб., ПСМ і метформін - 60 663 руб., Інгібітор ДПП-4 і метформін - 71 563 руб. (Рис. 3 і 4).
Підводячи підсумок, професор Г.Р. Галстян підкреслив, що аналіз національних регістрів, які базуються на даних реальної клінічної практики, показує, що застосування нових класів цукрознижувальних препаратів пов'язане з поліпшенням контролю глікемії і тенденцією до зниження частоти хронічних ускладнень ЦД 2 типу. Застосування при ЦД 2 типу інгібіторів ДПП-4 відрізняється кращою прихильністю лікування в порівнянні з використанням ПСМ і агоністів рецепторів ДПП-1.
Необхідні подальші зусилля по оптимізації витрат на лікування пацієнтів з ЦД 2 типу, перш за все за рахунок попередження розвитку гострих і хронічних ускладнень.
Висновок
Останні роки в світовій клінічній практиці все більшої популярності набувають нові класи цукрознижуючих препаратів і нові підходи до терапії, зокрема використання фіксованих комбінацій. Це дозволяє не тільки впливати на кілька патогенетичних ланок ЦД 2 типу, підвищувати безпеку і прихильність до лікування, але і знижувати його вартість.
Фіксована комбінація метформіну і інгібітору ДПП-4 алогліптіна (Віпдомет®, компанія «Такеда») впливає на основні патогенетичні механізми розвитку СД 2 типу. До клінічних переваг поєднаного використання алогліптіна і метформіну відносяться потенцирование і посилення цукрознижувальної ефекту, низький ризик гіпоглікемії, нейтральну дію на масу тіла. Алогліптін володіє серцево-судинної безпекою у хворих на ЦД 2 типу, в тому числі з групи високого ризику.
Доза препарату Віпдомет® повинна підбиратися індивідуально, виходячи з поточних результатів лікування.
