Ентеровірусні інфекції у дітей і ризик розвитку цукрового діабету

Цукровий діабет (ЦД) є одним з найбільш важливих і складних для сучасної медицини захворювань, що обумовлено його широким розповсюдженням, клінічним поліморфізмом і вагою ускладнень [1-6]. Летальність при СД вище в 2-3 рази в порівнянні з хворими без нього. Всесвітня організація охорони здоров'я (ВООЗ) характеризує інсулінозалежний ЦД (ІЗЦД, або СД 1-го типу) як епідемію неінфекційного генезу через значне зростання серед дітей і підлітків [2-5]. Прогнозується, що захворюваність ІСЗД за період з 2005 по 2020 рр. у дітей молодше 5 років збільшиться в 2 рази, а загальна поширеність його у дітей до 15 років зросте на 70%, тому госпіталізація також збільшиться [7].

В даний час смертність від гострих ускладнень ЦД (діабетичної коми) не перевищує 1%, але разом з підвищенням тривалості життя хворих виникла нова проблема - судинні ускладнення ЦД [8]. Розвиток СД супроводжується 3-4-кратним збільшенням ризику смерті від серцево-судинних захворювань (ССЗ) і зменшенням очікуваної тривалості життя в порівнянні з особами, які не мають СД. Виникаючі кардіоваскулярні порушення в дитячому віці при ІЗСД стають основною причиною смертності у дорослих пацієнтів. Міокардіодистрофія в більшості випадків призводить до розвитку серцевої недостатності, артеріальної гіпертензії (АГ), прогресуванню макро- і мікросудинних ускладнень ЦД 1-го типу.

На сьогоднішній день існують тільки одиничні роботи, присвячені даній проблемі у дітей. Основна ж маса представлених робіт стосується дорослого контингенту, хоча відомо, що формування ускладнень починається в дитячому віці, коли дані зміни ще оборотні і є можливість запобігти їх прогресування. Крім того, має місце неоднозначне трактування результатів дослідження з огляду на їхню нечисленність і відсутність єдиної комплексної оцінки всіх ланок патогенезу судинних ускладнень.

Основним патогенетичним механізмом, які беруть участь у розвитку кардіоваскулярних порушень при СД 1-го типу, є дифузний генералізований патологічний процес, який вражає всю систему мікроциркуляції - мікроангіопатія з порушенням метаболізму серцевого м'яза, зміна нервової регуляції серця, розвиток змін в рамках кардіоренального синдрому та ендотеліальної дисфункції. У дітей і підлітків, хворих на ЦД 1-го типу, на ранніх його стадіях відбувається також розвиток діабетичноїмікроангіопатії зорового аналізатора, обумовленого хронічною гіперглікемією, хронічною гіпоксією, активізує процеси ангіогенезу [9]. Визнаним механізмом пошкодження міокарда при ЦД є зменшення коронарного резерву внаслідок гіперглікемії (мікроангіопатії), гіпертригліцеридемії, ендотеліальної дисфункції.

Поразка серця при ЦД розвивається внаслідок впливу ряду несприятливих факторів, що призводять до пошкодження міокарда, його реактивної гіпертрофії, фіброзу на тлі функціональних і структурних змін дрібних судин, метаболічних порушень і кардіальної автономної нейропатії [10]. СД є потужним і незалежним чинником ризику розвитку миготливої ​​аритмії і тріпотіння передсердь. Слід зазначити, що нерідко асимптоматичні пароксизми і пароксизми, що супроводжуються клінічною симптоматикою, знаходяться в співвідношенні 12: 1, і завданням клініцистів є раннє попередження цих станів [11]. СД і миготлива аритмія тісно пов'язані між собою по ряду факторів, прискореного розвитку атеросклерозу з формуванням фібросклероз з ішемізірующім впливом на міокард, ремоделированием іннервації передсердь та інші.

Відомо, що в походженні ІЗЦД провідну роль відіграють такі аутоімунні механізми пошкодження ендокринної тканини підшлункової залози, індуковані вірусною інфекцією, на тлі генетично обумовлених порушень імунітету, які призводять до загибелі бета-клітин підшлункової залози, абсолютного дефіциту інсуліну і порушенню утилізації глюкози. Однак інфекційним факторам розвитку СД у хворих, зокрема у дітей, до теперішнього часу приділялося мало уваги. У літературі є поодинокі повідомлення про поразку серця при СД інфекційного характеру. Серед усіх груп вірусів перевагу мають ентеровіруси.

Віруси Коксакі виділені і вивчені були в 1948 р Dolldorf і Sickles при обстеженні хворих в м Коксакі (США). Коксакі-віруси в подальшому були розділені на дві групи: А (23 серотипу) і В (6 серотипів). ЕСНО-віруси в 1951 р виділені Enders, і оскільки їх роль в патології людини не була ясна, їх назвали «вірусами-сирітками» (Enteric cytopathogenic human orphan). На сьогоднішній день описано 31 вірус даного сімейства, 2/3 з яких патогенні для людини. Підступність інфекції полягає в тому, що після перенесеної клінічно вираженою або безсимптомною інфекції може спостерігатися тривалий носійство. Більшість захворювань передається повітряно-крапельним шляхом і, в меншій мірі, фекально-оральним. Півстоліття тому патолого даними була доведена передача інфекції через плаценту. У новонароджених описані важкі форми ураження центральної нервової системи (ЦНС) (менінгіти), енцефаломіокардіт, часто закінчується смертю.

Клінічний поліморфізм при ентеровірусної інфекції проявляється не тільки різноманітністю клінічних форм, а й тим, що у одного і того ж хворого дана інфекція може проявлятися в різних варіантах.

Було проведено вивчення морфологічних маркерів вірусів при біопсії у 57 хворих з аритмогенной кардиопатией правого шлуночка (АКПЖ) (середній вік пацієнтів 48 ± 12 років). Результати дослідження (біопсії і аутопсійного) свідчили на користь вродженого генезу кардіоміопатії. У переважній кількості випадків у пацієнтів були виявлені ентеровіруси. Експресія антигену ентеровірусів була виявлена ​​в цитоплазмі кардіоміоцитів, гладком'язових клітинах, ендотеліоцитах судин [12].

За останні роки відбулася значна активація ентеровірусної інфекції (Коксакі і ЕСНО) у всіх країнах світу. До характерних «рис» даної інфекції слід віднести поліморфізм клінічних симптомів, відсутність чіткої залежності клінічної форми від серологічного варіанту збудника, велику частоту безсимптомних форм і тривалий вірусоносійство. Досліджуючи ентеровірусну інфекцію і її спалаху в м Хабаровську починаючи з 1974 р, автори зазначили в якості основних клінічних форм у дітей раннього віку ентеральну, катаральну, герпетическую ангіну і екзантему. Для дітей дошкільного віку - неврологічну форму, ентеровірусна лихоманку, для молодшого - міалгію [13].

Вітчизняна історія вивчення значення різних вірусів як причин маніфестації ІЗСД відноситься до 1980-м рр. і пов'язана з іменами таких вчених, як Л. С. Лозівська, В. В. Смирнов, Н. А. Мазурина і ін. [14, 15].

До ентеровірусної інфекції в останні роки прикута увага фахівців всього світу. Переважно зарубіжними вченими в останні роки були зібрані метааналізи, розробляються програми, методи діагностики і профілактики ентеровірусної інфекції. Така пильна увага зумовлена ​​серйозністю і тяжкістю наслідків ентеровірусної інфекції в багатьох областях медицини і, зокрема, в ендокринології. ВООЗ характеризує ІЗСД як епідемію. На жаль, серед вітчизняних фахівців-ендокринологів поки немає такої настороженості і розуміння значення цієї інфекції як причини розвитку ІЗСД, хоча за кордоном уже створюється вакцина від ентеровірусної інфекції для попередження розвитку СД [16, 17].

З огляду на важливість цієї проблеми, спочатку ми переслідували основну мету - виявити зміни з боку серцево-судинної системи у дітей, померлих від ІЗСД за 20-річний період часу (1991-2011). Однак, беручи до уваги дані літератури останніх років, в ході дослідження було проведено аналіз патологоанатомічних даних і пошук етіотропних вірусів, які мають поліорганним поразкою (серця, бета-клітин підшлункової залози і ін. Органів).

За даний період часу, за матеріалами розтинів Морозовський ДГКБ, померло 16 дітей (8 хлопчиків і 8 дівчаток) з діагнозом ЦД 1-го типу (рис. 1).

Як видно з рис. 1, більшість летальних випадків у дітей з ЦД 1-го типу доводилося на 1991-2003 рр. У наступні роки, очевидно, в зв'язку з відпрацюванням методів лікування і контролю як у всьому світі, так і у нас в стаціонарі, кількість летальних випадків значно зменшилася.

ІЗСД вперше виявлений був у 11 дітей, СД 1-го типу зі стажем від 1,5 до 12,5 років - у 5 дітей (31,3%). Вік дітей був наступним: 1-3 роки - 2 чол .; 3-6 років - 3; 6-9 років - 4; 9-12 років - 1; 12-15 років - 6. Таким чином, 56,3% дітей були у віці від 1 до 9 років і 43,7% - старше 9 років. Основним діагнозом під час вступу у всіх хворих був СД 1-го типу, кетоацидотическая кома. Причина летального результату - набряк головного мозку.

Аналізуючи клінічну симптоматику дебюту захворювання і тих симптомів, з якими діти поступали в стаціонар, слід сказати, що у 14 хворих (87,5%) захворювання почалося з характерних симптомів - спраги і схуднення, однак у 11 дітей (68,8%) мали місце симптоми інфекційного захворювання, такі як гостре респіраторне захворювання (4 чол.), біль в горлі (1 чол.), пневмонія (1 чол.), енцефаліт (1 чол.), апендицит (?) (у дітей з болями в животі ) (табл. 1). В однієї дитини діагноз був встановлений випадково під час диспансеризації, інший надійшов в стаціонар в кардіологічне відділення з пароксизмальною тахікардією. Складність діагностики багато в чому була пов'язана з стислістю перебування в стаціонарі. Так, 9 дітей (56,3%) загинули в першу добу перебування у відділенні реанімації та інтенсивної терапії (ВРІТ), перебуваючи в комі.

Нами були ретельно проаналізовані дані патологоанатомічних розтинів, а також ті діагнози, які встановлювалися дітям в якості основних і супутніх (табл. 2). Безумовно, ми задавали собі таке запитання: «Чому прижиттєво встановлених діагнозів було набагато менше, ніж виявлено під час розтину?» Відповідь, очевидно, пов'язаний з тим, що лікар орієнтований на «яскраву» клінічну симптоматику, таку, як, наприклад, пневмонія і панкреатит . Чи не були діагностовані гепатит, інтерстиціальний нефрит, менінгоенцефаліт, міокардит, езофагіт, вторинний імунодефіцит та ін.

За даними патологоанатомічного дослідження виявилося, що у більшої кількості дітей (14 з 16) мали місце різні фетодісплазіі, які ні в однієї дитини, не дивлячись на вік (багато з них старшого віку) були виявлені. Серед фетодісплазій виділені 2 групи: у 5 дітей - порушення лобуляціі легких, у 8 - пороки розвитку (головного мозку - 3, серця - 1, нирок - 2, додаткова селезінка - 1, гепатобластома - 1).

Основними ускладненнями були наступні:

• двостороння пневмонія - 10 (62,5%);
• панкреатит - 10 (62,5%);
• менінгіт, енцефаліт - 6 (37,5%);
• міокардит - 6 (37,5%);
• вторинний імунодефіцит - 3 (18,8%).

Збудники, виділені за результатами патологоанатомічних досліджень, представлені в табл. 3.

У 12 дітей були виділені наступні віруси - ентеровіруси (у 8 пацієнтів), віруси респіраторної групи (аденовіруси, респіраторно-синцитіальних вірус, парагрип, грип) - у 5 хворих. У двох хворих були виявлені герпесвіруси.

Таким чином, переважаючими збудниками були ентеровіруси, виявлені у 8 дітей (50% випадків). Однак у 5 дітей з неуточненої генералізованої інфекцією (їм не було проведено вірусологічне обстеження) зміни в органах були однотипні таким у 8 хворих з ентеровірусів, тому, можливо, ентеровірусна інфекція мала місце у більшої кількості дітей. Ентеровірусна інфекція була представлена ​​наступними серотіпамі: Коксакі А (3, 4, 5) - у 6 дітей; Коксакі В - у 4, ентеровіруси - у 3 дітей; змішане течія - у 4. Для ентеровірусної інфекції були характерні ураження наступних органів: серця - 7 пацієнтів (87,5% випадків), головного мозку - 6 (75%), підшлункової залози - 5 (62,5%), печінки - 5 (62,5%), нирок - 4 (50%), фетодісплазіі - 6 (75%), шлунково-кишкового тракту - 2 (25%).

Зміни з боку серцево-судинної системи були оцінені нами ретроспективно з аналізу електрокардіограми (ЕКГ) (прижиттєво), а також після розтину (за його результатами і гістології). За результатами ЕКГ реєструвалася перевантаження правих відділів серця, аритмія, брадикардія, подовження систоли шлуночків, порушення внутрішньошлуночкової провідності. В однієї дитини мала місце пароксизмальнатахікардія. Артеріальна гіпотензія превалювала і була виявлена ​​у 6 дітей, гіпертензія - у 2.

У всіх 16 дітей з ІЗЦД проводилася морфологічна та гістологічна оцінка стану серцево-судинної системи за наступними параметрами: маса серця, наявність гіпертрофії камер серця, фіброеластоз, стан коронарних судин.

На розтині у 7 дітей мало місце збільшення розмірів серця, у 7 - зменшення, причому ці зміни не залежали від давності перебігу ЦД. Дилатаційна кардіоміопатія була виявлена ​​у більшості - у 12 дітей (75% випадків), фіброеластоз ендокарда - у 11 хворих (68,7% випадків), міокардит - у 6 (37,5%). Коронарні судини змінені не були практично ні у кого з дітей, за винятком однієї дитини, у якого виявлено потовщення коронарних артерій (поєднання ентеро і вірусів респіраторної групи). Описано загальні наступні зміни міокарда: міокард в'ялий, осередки гистиоцитарной інфільтрації, вогнищевий склероз, фіброз, миксоматоз клапанів, потовщення стулок, їх зрощення, агломерація папілярних м'язів. Відзначається білкова дистрофія кардіоміоцитів, загибель клітин, розпад міофібрил. В судинах - вогнищевий фіброз, дистрофія стінок. Виявлені зміни, в першу чергу, мали місце у всіх дітей з ентеровірусної інфекцією.

Слід зауважити, що зміни з боку серця і підшлункової залози взаємопов'язані у дітей. Наші дані аналогічні таким, отриманим авторами з м Новосибірська А. В. Дьомін та С. В. Нетесова, які виділяли форми ентеровірусної інфекції, пов'язані з серологічними штамами. Наприклад, перикардит і міокардит зустрічався при віруси Коксакі В 1-5 типів, віруси ЕСНО 1-го, 6-го, 9-го, 19-го типів; а діабет реєструвався при віруси Коксакі А 9-го, У 1-5 типів [18].

Як приклад наводимо історію хвороби дитини Г., 3 років. У Морозівська лікарню поступив 15.01.2009 з симптомами блювоти, різким запахом ацетону з рота і підозрою на гострий апендицит. При надходженні поставлений діагноз «ІЗСД вперше виявлений». Рівень глюкози в крові - 23 ммоль / л. Стан дитини прогресивно погіршувався, виникла кетоацідоточеская кома III ступеня. Перебував на штучній вентиляції легенів 20 діб. Смерть констатована 05.02.2009.

Зі слів мами, раніше не хворів, але лікарі відзначали вегетосудинну дистонію за гіпотонічним типом.

За результатами патологоанатомічного дослідження було встановлено наступний діагноз: генералізована змішана інфекція: менінгоенцефаліт з лейкомаляції, дрібновогнищевий продуктивний панкардіт, продуктивний поліневрит, продуктивний гепатит, інтерстиціальний нефрит. Вірусологічне обстеження: були виділені наступні віруси: ентеровіруси груп А, В, С, а також віруси респіраторної групи (грипу, парагрипу, аденовірус).

Виявлено наступні фетодісплазіі: тристулкового клапана, гіпоплазія хрящових пластин субсегментарних бронхів, двудолевое праву легеню, додаткова селезінка, атрофія тимуса, внутрішня гідроцефалія.

Патологоанатомічний епікриз: смерть дитини 3 років з множинними дисплазиями, генералізованої змішаною інфекцією, СД 1-го типу вперше виявленим з розвитком кетоацидозу і гіперосмолярною комою настала від лейкомаляції речовини головного мозку.

Патологоанатомічні дослідження серця: на розрізі - витончення міокарда правого шлуночка до 0,2 см (норма - 0,27 см), розширення порожнин шлуночків, потовщення міокарда лівого шлуночка. Папілярні м'язи в правому шлуночку практично відсутні, хордальние нитки прикріплюються до стінки шлуночка, інші вкорочені, хаотично розташовані, треті - трохи подовжені. На стулках клапанів дрібні мукоїдні прозорі вузлики. Гістологія серця: потовщення коронарних артерій, мукоїдне набухання клапанів, дрібні вогнища лімфоїдної інфільтрації в епікарді, міокарді, ендокардит, набряк інтерстицію. У деяких нервових стовбурах епікарду - загибель клітинних елементів і гістіоцитарна інфільтрація.

На рис. 2 представлені гістологічні зміни серця дитини.

Даний випадок демонструє взаємозв'язок уражень багатьох органів і систем, зокрема, серця і підшлункової залози з ентеровірусної інфекцією. Беручи до уваги наявність фетодісплазій, зараження, найімовірніше, сталося у внутрішньоутробному періоді. Відомо, що ентеровірусна інфекція може мати персистуючий перебіг, приймати аутоімунні форми і загострюватися під дією вірусів респіраторної групи, як, можливо, в даному випадку.

Підводячи підсумок даної роботи, хочеться ще раз підкреслити особливу важливість і необхідність настороженості лікарів багатьох спеціальностей щодо ентеровірусної інфекції, поліморфізму її проявів, важких уражень багатьох органів і систем з формуванням соматичних проблем (міокардит, панкреатит, інтерстиціальний нефрит, ІЗСД, менінгіт і т. д.). На сьогоднішній день необхідно розвивати діагностику ентеровірусної інфекції, так як навіть при великому бажанні ми не маємо можливості повноцінного обстеження на цю інфекцію не тільки в Москві, але і в Росії в цілому. Збільшення кількості випадків ентеровірусної інфекції у вигляді спалахів, епідемій, зростання захворюваності менінгітами, СД 1-го типу в усьому світі - тому підтвердження.

література

1. Ендокринологія: національне керівництво // Під ред. І. І. Дєдова, Г. А. Мельниченко. М .: ГЕОТАР-Медіа, 2008, 1072 с.
2. Нирки при цукровому діабеті: патоморфологія, патогенез, рання діагностика, лікування: Монографія (текст) / І. А. Бондар, В. В. Клімонтов, І. П. Рогова, А. П. Одягнувши. Новосибірськ: Видавництво НГТУ, 2008, 272 с.
3. Щербачева Л. Н., Ширяєва Т. Ю., Сунцов Ю. І., Кураєва Т. Л. Цукровий діабет 1-го типу у дітей Російської Федерації: поширеність, захворюваність, смертність // Проблеми ендокринології. 2007. № 2, с. 24-29.
4. Дідів І. І., Петеркова В. А. Керівництво з дитячої ендокринології. М .: Універсум Паблішинг, 2006, 600 с.
5. Joslin`s diabetes mellitus: selected chapter from Fourteenth edition / edited by C. Roland Kahn et al. Boston, 2005, 328 p.
6. Дідів І. І., Кураєва Т. Л., Петеркова В. А., Щербачева Л. Н. Цукровий діабет у дітей і підлітків. М .: Універсум Паблішинг, 2002. 391 с.
7. Christopher C. Patterson, Gisela G. Dahlquist, Eva Gyurus, Anders Green, Gyula Soltesz and the EURODIAB Study Group. Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989-2003 and predicted new cases 2005-20: a multicentre prospective registration study // Lancet. 2009 року; Vol. 373; 2027-2033.
8. Дідів І. І., Петеркова В. А., Кураєва Т. Л. Ускладнення цукрового діабету у дітей та підлітків. М., 2003.
9. Пузікова О. З., Афонін А. А., Михайличенко Л. С. Рання діагностика мікросудинних ускладнень зорового аналізатора у дітей і підлітків при цукровому діабеті 1-го типу // Педіатрія. 2011, т. 90, № 6, с. 6-11.
10. Сторожаков Г. І., Еттінгер О. А., Швецова І. К. Сучасні аспекти патогенезу, діагностики та лікування ураження серця у хворих з цукровим діабетом // Атмосфера. Новини кардіології, 2010. № 4, с. 2-11.
11. Александров А. А. Миготлива аритмія і цукровий діабет: у боротьбі за майку лідера // Consilium medicum (ендокринологія). 2010 т. 12, № 12, с. 28-36.
12. Митрофанова Л. Б., Бещук О. В., Татарський Р. Б., Лебедєв Д. С. Аритмогенна кардиопатия правого шлуночка і вірусна інфекція: можливі поєднання і роль в генезі шлуночкових тахіаритмій // Вісник аритмології. 2009, № 58, с. 15-19.
13. Протасеня І. І., Молочний В. П. Ентеровірусна інфекція у дітей в Хабаровську // Дитячі інфекції. 2010 т. 9. № 1, с. 8-12.
14. Лозівська Л. С., Смирнов В. В., Єрьоміна Г. В., Мазурина Н. А. і ін. Значення гострих респіраторних захворювань та дитячих інфекцій в розвитку цукрового діабету у дітей // Зап. охорони мат. і дитинства. 1980, № 7, с. 20-23.
15. Лозівська Л. С., Лаврова І. К., Светлишев С. Д., Десятскова Р. Г. та ін. Антитіла до деяких вірусів у дітей в динаміці цукрового діабету // Питання вірусології. 1983. № 4, с. 103-108.
16. Wing-Chi Yeung, WD Rawlinson, ME Craig. Enterovirus infection and type 1 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of observational molecular studies // BMJ. 2011, 342: d35.
17. Al-Shaheeb A., Talati R., Catteau J., Sanderson R. et al. Enterovirus infections are commone in children at risk of type 1 diabetes. 2010 59 (suppl 1): А 67-ОR.
18. Дьоміна А. В., Нетесов С. В. Ентеровіруси: різноманіття клінічних проявів // Бюлетень З РАМН. 2009, № 6 (140), с. 116-126.

Т. А. Полілова *
М. С. Савенкова *, доктор медичних наук, професор
В. В. Смирнов *, 1, доктор медичних наук, професор
Е. Е. Петряйкіна **, доктор медичних наук, професор
І. Е. Колтунов **, доктор медичних наук, професор
Л. Н. Каск **
Н. В. Бузина **

* ГБОУ ВПО РНІМУ ім. Н. І. Пирогова МОЗ РФ, Москва
** ГБУЗ Морозівській ДГКБ ДЗМ, Москва

1 Контактна інформація: [email protected]

Купити номер з цією статтей в pdf