Резюме. При прийомі статинів та інгібіторів АПФ
Діти і підлітки з цукровим діабетом 1-го типу схильні до вищого ризику розвитку серцево-судинних захворювань і патологій нирок в довгостроковій перспективі в порівнянні із загальною здорової популяцією. Більш того, підлітковий вік - це період особливого ризику розвитку ускладнень, оскільки саме в цій популяції найбільш важко досягти адекватного глікемічного контролю .
Підвищення екскреції альбуміну з сечею під час статевого дозрівання передує розвитку мікро- і макроальбумінурії, а ці патологічні стани асоційовані з дисліпідемією, артеріальною гіпертензією, підвищеним рівнем високочутливого С-реактивного білка в крові, потовщенням інтиму-медіа аорти і сонної артерії, а також пошкодженням судин сітківки .
У зв'язку з цим вчені Великобританії, Канади та Австралії провели подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване багатоцентрове (32 центри в Канаді, Великобританії та Австралії) дослідження, припустивши, що застосування інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту і статинів може надавати сприятливий ефект у відношенні підлітків з цукровим діабетом 1 -го типу і підвищеної екскрецією альбуміну з сечею. Результати цієї роботи опубліковано 2 листопада 2017 року в «New England Journal of Medicine» ( «Журнал медицини Нової Англії»).
Зазначені групи препаратів зазвичай застосовують в рамках комплексного лікування дорослих з цукровим діабетом 1-го типу, але до цих пір вони не були повністю вивчені у підлітків. Виходячи з цього, дослідники порівняли різні схеми застосування препаратів : Варіабельні дози інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту, фіксовану дозу статину, а також їх комбінації з плацебо і в порівнянні з тільки плацебо.
Варто уточнити, що вік 443 учасників дослідження становив 10-16 років, а діагноз цукрового діабету 1-го типу повинен був бути встановлений не менше ніж за 1 рік до початку випробування. Медіанний період спостереження склав 2,6 (від 0,1 до 4,4) року, а 154 пацієнта пройшли максимальний чотирирічний період дослідження. Критеріями виключення стали: будь-який інший тип цукрового діабету, вагітність, небажання дотримуватися рекомендацій по контрацепції і періодичного тестування на вагітність, важка гіперліпідемія, сімейна гіперхолестеринемія, артеріальна гіпертензія (Не пов'язана з діабетичною нефропатією), застосування досліджуваних груп лікарських засобів в анамнезі, проліферативна ретинопатія, будь-які захворювання нирок (не пов'язані з цукровим діабетом) і деякі інші супутні патологічні стани.
В результаті учасники були розподілені на 4 когорти: застосування інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту плюс плацебо, статини плюс плацебо, інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту плюс статини, плацебо плюс плацебо. Відмінності в початкових характеристиках були зведені до мінімуму шляхом категоризації пацієнтів за рівнем глікозильованого гемоглобіну в крові (<7,5%, від 7,5 до 8,5% або> 8,5%), співвідношенню альбумін / креатинін (1,2- 1,7 або> 1,7), статтю, віком (11-13 або> 13 років), тривалості цукрового діабету 1-го типу (<5 або ≥5 років), рівню загального холестерину в крові (<172,5 або ≥172,5 мг / дл) і територіальною ознакою.
Відзначимо, що одним з важливих питань дослідження став контроль і підвищення прихильності учасників застосуванню терапії за призначеною схемою лікування. Вчені вирішили це питання шляхом вмонтування мікропроцесора в кришку флакона лікарського засобу, який реєстрував дату і час кожного відкриття і закриття кришки в ході дослідження.
При первинному огляді вчені оцінили зростання випробовуваних, масу тіла, окружність талії, рівень артеріального тиску, стадію статевого розвитку за шкалою Таннера, статус куріння, рівні гликированного гемоглобіну, аланінамінотрансферази, сечовини, електролітів, ліпідів, включаючи загальний холестерин, холестерин ліпопротеїнів високої і низької щільності, холестерин ліпопротеїнів низької щільності, рівні тригліцеридів , Аполипопротеинов А1 і В, високочутливого С-реактивного білка, асиметричного діметіларгініна, креатиніну і цістатіна С, а учасниці пройшли тести на вагітність.
Пацієнтів оглядали через 1 міс після рандомізації, а потім - кожні 3 міс. Кожні 6 міс дослідники збирали по три зразка ранньої ранкової сечі і зразки крові для оцінки співвідношення альбумін / креатинін, рівня ліпідів і інших маркерів, виміряних на початковому рівні. Остаточні аналізи проводили через 2-4 роки в залежності від тривалості участі досліджуваних у дослідженні.
В результаті не виявлено значного впливу інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту або статини на співвідношення альбумін / креатинін. Однак застосування інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту знижувало частоту розвитку мікроальбумінурії з коефіцієнтом ризику 0,57, що в контексті негативних результатів щодо співвідношення альбумін / креатинін в рамках статистичного аналізу не вважалося значущим.
Прийом статинів не вплинув на частоту розвитку мікроальбумінурії, але виявився асоційований з більш низькими рівнями загального холестерину в крові, а також холестерину ліпопротеїнів низької і невисокої щільності, тригліцеридів і співвідношенням аполіпопротеїну В і А1, в той час як не виявлено значного впливу інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту на рівні ліпідів у крові, крім незначного підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності.
Застосування інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту асоціювалося з незначно нижчим рівнем систолічного артеріального тиску , Тоді як не встановлено ефекту статинів щодо артеріального тиску. Не виявлено значного впливу статинів і на швидкість клубочкової фільтрації, тоді як рівні цістатіна З виявилися нижчими в групі інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту в порівнянні з групою плацебо. Хоча автори відзначають, що рівень цістатіна З поступово знижувався з плином часу у всіх підлітків.
Автори не виявили значних ефектів інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту або статини щодо товщини інтиму-медіа сонної артерії або рівня асиметричного діметіларгініна в крові, але терапія статинами приводила до невеликого зниження рівня високочутливого С-реактивного білка в крові. Інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту ніяк не впливав на прогресію ретинопатії, а при Статінова терапії спостерігалася незначно менша прогресія. Відзначається, що рівень глікованого гемоглобіну в крові з часом зростав у всіх групах учасників.
З 222 пацієнтів, які приймали інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту, для 56 (25%) було потрібно зниження дозування лікарського засобу в основному через розвитку постуральноїгіпотензії. Персистирующий кашель виявився рідкісним ускладненням, і, як заявляють автори, тільки 5% пацієнтів продовжували отримувати препарат в меншій дозі на момент закінчення дослідження. Всього чотири серйозних побічних реакції вважалися асоційованими з прийомом інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту: клінічно значиме зниження швидкості клубочкової фільтрації (у двох пацієнтів), гіпотензивний епізод (у одного пацієнта) і підвищений рівень аланінамінотрансферази в крові (у одного пацієнта).
Ніякі серйозні побічні реакції не вважалися пов'язаними з терапією статинами. В цілому не було суттєвих відмінностей в рівнях аланінамінотрансферази в крові у пацієнтів, які отримували статини, і у тих, хто отримував плацебо. Чи не спостерігалося значного впливу застосовуваних препаратів на ріст, масу тіла, індекс маси тіла або окружність талії підлітків. Про несподіваних серйозні побічні реакції не повідомляється.
Як заявляють автори, в цьому дослідженні оцінені ефекти застосування інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту і статінотерапіі у підлітків з цукровим діабетом 1-го типу - групі пацієнтів, яких важко залучити і домогтися їх прихильності в клінічних випробуваннях. Застосування цих обох фармакологічних агентів протягом періоду, що склав від 2 до 4 років, не робило ніякого впливу на співвідношення альбумін / креатинін протягом усього дослідження. Ця кінцева точка була вибрана спеціально, оскільки попередні поздовжні дослідження показали, що збільшення співвідношення альбумін / креатинін під час статевого дозрівання, навіть якщо воно нижче порогових значень для мікро- і макроальбумінурії, асоційоване з підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних захворювань.
Як і очікувалося, застосування статинів приводить до значного зниження рівня ліпідів у крові, причому представлені дані узгоджуються з результатами недавнього невеликого дослідження, яке оцінює безпеку і ефективність одного з представників цієї групи препаратів щодо поліпшення ліпідного профілю у 60 підлітків з цукровим діабетом 1-го типу і підвищеним рівнем холестерину ліпопротеїнів низької щільності в крові.
Прийом інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту мало впливав на рівні ліпідів в плазмі крові в рамках цього дослідження, хоча на тлі його застосування зазначено незначне підвищення рівня холестерину ліпопротеїнів високої щільності в крові. Статини асоційовані тільки з незначним зниженням рівнів високочутливого С-реактивного білка в крові підлітків, але відзначається, що ці рівні були в межах норми і на початковому рівні.
автори вибрали товщину інтиму-медіа сонної артерії як первинний судинний маркер в цьому дослідженні, оскільки він є неінвазивний інструментом оцінки і може надати прогностично достовірну інформацію про потенційних несприятливих серцево-судинних результатах і ризики . Дослідники уточнюють, що товщина інтиму-медіа сонної артерії спочатку більше у дітей і підлітків з встановленим на цукровий діабет 1-го типу в порівнянні зі здоровими дітьми аналогічного віку. Однак, на відміну від досліджень за участю підлітків з сімейною гіперхолестеринемією, товщина інтиму-медіа сонної артерії не змінювалася в залежності від застосування статинів в цьому дослідженні. Одне з пояснень може полягати в тому, що пацієнти з сімейною гіперхолестеринемією мають більш високі рівні ліпідів у крові з народження і можуть мати більшу потовщення артеріальної стінки, ніж особи аналогічного віку з цукровим діабетом 1-го типу.
Не виявлено значного впливу інгібітора ангіотензинперетворюючого ферменту на прогресування ретинопатії в даному випробуванні на відміну від результатів попередніх досліджень за участю дорослих. Ці відмінності можуть пояснюватися щодо ранніми стадіями ретинопатії у такої молодої популяції, тривалості застосування препаратів або, можливо, відсутністю ефекту цілого класу препаратів. Дослідники спостерігали тенденцію до зниження прогресування ретинопатії при лікуванні статинами, хоча з плином часу цей ефект ставав все менш вираженим, що, можливо, зумовлено меншим числом пацієнтів з даними про наявну ретинопатії або зниженою прихильністю прийому лікарських засобів. В цілому є обмежені і суперечливі дані про вплив статинів на прогресування ретинопатії, тому результати цього дослідження можуть сприяти подальшим дослідженням.
Відносно терапії статинами тільки один пацієнт повідомив про м'язових симптомах протягом усього дослідження. Загальні кількісні показники частоти розвитку ускладнень при терапії статинами виявилися навіть нижче, ніж у дорослих з цукровим діабетом і без нього, і можна було порівняти з аналогічними в дослідженнях за участю дітей та підлітків з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Протягом періоду спостереження не зареєстровано випадків вагітності, але цей потенційний ризик залишається проблемою і повинен строго враховуватися при призначенні інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту і статинів у підлітків .
У цього дослідження існують певні обмеження, в тому числі і відносно коротка тривалість застосування препаратів. Як і очікувалося, в досліджуваній педіатричній популяції середній рівень глікованого гемоглобіну підвищився приблизно на 0,5% протягом випробувального періоду. На закінчення автори прийшли до висновку, що ні інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту, ні терапія статинами протягом від 2 до 4 років не впливають на співвідношення альбумін / креатинін серед підлітків з цукровим діабетом 1-го типу.
- Marcovecchio ML, Chiesa ST, Bond S. et al. (2017) ACE Inhibitors and Statins in Adolescents with Type 1 Diabetes. N. Engl. J. Med., 377 (18): 1733-1745.
Олег Мартишін
