1 Бахтіна В.І. 1, 2 Демко І.В. 1 Кравченко С.К. 3 Протопопова Є.Б. 4
1 ГБОУ ВПО КрасГМУ ім. професора В.Ф. Войно-Ясенецького
2 КГБУЗ «Крайова клінічна лікарня»
3 ФГБУ Гематологический науковий центр МОЗ Росії
4 ФГБУ Національний медико-хірургічний центр імені М.І.Пирогова МОЗ Росії
В-клітинний хронічний лімфолейкоз - гетерогенне за клінічними проявами і біологічними особливостями захворювання. На момент діагностики захворювання майже 70% хворих старше 65 років, більшість з них до цього часу мають кілька супутніх захворювань. Ефект лікування залежить від індивідуальної чутливості пухлинних клітин, токсичності хіміотерапії, супутньої патології. Мета терапії полягає в забезпеченні найкращої якості життя пацієнта, і починати лікування тільки тоді, коли у хворого з'являються симптоми хвороби. Незважаючи на те, що хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) залишається невиліковним захворюванням, за останнє десятиліття відбулися значні досягнення в розумінні патофізіології і в підходах до лікування ХЛЛ. У даній статті описані питання діагностики та сучасні методи лікування цього захворювання.
хронічний лімфолейкоз
критерії діагнозу
чинники несприятливого прогнозу
лікування
1. Бессмельцев С.С. Місце і роль флударабіну в терапії хворих неходжкінські лімфоми // Російський медичний журнал. - 2002. - Т. 10, № 24. - С. 1119-1125.
2. Волкова М. А. Клінічна онкогематологія, керівництво для лікарів. - 2 вид. - М .: Медицина, 2007. - 1120 с.
3. Воробйов А.І., Діамант М.Д. Керівництво по гематології. - М .: Медицина, 1985. Т.2 - 368 с.
4. Загоскіна Т.П. Порівняльна оцінка ефективності флударабінсодержащіх режимів і іммунохіміотерапіі при хронічному лімфолейкозі // Терапевтичний архів. - 2010. - Т. 82, № 1. - С. 35-39.
5. Нікітін Е.А. Російські клінічні рекомендації з діагностики та лікування хронічного лімфолейкозу (версія 2012) // Клінічна онкогематологія. - 2013. - Т. 6, №1. - С. 99-109.
6. Стадник Е.А. Сучасна лікарська терапія і прогностичні фактори при хронічному лімфолейкозі. Огляд літератури та власні дані // Бюлетень сибірської медицини. - 2008. - № 3. Додаток. - С. 41-52.
7. Badoux XC Cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab as salvage therapy for heavily pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 2011. - Vol. 118, № 8. - P. 2085-2093.
8. Bosch F. Fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia: High response rate and disease eradication // Clin. Cancer Res. - 2008. - Vol. 14, № 1. - P. 155-161.
9. Bosch F. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia // Br. J. Haematol. - 2002. - Vol. 119, № 4. - P. 976-984.
10. Bosch F. Rituximab, fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone: a new, highly active chemoimmunotherapy regimen for chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, № 27. - P. 4578-4584.
11. Byrd JC Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712) // Blood. - 2003. - Vol. 101. №1. - P. 6-14.
12. Byrd JC Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 369. № 1 - P. 32-42.
13. Byrd JC Three-year follow-up of treatment-naïve and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib // Blood. - 2015. - Vol. 125, № 16. - P. 2497-2506.
14. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials CLL. Trialists 'Collaborative Group // J. nat. Cancer Inst. - 1999. - Vol. 91. № 10 - P. 861-868.
15. Dewald GW Chromosome anomalies detected by interphase fluorescence in situ hybridization: correlation with significant biological features of B-cell chronic lymphocytic leukemia // Br. J. Haematol. - 2003. - Vol. 121, № 2. - P. 287-295.
16. Döhner H. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343, № 26. - P. 1910-1916.
17. Eichhorst В. Chemoimmunotherapy with fludarabine (F), cyclophosphamide (C), and rituximab (R) (FCR) versus bendamustine and rituximab (BR) in previously untreated and physically fit patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL) : results of a planned interim analysis of The CLL10 Trial, an international, randomized study of the German CLL study group (GCLLSG) // Blood. - 2013. - Vol. 122, № 21. - P. 526.
18. Eichhorst В. First-line therapy with fludarabine compared witch chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients witch advanced chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 2009. - Vol. 114, № 16. - P. 3382-3391.
19. Fischer М. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, № 26. - P. 3209-3216.
20. Foon KA Chemoimmunotherapy with low-dose fludarabine and cyclophosphamide and high dose rituximab in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, № 4. - P. 498-503.
21. Goede V. Interactions between comorbidity and treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Grouptrials // Haematologica. - 2014. - Vol. 99, № 6. - Р. 1095-1100.
22. Goede V. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 370, № 12. - P. 1101-1110.
23. Gribben JG How I treat CLL up front // Blood. - 2010. - Vol. 115. - P. 187-197.
24. HillmenР. Rituximab plus chlorambucil as first-line treatment for chronic lymphocytic leukemia: Final analysis of an open-label phase II study // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32, № 12. - Р. 1236-1241.
25. Hisada М. Solid tumors after chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 2001. - Vol. 98, № 6. - P. 1979-1981.
26. Ishibe N. Clinical characteristics of familial B-CLL in the National Cancer Institute Familial Registry // Leuk. Lymphoma. - 2001. - Vol. 42, № 1. - 2. - Р. 99-108.
27. Keating MJ Fludarabine: a new agent with major activity against chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 1989. - Vol. 74. - P. 19-25.
28. Knauf WU Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, № 26. - P. 4378-4384.
29. Kröber A. V (H) mutation status, CD38 expression level, genomic aberrations, and survival in chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 2002. - Vol. 100. - P. 1410-1416.
30. Lynch JW Phase II study of fludarabine combined with interferon-alfa-2a followed by maintenance therapy with interferon-alfa-2a in patients with low-grade non-hodgkin's lymphoma // Am. J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 25, № 4. - P. 391-397.
31. Molica S. Infections in chronic lymphocytic leukemia: risks factors and impact on survival and treatment // Leuk. Lymphoma. - 1994. - Vol. 13, № 3-4. - Р. 203-214.
32. OpezzoР. The LPL / ADAM29 expression ratio is a novel prognosis indicator in chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 2005. - Vol. 106. - P. 650-657.
33. Rai KR Alemtuzumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients who also had received fludarabine // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20, № 18. - P. 3891-3897.
34. Roberts AWSubstantial susceptibility of chronic lymphocytic leukemia to BCL2 inhibition: Results of a phase I study of navitoclax in patients with relapsed or refractory disease // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol.30, № 5. - Р.488-496.
35. SeiffertМ. Exploiting biological diversity and genomic aberrations in chronic lymphocytic leukemia // Leuk. Lymphoma. - 2012. - Vol. 53. - Р. 1023-1031.
36. SchöllkopfС. Risk of second cancer after chronic lymphocytic leukemia // Int. J. Cancer. - 2007. - Vol. 121, № 1. - Р. 151-156.
37. ShustikС. Treatment of early chronic lymphocytic leukemia: intermittent chlorambucil versus observation // J. of hematology and oncology. - 1988. - Vol. 6, № 1. - Р. 7-12.
38. Souers AJABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets // Nat .Med. - 2013. - Vol.19, № 2. - Р. 202-208.
39. Thunberg U. CD38 expression is a poor predictor for VH gene mutational status and prognosis in chronic lymphocytic leukemia // Blood. - 2001. - Vol. 97. - P. 1892-1894.
40. Thurmes P. Comorbid conditions and survival in unselected, newly diagnosed patients with chronic lymphocytic leukemia // Leuk. Lymphoma. - 2008. - Vol. 49, № 1. - P. 49-56.
41. Wierda WG Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia // J. Clin. Oncol.- 2010. - Vol. 28, № 10. - P. 1749-1755.
42. Yuille MR Familial chronic lymphocytic leukaemia: a survey and review of published studies // Br. J. Haematol. - 2000. - Vol. 109, № 4. - P. 794-799.
Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) / лімфома з малих лімфоцитів - лімфопроліферативних захворювання, морфологічним субстратом якого є пухлинні клональні лімфоїдні клітини, що мають розміри і морфологію зрілого лімфоцита і імунофенотип, відповідний В-лімфоцитів пізніх стадій диференціювання.
У країнах Європи і Північної Америки ХЛЛ найбільш поширений вид лейкозу. У цих країнах на його частку припадає близько 30% від усіх лейкозів. Щорічна захворюваність становить 3-3,5 на 100000 населення, збільшуючись до 20 на 100000 після 70 років. Вкрай рідкісний ХЛЛ серед узбеків. Серед жителів Японії щорічно реєструється не більше одного нового випадку в рік [2].
Найчастіше ХЛЛ зустрічається у чоловіків, співвідношення хворих чоловіків і жінок становить 2: 1, середній вік 72 роки. Майже 70% хворих - старше 65 років, більшість з них до цього часу мають кілька супутніх захворювань. Це особливо важливо враховувати, коли, після хіміотерапії, розвиваються численні ускладнення, загострюються хронічні захворювання. Медіана віку хворих, які померли від ХЛЛ, становить 79 років [23]. Інфекційні ускладнення є основною причиною смерті хворих з ХЛЛ. Смертність від інфекцій становить 30-50% від усіх випадків з летальним результатом [31].
Незважаючи на істотний прогрес в терапії, ХЛЛ залишається невиліковним захворюванням. Метою лікування в даний час є збільшення частки загальної виживаності (ОВ) і виживання без прогресування (ВБП) при мінімальному рівні токсичності. Це особливо важливо у літніх людей, що мають супутні захворювання [40].
ХЛЛ - найчастіша форма лейкозу у кровних родичів [42]. Середній вік на момент діагностики захворювання серед сімейних випадків становить 58 років [26].
При дослідженні перебігу хвороби у 16367 хворих ХЛЛ з 1973 по 1996 р виявлено збільшення частоти друге пухлин в 1,2 рази [25]. Встановлено більш високий ризик розвитку меланоми, лімфоми Ходжкіна і гострих мієлоїдних лейкозів серед хворих, які отримували лікування алкилирующими препаратами, і не був підвищений серед нелікованих хворих і лікувалися тільки флударабіном [36].
Критеріями діагнозу ХЛЛ є виявлення в периферичної крові В-лімфоцитів в кількості, що перевищує 5 × 109 / л, наявність в аспіраті кісткового мозку не менше 30% лімфоцитів і виявлення специфічних маркерів методом проточної цитометрії. Клітини ХЛЛ коекспрессіруют антиген СD5 і В-клітинні маркери CD19, CD20, CD23. Рівень поверхневих імуноглобулінів CD20 і CD79b на пухлинних клітинах нижче, ніж на нормальних В-лімфоцитах.
Лімфому з малих лімфоцитів діагностують при наявності лімфаденопатії, спленомегалії, цитопении за умови, що кількість В-лімфоцитів в крові не перевищує 5 × 109 / л. Обов'язковою умовою для встановлення діагнозу є біопсія лімфовузла [5].
За клінічним перебігом ХЛЛ вкрай різнорідний. Прогноз захворювання залежить від наявності або відсутності несприятливих клінічних, морфологічних і молекулярно-генетичних ознак. Гетерогенність клініко-лабораторних проявів лягла в основу класифікації ХЛЛ, розробленої Воробйовим О.І. і Діамант М.Д. Виділяють вісім форм захворювання: 1) доброякісну, 2) пухлинну, 3) прогресуючу, 4) селезеночную, 5) кістково-мозкову, 6) абдоминальную, 7) Пролімфоцітарний і 8) лімфоплазмоцітарной [3].
До клініко-лабораторних прогностичним маркером відносять лейкоцитоз периферичної крові на момент початку терапії, час подвоєння лімфоцитів, клінічну стадію захворювання, тип ураження кісткового мозку, стать, вік, статус пацієнта за шкалою ECOG і загальний соматичний статус [6]. Біологію пухлини відображають хромосомніаберації, що визначаються методом FISH, мутаційний статус VH-генів, рівень експресії CD 38, ZAP 70. Найбільш поширеними хромосомними змінами є del 13q14 (40-60%), трисомія 12 хромосоми (15-30%), del 17p13 (10%) [15].
Аналіз каріотипу, клінічних проявів і тривалості захворювання показав, що при ізольованій делеции 13q спостерігається стабільний стан і повільне прогресування з хорошою відповіддю на терапію. Прогностичне значення трисомії 12 хромосоми до справжнього моменту є предметом дискусій. Наявність 17p часто пов'язано з мутацією гена-супресора пухлини TP53 і асоційоване з несприятливим перебігом хвороби [35]. Медіана виживання хворих з трисомія 12 становить 114 місяців, з делецией 11q - 79 місяців, а з делецией 17p - 32 місяці [16].
Мутаційний статус JgVH-генів при ХЛЛ відображає найбільш суттєві біологічні особливості захворювання. За результатами кількох досліджень виявлено, що медіана виживаності при сучасній терапії коливається від 79 до 119 місяців при відсутності мутацій, в той час як при їх наявності становить 200-300 місяців [29].
Першим маркером, що має кореляцію з мутаційним статусом, став CD38 +. Граничний рівень експресії CD38 + на лімфоцитах в периферичної крові при ХЛЛ становить 30% [5]. Медіана виживання в CD38-позитивною групі склала 109 місяців, в СD38-негативної - 293 місяці [39]. Виявлено пряму взаємозв'язок між відсутністю мутацій IgVH-генів і експресією тирозинкінази ZAP-70, ліпопротеінліпази (LPL) і металопротеази (ADAM29) [32]. Крім вищевказаних чинників, є не менше десятка інших прогностичних факторів, до яких можна віднести мутацію гена BCL6, експресію гена BCL2, рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ), β2-мікроглобуліну в сироватці крові, експресію цитокінів (ІЛ-4, ІЛ-6) і фактора росту ендотелію судин (VEGF).
Вибір терапії і час початку лікування залежить від віку, супутньої патології, наявності факторів несприятливого прогнозу.
У свою чергу, ефективність терапії багато в чому залежить від дотримання дози і режиму введення хіміопрепаратів. Мета терапії при ХЛЛ - досягнення ремісії. Клініко-гематологічні критерії відповіді на лікування при В-ХЛЛ не дозволяють судити про глибину ремісії, т. Е. Про кількість залишених лімфоцитів В-ХЛЛ в крові та кістковому мозку хворого. Було доведено, що нижчий рівень залишаються пухлинних клітин В-ХЛЛ, який визначається проточної цитометрії або полімеразної ланцюгової реакцією (ПЛР), тим краще прогноз захворювання (більш тривала ВБП і ОВ). Доведено, що напівкількісні методи визначення мінімальної залишкової хвороби (МОБ) не підходять для клініки. В даний час найбільш доступним і широко використовуваним методом для визначення МОБ стала чотириколірна проточна цитометрії.
Першими препаратами лікування хронічного лімфоїдного лейкозу були уретан, солі миш'яку. З 1905 року і наступні 50 років основним методом лікування була локальна рентгенотерапія. На даний момент променева терапія практично не використовується. У 1953 році з'явилися алкілуючі препарати, першим з яких став ембіхін, зараз використовується хлорамбуцил [2]. Згідно з результатами досліджень не виявлено відмінностей в виживаності при ранньому і отсроченном призначення хлорамбуцила [37]. Слідом за хлорамбуцилом були синтезовані нові алкілуючі препарати, до теперішнього моменту використовують тільки циклофосфамід (С). Третім найважливішим етапом в терапії ХЛЛ стало створення пуринових аналогів. Одним з перших був синтезований флударабин (F). Практично одночасно отримані інші пуринові аналоги - пентостатином, кладрибін [2].
Перші клінічні випробування були проведені у раніше лікувалися хворих і показали високу ефективність використання флударабіну. У 45% рефрактерних до всієї терапії хворих була отримана ремісія: у 13% - повна ремісія (ПР) тривалістю 21 місяць, у 32% - часткова ремісія (ЧР) тривалістю 13 місяців [27]. Міжнародною робочою групою по ХЛЛ, що досліджувала 695 хворих, оцінювалася ефективність СНОР, САР і флударабина у пацієнтів в стадіях У і С. ПР і ЧР були досягнуті у 66% хворих, які отримували САР, у 77%, які отримували СНОР, і у 81% після лікування флударабіном. Число ПР склало 13, 28 і 37% відповідно. Медіана виживаності склала 70 місяців при лікуванні за схемою САР, 68 місяців при терапії за програмою СНОР, 74 місяці при лікуванні флударабіном [14].
З кінця 90-х років в клінічній практиці активно використовується моноклональних антитіл до антигену CD20 - рітуксімаб (R). У раніше нелікованих пацієнтів загальний відповідь (ГО) від терапії ритуксимабом в монорежиме становить 51-86%, частота ПР 4-19%. У групі, що одержувала лікування раніше, загальний відповідь отримана у 25-45% хворих, ПР лише у 3%.
Результати другої фази рандомізованого дослідження ефективності флударабіну з ритуксимабом (RF) в різних режимах довели, що поєднане застосування RF у раніше нелікованих хворих дозволяє досягти повних і часткових клініко-гематологічних ремісій в 90% випадків, з них в 47% - ПР. При лікуванні флударабіном протягом 6 місяців, з подальшим призначенням ритуксимабу протягом 2 місяців, отримано лише 77% ремісій, з них 28% ПР. При медіані спостереження 23 місяці в обох групах не було досягнуто медіана як безрецидивной, так і загальної виживаності [11].
Високоефективними виявилися комбінації флударабіну з мітоксантроном (М) (77% ремісій, з них 20% - ПР), епірубіціном (92% ремісій, 40% - ПР) і циклофосфамідом (88-100% ремісій, 35-50% - ПР).
Згідно з дослідженням іспанської групи, що включають 69 пацієнтів у віці до 65 років з вперше діагностованим ХЛЛ, до флударабіну і ціклофосфану додавали мітоксантрон. Загальний відповідь склав 90%, МОБ-негативний повну відповідь склав 26%, МОБ-позитивний повну відповідь 38%, ЧР - 26%. Тяжка нейтропенія (3 або 4 ступеня) розвинулася у 10% пацієнтів. Інфекційні ускладнення були зареєстровані в 9% випадків, відповідно. Медіана тривалості відповіді становила 37 місяців. У пацієнтів з делецией 17p ПР досягти не вдалося [8].
В одному з досліджень оцінено поєднане застосування флударабіну в поєднанні з різними дозами циклофосфаміду і мітоксантрону у 60 пацієнтів з рецидивуючою або резистентною формою ХЛЛ. Повна відповідь отримано у 30 пацієнтів (50%), з них 10 випадків (17%) - з МОБ-негативним, і 17 (28%) з частковою відповіддю. Середня тривалість відповіді склала 19 місяців. Основними ускладненнями були інфекції - 8%, нейтропенія, нудота і блювота. На тлі лікування летальність від інфекційних ускладнень склала 5% [9].
Деякі дослідники намагалися отримати більш високий показник ремісії, додаючи дексаметазон (D) до флударабіну і циклофосфаміду. Велика кількість робіт присвячена FMD-режиму, застосування якого дозволяє отримати до 94% відповідей (47% ПР), навіть у пацієнтів, які лікувалися раніше інтенсивної терапією. А при використанні даного протоколу в якості терапії I лінії частота досягнення ПР виявилася ще вище (79%) при загальному відповіді у 95% хворих. Надзвичайно важливо звернути увагу на те, що при досягненні ПР в 82% випадків реєструвалися молекулярні ремісії та в 84% ПР зберігалися протягом 2-х років. З побічних ефектів даної комбінації відзначалися лише опортуністичні інфекції [1].
Групою дослідників з Барселони використовувалося поєднання хіміопрепаратів флударабин, циклофосфамід, мітоксантрон, ритуксимаб (R-FСМ). Було проведено шість курсів терапії. Досягли відповіді пацієнти в якості підтримуючої терапії отримували ритуксимабу кожні 4 місяці. ГО, ПР при відсутності МОБ, ПР при наявності МОБ, ЧР - склали 93%, 46%, 36% і 11% відповідно. Тяжка нейтропенія розвивалась у 13% пацієнтів. Великі і малі інфекції були зареєстровані у 8% і 5% пацієнтів відповідно. Встановлено, що більш пізні стадії, делеция 17p або високий рівень бета-2-мікроглобуліну в сироватці крові корелюють з більш низькою ймовірністю досягнення ПР [10].
У 2010 році опубліковані дані російських вчених, де була дана оцінка ефективності різних режимів терапії ХЛЛ, що включають флударабин (RFC, FCM, FC). У дослідження було включено 229 хворих, з них 78 отримували програму RFC, 72 - FCM, 79 - FC. В результаті застосування комбінації RFC клінічно значущий лікувальний ефект отриманий у 96% хворих, ПР у 80% первинних хворих і у 53% раніше лікувалися пацієнтів. При призначенні програми FCM позитивну відповідь відзначений у 93% хворих, ПР - у 75% первинних і у 42% раніше лікувалися пацієнтів. При лікуванні FC загальний ефект склав 80%, ПР спостерігалася у 41% первинних і у 14% раніше лікувалися хворих. Порівняльний аналіз відповіді на терапію показав, що результативність комбінації RFC достовірно перевищує ефективність програм FCM і FC без підвищення токсичності, що дозволяє розглядати режим RFC як програми вибору в терапії ХЛЛ [4].
Комбінована терапія з флударабіном, циклофосфамідом і ритуксимабом (FCR) в даний час є стандартом першої лінії лікування ХЛЛ. Однак через токсичність режим FCR може застосовуватися тільки у пацієнтів без виражених супутніх захворювань [17].
Не потрібно забувати, що ХЛЛ є хворобою літніх людей і часто супутня патологія і важкі ускладнення можуть стати перешкодою до призначення терапії RFC. Вибираючи курс, необхідний зважений підхід, адже зараз дане захворювання є не виліковні, потрібно дотримуватися балансу між токсичністю і ефективністю.
Одним з підходів до терапії літніх хворих, які страждають ХЛЛ, є застосування курсу RFC в скорочених дозах (RFClite). В одному з досліджень проводили терапію RFC lite 50 пацієнтам у віці 58 років. Середня тривалість відповіді склала 22,3 місяця (5,2-42,5). Нейтропенія III-IV ступеня була відзначена в 13% випадків під час проведення циклів ПХТ [20]. Крім того, для літніх хворих можна використовувати терапію лейкеран (хлорамбуцил) в комбінації з ритуксимабом. У дослідження даної схеми було включено 100 пацієнтів, середній вік 70 років (43-86), медіана спостереження 30 місяців. Загальний відповідь склав 84%, ПР досягнуті в 10%. Терапія R-хлорамбуцил збільшує частоту відповіді більшою мірою, ніж хлорамбуцил в монорежиме, хоча ремісії досягаються в меншій мірі, ніж при RFC [24].
Велика кількість робіт присвячена призначенню до хіміотерапії інтерферонів, що сприяє збільшенню безрецидивної виживаності у пацієнтів з індолентних лімфоми, до яких можна віднести лімфому з малих лімфоцитів. Загальний відповідь у пацієнтів, яким раніше не проводили терапію з приводу основного захворювання, склав 75%, у раніше лікувалися хворих - 76%. Медіана до прогресії захворювання склала 12 місяців. Токсичність III ступеня виявлялася нейтропенією у 39% хворих, анемією - у 17%, тромбоцитопеній - у 5% [30].
З 2008 року в США схвалений до застосування лікарський препарат бендамустін, що володіє біфункціональних алкілуючі активністю і антіметаболіческого властивостями пуринових аналогів. На тлі лікування бендамустіном відзначено поліпшення показників частоти об'єктивної відповіді (68% проти 31%) і повної відповіді (31% проти 2%) у порівнянні з хлорамбуцилом. Також на тлі терапії бендамустіном відзначено значне збільшення ВБП в порівнянні з хлорамбуцилом (21,6 проти 8,3 місяців) [28].
Доведено високу ефективність бендамустіна в комбінації з ритуксимабом (протокол CLL2М) [19]. Загальний відповідь на терапію склав 90,9%: у 36 (32,7%) хворих спостерігалася ПР, у 61 (55,5%) - ЧР і у 3 (2,7%) - нодальная ЧР. У 10 (9,1%) пацієнтів була зареєстрована стабілізація захворювання. Однак серед 7 пацієнтів з делецией 17p тільки у 3 (42,9%) була отримана ЧР.
Продовженням цієї роботи служить багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідження III фази CLL10, в якому комбінація BR порівнюється зі стандартом терапії першої лінії FCR. Всього в дослідження включено 688 пацієнта без делеции 17p. Дана робота підтвердила перевагу ефективності терапії FCR, де були вищі показники ПР, беспрогрессівной і безподійного виживання. Перевагою програми BR стало меншу кількість інфекційних ускладнень, що особливо важливо для ослаблених і літніх хворих [17].
Серйозною проблемою в терапії ХЛЛ залишається рефрактерность до флударабіну, яка асоціюється з резистентністю до інших цитостатикам і низькою медіаною ОВ, що не перевищує 1-2 років.
Алемтузумаб (Кемпас), що представляє собою анти-CD52 антитіла, застосовувався в лікуванні резистентних форм ХЛЛ. Алемтузумаб індукує клінічний відповідь у 40% пацієнтів з рефрактерний плином ХЛЛ і у 80% пацієнтів при використанні в терапії першої лінії [33]. На відміну від більшості інших схем при ХЛЛ алемтузумаб виявився однаково ефективний у пацієнтів з делеції 17р хромосоми в порівнянні з іншими цитогенетическими підгрупами. Додавання алемтузумаб до програми FCR сприяло досягненню швидкої відповіді у пацієнтів з рецидивуючим перебігом ХЛЛ, але супроводжувалося великою кількістю інфекційних ускладнень як під час проведення терапії, так і після її закінчення [7].
Протягом п'яти останніх років з'явилися моноклональні анти-СD20 антитіла нового покоління. Хороші результати в лікуванні ХЛЛ отримані при використанні офатумумаба. Офатомумаб - це повністю людське моноклональних антитіл до CD20 антигену, що володіє здатністю пригнічувати ранню активацію B-лімфоцитів. У міжнародному дослідженні 138 хворих були розділені на дві групи: 59 осіб, резистентних до флударабіну і алемтузумаб (FA-реф.), 79 - стійких до флударабіну (BF-реф.), І наявністю протипоказань до призначення алемтузумаб. Група BF-реф. характеризувалася великою пухлинної масою (лімфатичні вузли більше 5 см). Загальний відсоток відповіді склав 58% в першій групі і 47% другої. Повна регресія симптомів захворювання і поліпшення загального самопочуття досягнуті в 57% і 48% випадків відповідно. Медіана виживання без прогресування і ОВ склала 5,7 і 13,7 місяців в FA-реф. групі, і 5,9 і 15,4 місяців в BF-реф. групі, відповідно [41]. Обінутузумаб - Глік-інженерне гуманізувати моноклональних антитіл II типу, яке специфічно зв'язується з особливим білком-антигеном CD20 на поверхні злоякісних В-лімфоцитів.
У відкритому рандомізованому 2-етапному 3-груповому дослідженні «CLL11» (III фаза) порівнювали безпеку та ефективність комбінації «обінутузумаб + хлорамбуцил» (G-Clb) з хлорамбуцилом в монорежиме (Clb; етап 1a), а також оцінювали ефективність комбінації G- Clb в порівнянні ритуксимабу в поєднанні з Clb (R-Clb; етап 2) у пацієнтів з раніше нелікованим ХЛЛ і, як мінімум, одним супутнім захворюванням і (або) кліренсом креатиніну <70 мл / хв. Згідно з отриманими результатами на всіх етапах медіана ВБП була значимо більше в групі G-Clb [22].
Всім молодим, соматично збереженим первинним хворим з делецией 17p рекомендується пошук донора для проведення алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Застосування трансплантації аутологічних стовбурових клітин крові не виправдало себе в зв'язку з розвитком великого числа рецидивів.
Незважаючи на появу нових препаратів, пацієнти з делецией (17p) / TP53 мутацією представляють групу з несприятливим прогнозом. Перспективним напрямком в лікуванні хворих з групи високого ризику є таргетная терапія - використання препаратів, спрямованих на BCR-асоційовані кінази. До них відносяться фостаматініб - інгібітор Syk, PCI-32765 (ібрутініб) - інгібітор Btk, СAL-101 (іделалісіб) - інгібітор PI3K. Ці препарати демонструють досить високу ефективність. Характерною особливістю дії препаратів є швидкий регрес лімфовузлів в поєднанні з тимчасовим лимфоцитозом, що, ймовірно, пов'язано з мобілізацією клітин з тканин в кровотік [12]. Згідно з рекомендаціями групи дослідників з Німеччини, при виявленні (17p) / TP53 мутації в першій лінії необхідно призначення PCI-32765 або СAL-101 в поєднанні з ритуксимабом. Використання СAL-101 супроводжувалося розвитком великого числа інфекційних ускладнень, у частини хворих зі смертельними наслідками. До теперішнього моменту, в зв'язку з частими ускладненнями, частина досліджень закриті.
Згідно з результатами спостережень за пацієнтами, які приймали ібрутініб протягом трьох років, виявлено зменшення гематологічної токсичності і кількості інфекційних ускладнень, при цьому відмічено збільшення частоти загального відповіді на терапію і тривалість ремісій [13].
Останнім часом активно ведуться дослідження з використання інгібіторів білків сімейства Bcl-2 (АТ-101), ABT-263 (навітокслакс) і ABT-199 (венетоклакс). Спочатку перспективним здавалося використання АВТ-199 в монотерапії, але в подальшому виявили важливий побічний ефект - тромбоцитопенія [34]. В одному з протоколів лікування разова доза ABT-199 у трьох пацієнтів з резистентним ХЛЛ привела до лізису пухлини протягом 24 годин [38]. Незважаючи на хороші результати, пов'язані із застосуванням нових препаратів, їх механізм дії і потенційна вигода від їх комбінації з традиційними препаратами ще вимагає більш ретельного вивчення.
Імунотерапія і хіміотерапія посилюють наявну у хворих ХЛЛ гіпогаммаглобулінемію. Більш того, хіміотерапія призводить до придушення всіх ланок імунної відповіді, що загрожує збільшенням ризику розвитку інфекційних ускладнень, які істотно обмежують можливості проведення специфічного лікування і службовців в більшості випадків одним з ланок танатогенеза. Прогноз для одужання залежить від цілого ряду причин, таких як перебіг основного захворювання, стан гранулоцитарного паростка кровотворення, збудника інфекційного захворювання, його поширеності, локалізації інфекції, чутливості збудника інфекційного захворювання до лікарських препаратів, а також наявності супутньої патології. З метою визначення ролі супутньої патології в виживання хворих німецька група з вивчення лімфом провела два багатоцентрових дослідження, включивши в них в цілому 555 хворих ХЛЛ. Пацієнтів розділили на три групи в залежності від проведеної хіміотерапії: отримували флударабин з циклофосфамідом, монотерапіюфлударабіном, а також хлорбутин. Дослідження довели, що найбільш ефективним в якості терапії першої лінії є комбіноване застосування флударабіну з циклофосфамідом, а коморбидность є незалежним негативним чинником прогнозу. Так, ОВ пацієнтів, що мали два і більше супутніх захворювання, склала 71,7 проти 90,2 місяців у групі пацієнтів з одним захворюванням або відсутністю супутньої патології. ВБП в першій і другій групі склала відповідно 21% і 31,5%. На подібне поєднання даних, а саме - низькою загальною і беспрогрессівной виживання хворих першої групи з індексом коморбідності ≥2 хочеться звернути особливу увагу, оскільки висока частота прогресування ХЛЛ в даній групі пов'язана з редуцированием доз протипухлинних препаратів через супутньої патології з метою мінімізації ускладнень. Прагнення зменшити летальність, обумовлену лікарської токсичністю, призвело до збільшення частоти рецидивів і прогресування ХЛЛ, що, в кінцевому підсумку, відбилося на загальній виживаності хворих і призвело до її скорочення [21].
Таким чином, розробка алгоритмів терапії хронічного лімфолейкозу повинна базуватися на таких основних позиціях: по-перше, слід застосовувати найбільш ефективні протипухлинні режими; по-друге, в лікуванні необхідно враховувати не тільки цитогенетичні особливості ХЛЛ, а також вік хворих і супутню патологію; по-третє, слід удосконалювати супровідну терапію, покликану мінімізувати лікарсько-обумовлену летальність.
бібліографічна ПОСИЛАННЯ
Бахтіна В.І., Демко І.В., Кравченко С.К., Протопопова Є.Б. Хронічний лімфолейкоз // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2016. - № 3.;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=24706 (дата звернення: 08.06.2019).
Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»
(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)
Ru/ru/article/view?
