Виразкова хвороба У ДІТЕЙ: СУЧАСНИЙ ПОГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ - Сучасні проблеми науки та освіти (науковий журнал)

1. бібліографічна ПОСИЛАННЯ

Іхсанов С.Д. 1 Сергієнко Д.Ф. 1

1 ФГБОУ ВО «Астраханський державний медичний університет» МОЗ Росії

На сучасному етапі виразкова хвороба у дітей розглядається як хронічне рецидивуюче поліетіологічне захворювання, що реалізуються в результаті взаємодії екзогенних і ендогенних факторів. Її формування, як у шлунку, так і в дванадцятипалій кишці відбувається в результаті виникають змін у співвідношенні місцевих факторів «захисту» і «агресії». Спадкова схильність є однією з найважливіших причин розвитку ерозивно-виразкових уражень шлунково-кишкового тракту, а HP-інфекцію можна розглядати як один з важливих, діючих переважно місцево, але не єдиним етіологічним фактором недуги. У патогенезі істотна роль належить імунної запалення, що характеризується підвищенням вмісту про- і протизапальних інтерлейкінів. Відповідно до сучасних уявлень, вивчення осі: цитокіни - гени модифікатори, є основоположним для розуміння імунних механізмів розвитку виразкової хвороби у дітей.

виразкова хвороба

діти

цитокіни

гени цитокінів

Helicobacter pylori

1. Аналіз структури захворюваності на виразкову хворобу [електронний ресурс]. - Режим доступу: BiblioFond.ru

2. Баранов А.А. Вибрані лекції з педіатрії / А.А. Баранов, Р.Р. Шиляєв; ред. Б.С. Каганов. - М .: Династія, 2005. - 635 с.

3. Хвороби органів травлення у дітей при хеликобактериозе / П.Л. Щербаков; А.А. Корсунський, В.А. Ісаков. - М .: Медичне інформаційне агентство, 2011. - 221 с.

4. Громова А.Ю., Сімбірцев А.С. Поліморфізм генів сімейства мул-1 людини / А.Ю. Громава, А.С. Сімбірцев // Цитокіни і запалення. - 2005. - Т.4. - № 2. - С.1-12.

5. Голубкіна Є.В. Кіслотосупрессівних ефект при проведенні підтримуючої терапії у хворих на виразкову хворобу // Астраханський медичний журнал. - 2013. - Т.8, № 2. - С.132-134.

6. Кондрашина Е.А. Особливості цитокінового профілю у пацієнтів з хронічним H. pylori-асоційованим гастритом і виразковою хворобою // Цитокіни і запалення. - 2002. - Т. 1, № 4. - С. 1-11.

7. Касохов Т.Б., Мерденова З.С., Цораева Л.К., Цораева З.А., Хубаєва І.В., Касохова В.В., Дзебісова Ф.С. Значення показників цитокінів при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки у дітей // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2015. - № 6; URL: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=23131.

8. Маев І.В., Кучерявий Ю.А., Оганесян Т.С. Алельних поліморфізм інтерлейкіну -1β при гелікобактеріозом // Російський журнал гастроентерології гепатологии колопроктологии. - 2008. - т.18, № 5. - С.4-11.

9. Маев І.В., Самсонов А.А., Андрєєв Н.Г., Андрєєв Д.М. Важливі практичні результати і сучасні тенденції у вивченні захворювань шлунка і дванадцятипалої кишки // Російський журнал гастроентерології, гепатології та колопроктології. - 2012. - № 4. - С. 17-26.

10. Мансуров Х.Х. Сучасний погляд на деякі спірні питання виразкової хвороби і хелікобактерної інвазії // Клінічна медицина. - 2005. - № 2. - С.63-65.

11. Москальов А.В. Роль цитокінів та вегетативного забезпечення в патогенезі виразки дванадцятипалої кишки, асоційованої зі спадковими порушеннями сполучної тканини / А.В. Москальов, А.С. Рудой // Цитокіни і запалення. - 2010. - Т.9, № 2. - С.42-51.

12. Москальов А.В., Рудой А.С., Апчел В.Я. Гетерогенність цитокінів в іммуннопатолгенезе виразки дванадцятипалої кишки, ерозивних і хронічних гастритів, асоційованих зі спадковими порушеннями сполучної тканини // Вісник російської військово-медичної академії. - 2015. - 1 (49). - С. 101-110.

13. Павлов О.М. Цитокіновий статус при інфекції Helicobacterpylori / О.М. Павлов // Цитокіни і запалення. - 2013. - Т. 12. - № 3. - С. 24-28.

14. Пріворотскій В.Ф., Луппова Н.Є. Кислотозависимих захворювання у дітей (клінічна картина, діагностика, лікування): навч. посібник. 2-е изд., Испр. і доп. - СПб .: Изд. будинок СПбМАПО, 2005. - С. 136.

15. Сімбірцев А.С. Цитокіни: класифікація та біологічні функції // цитокіни і запалення. - 2004. - Т.3, № 2. - С. 16-22.

16. Урсова Н.І. Гелікобактерна інфекція у дітей: проблема, аналіз узагальнених даних / Н.І. Урсова // Лікуючий лікар. - 2009. - № 6. - С. 14-17.

17. Фірсова Л.Д. Психологічний портрет виразкової хвороби / Л.Д.Фірсова. - Москва: Анархіс, 2009. - 119 с.

18. Хмарка С.Г. Helicobacterpylori - індуктор і ефектор окисного стресу в слизовій оболонці шлунка: традиційні уявлення і нові дані // Експериментальна і клінічна гастроентерологія. - 2006. - № 1. - С. 37-46.

19. Циммерман Я.С. Невирішені і спірні проблеми сучасної гастроентерології / Я.С. Циммерман. - М .: МЕДпресс-інформ, 2013. - С. 224; с. 85-107: ил.

20. Циммерман Я.С. Виразкова хвороба: проблеми етіології, патогенезу, диференційованого лікування /Я.С. Циммерман // Клінічна медицина. - 2012. - Т. 90. - № 8. - С.11-18.

21. Циммерман Я.С. Етіологія, патогенез і лікування виразкової хвороби, асоційованої з Helicobacterpylori-інфекцією: стан проблеми і перспективи // Клінічна медицина. - 2006. - № 3. - С.9-19.

22. Черешнєв В.А. Імунні молекулярно-клітинні механізми запалення / В.А. Черешнєв, Н.А. Щепина. - Перм: ПГМА, 2004. - 52 с.

23. Щеплягина Л.А. Фізіологія росту і розвитку дітей та підлітків: теоретичні та клінічні питання / Л.А. Щеплягина. - М., 2006. - 214 с.

24. Етіологія (причини і теорії) виразкової хвороби. Чому виникає виразкова хвороба? [електронний ресурс]. - Режим доступу: prizvanie.su/e - tiologiya - prichinyi - yazvennoy - b / (дата звернення: 06.03.2016).

25. Beales IL, Calam J. Interleukin 1 beta and tumour necrosis factor alpha inhibit acid secretion in cultured rabbit parietal cells by multiple pathways // Gut. - 1998. - Vol. 42. - P. 227-234.

26. El-Omar EM, Chow WH, Gammon MD et al. Pro-inflammatory genotypes of IL-1beta, TNF-alpha and IL-10 increase risk of distal gastric cancer but not of cardia or oesophageal adenocarcinoma // Gastroenterology. - 2001. - Vol. 120, No. 5 (suppl. 1). - P. 86.

27. Hurme M., Santtila S. IL-1 receptor antagonist (IL-1Ra) plasma levels are co-ordinately regulated by both IL-1Ra and lL-1beta genes // Eur. J. Immunol. - Vol. 28. - P. 2598-2602.

28. Normark S., Nilsson C., Normark BH, Hornef MW Persistent infection with Helicobacter pylori and the development of gastric cancer // Adv. Cancer Res. - 2003. - Vol. 90. - P.63-89.

29. Perez-Perez GI, Garza-Gonzalez E. et al. Role of cytokine polymorphisms in the risk of distal gastric cancer // Developm. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. - 2005. - Vol. 14. - P. 1869-1873.

30. Prinz C., Neumayer N., Mahr S. ​​et al. Functional impairment of rat enterochromaffin-like cells by interleukin 1 beta // Gastroenterology. - 1997. - Vol. 112. - P. 364-375.

31. Schepp W., Dehne K., Herrmuth H. et al. Identification and functional importance of IL-1 receptors on rat parietal cells // Am. J. Physiol. - 1998. - Vol. 275. - P. 1094-1105.

32. Wallace JL, Cucala M., Mugridge K. et al. Secret¬agogue-specific effects of interleukin-1 on gastric acid secretion // Am. J. Physiol. - 1991. - Vol. 261. - P. 559-564.

33. Witkin SS, Gerber S., Ledger WJ Influence of interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism on disease // Clin. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 15, Suppl. 1. - P. 204-209.

34. Wolfe MM, Nompleggi DJ Cytokine inhibition of gastric acid secretion little goes a long way // Gastro¬enterology. - 1992. - Vol. 102. - P. 2177-2178.

Виразкова хвороба (ВХ) шлунка та дванадцятипалої кишки є однією з важливих медичних і соціальних проблем сучасного суспільства, що пов'язано з високим рівнем поширеності, особливостей клінічного перебігу, високого ризику ранньої маніфестації та інвалідизації, можливістю небезпечних для життя ускладнень, зниженням ефективності лікування і порушенням якості життя хворих [2,16,23]. Відповідно до сучасних уявлень, виразкова хвороба - хронічне рецидивуюче поліетіологічне захворювання, що реалізуються в результаті взаємодії екзогенних і ендогенних факторів. Однак внутрішні чинники є провідними в розвитку цієї недуги, а саме: спадкова схильність, тип нервової і ендокринної систем [17]. За тривалу історію вивчення виразкової хвороби було запропоновано багато теорій її виникнення. При цьому кожна з них представляла собою один з етапів вивчення анатомо-фізіологічних і нейро-гуморальних механізмів травлення.

Встановлено, що при впливі екзогенних несприятливих факторів, таких як інфікування Helicobacterpylori (Н.р.), постійна похибка в харчуванні, вплив гострих і хронічних стресів, а також вплив шкідливих звичок, реалізується спадкова схильність до розвитку ерозивно-виразкових уражень шлунково-кишкового тракту (ШКТ) [5]. Генетична схильність є однією з домінуючих причин формування виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки. На сьогоднішній день виявлено генетичні предиктори, наявність яких сприяє виникненню деструктивно-запальних захворювань шлунково-кишкового тракту. До найважливіших з них відносяться: спадково обумовлене збільшення маси обкладочнихклітин і їх гіперчутливість до гастрин, підвищення освіти пепсиногену-1, вроджений дефіцит фукомукопротеідов слизу, недостатність вироблення секретується IgА і простагландинів, а також перша група крові і наявність HLA-антигенів В5, В15, В35 [9].

Серед екзогенних факторів виділяють так звані «фонові» ситуації, нерідко супроводжують життя дитини: нервово-емоційне напруження, порушення режиму дня та харчування, зловживання продуктами, що містять барвники та консерванти, домінування в раціоні харчування рафінованих продуктів, що не володіють достатньою буферної здатністю, погане пережовування їжі і т.д. [14]. Велике значення має незбалансоване споживання вітамінів і мікроелементів з їжею. Крім перерахованого вище, негативний вплив на стан слизової шлунка надає тривалий прийом препаратів з групи нестероїдних протизапальних засобів, антибіотиків тетрациклінового ряду, саліцилатів та сульфаніламідів [14]. Важливе значення відіграють такі етіологічні чинники, як зниження імунологічної реактивності організму дитини після гострих вірусних інфекцій і на тлі хронічних, зокрема, глистових інвазій [10,12,21]. В даний час, на думку більшості вітчизняних і іноземних авторів, найважливішу етіологічну роль у розвитку та перебігу виразкової хвороби відіграє інфекція Helicobacterpylori, відкрита в 1983 році австралійськими дослідниками Р. Уорреном і Б. Маршаллом. Н.р. являє собою грамнегативну анаеробну бактерію. Встановлено, що Н.р. можуть стимулювати як місцеві, так і системні захисні реакції організму. Лейкоцити і макрофаги фагоцитують Н.р. з утворенням IgA, IgG, IgM-антигенів, що активують комплемент і систему цитокінів. В результаті цього в слизовій оболонці виникає нейтрофильная інфільтрація [24]. При цьому основне значення має інтерлейкін-8, який, модулюючи хемотаксис і вивільнення лізосомальних ферментів з лейкоцитів, спрямований на нейтралізацію Н.р. [13]. Однак активовані лейкоцити, прагнучи проникнути через епітелій, пошкоджують міжклітинні простору. До того ж вони виділяють ферменти і вільні радикали кисню, які порушують цілісність епітелію і утворюють поверхневий дефект. У свою чергу, Н.р. стимулює апоптоз і підсилює загибель клітин по периферії виразкового дефекту. Таким чином, Н.р., перешкоджаючи процесам репарації, викликає розвиток хронічної виразки [24]. Разом з тим роль Н.р. у формуванні виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки у дітей залишається неоднозначною і предметом численних наукових суперечок і дебатів. В першу чергу, це пов'язано з тим, що далеко не кожен пацієнт, інфікований Н.р., захворює пептичної виразкову хворобу, і більш того, далеко не всі випадки пептичної виразкової хвороби асоційовані в дитячому віці з Н.р. Незважаючи на багаторічну антихелікобактерну терапію, поширеність виразкової хвороби в нашій країні, як і в більшості країн світу, не знижується, що суперечить твердженням про провідну роль H.р. в патогенезі виразкової хвороби [9,19]. Навіть апологети інфекційної теорії походження виразкової хвороби змушені визнати, що в деяких випадках жодним з достовірних методів ідентифікації Helicobacterpylori, навіть при одночасному використанні двох-трьох діагностичних тестів, не вдається виявити даний інфекційний агент в слизовій шлунка та / або дванадцятипалої кишки у пацієнтів з ВХ . Необхідно відзначити, що число таких випадків неухильно зростає. Виходячи з вищевикладеного, стає очевидним, що виразкову хворобу необхідно розглядати як поліетіологічне і поліпатогенетичні захворювання, а HP-інфекцію - як один з важливих, діючих переважно місцево, але далеко не єдиним. З огляду на багатофакторність виразкової хвороби, що підтверджується численними науковими медичними роботами, в даний час важко уявити розвиток даної патології серед дітей, грунтуючись на одному якомусь ульцірогенном факторі [10,12,21].

Відомо, що в розвитку виразкової хвороби істотна роль належить змінам функціональної активності імунної системи, яка реалізується Т-і В-лімфоцитами, зокрема, цитокінами. Цитокінова мережу становить поряд з нервовою і гормональною самостійну систему регуляції функцій організму. Будучи комунікатором, що здійснює зв'язок між нейроендокринної, імунної, кровотворної та іншими системами, служить для їх залучення в організацію і регуляцію єдиної захисної реакції [11,15]. Інтерлейкіну належить важлива роль в розвитку і хронізації захворювань органів травлення у дітей [6,13,24]. При патологічних станах спостерігається різке підвищення значень одних интерлейкинов на тлі зниження показників інших [24]. Згідно з літературними даними, в сироватці крові у пацієнтів молодше 18 років з ерозивно-виразковими ураженнями шлунково-кишкового тракту, спостерігається цитокіновий дисбаланс, що є проявом системного запального процесу при даній патології [6,13]. Огляд імунологічних досліджень дозволив резюмувати, що ВХ у дітей супроводжується підвищенням вмісту про- і протизапальних інтерлейкінів в периферичної крові, вираженим в різній мірі залежно від варіанту перебігу хвороби, стадії запального процесу та ефективності терапії, що проводиться. При цьому зміни вмісту цитокінів в крові дітей з ВХ характеризуються значним підвищенням співвідношень концентрацій про- (ІЛ-1β, 8, 6, ФНО-α) та протизапальних (ІЛ-4) интерлейкинов. Максимальне підвищення концентрації виявляється у дітей з вперше виявленою виразковою хворобою [7].

Тим часом цитокіни, в першу чергу, регулюють розвиток місцевих запальних, імунних реакцій в тканинах. Можна вважати, що оцінка особливостей зміни цитокінового профілю безпосередньо у вогнищі запалення більш інформативна для визначення характеру і спрямованості змін иммунопатологических зрушень.

При вивченні локального запальної відповіді у хворих з ВХ, асоційованої з Н.р., було виявлено, що збудник стимулює продукцію прозапальних цитокінів - інтерлейкіну 8 (IL-8), як клітинами шлунковогоепітелію, так активованими макрофагами. Даний інтерлейкін являє собою потужний цитокин, що продукується моноцитами, лімфоцитами, ендотеліальними клітинами. Він привертає в осередок пошкодження нейтрофіли і Т-лімфоцити, регулює адгезію лейкоцитів. Важливу роль у запуску і стимуляції продукції IL-8 відіграє липополисахарид клітинної стінки Н.р. При цьому виявляється пряма кореляційна залежність між нейтрофильной інфільтрацією слизової шлунка і рівнем секреції IL-8. Активуючи нейтрофіли, IL-8 здійснює їх дегрануляцію, забезпечуючи викид лізосомальних ферментів, лейкотрієнів і реактивних метаболітів кисню, які мають ушкоджує, на слизову оболонку. У свою чергу, активовані нейтрофіли починають продукувати IL-8, що призводить до розвитку «замкнутого кола запалення» і подальшого поглиблення наявних порушень. Крім того, виявлено, що, крім хемотаксического дії на мікрофаги, IL-8 також стимулює звільнення G-клітинами гастрину, і, отже, сприяє підвищенню кислотопродукції. H. pylori індукує також вироблення макрофагами TNF-α, IL-6 [18,28].

Чи не Менш важліве місце в ансамблі цитокінової регуляції при ВХ відводіться IL-1β [9]. Інгібуюча здатність IL-1β на шлунково кіслотоутворення реалізується як безпосередно, через Вплив безпосередно на парієтальні Клітини, так и опосередковано. Е. Saperas и співавторамі ВСТАНОВИВ, что інгібуючій ефект IL-1β реалізується через стімуляцію синтезу простагландину E2, Який є потужного інгібітором соляної кислоти [10,12]. Пряму інгібуючу дію на кислотообразование, як вважають W. Schepp и співавт., Може здійснюватіся через рецептори, комплементарні IL-1β, что розташовуються на парієтальніх клітінах [31]. Согласно з данімі медичної літератури, IL-1β є одним з лідіруючіх імунологічних факторів, здатно прігнічуваті продукцію соляної кислоти [8,25,26,29,30,32]. Кроме того, активація інтерлейкіну-1β виробляти до запуску каскаду як про-, так и протізапальніх цитокінів, что может стать фактором прогресування патологічного процесса, надаючі пряму шкідліву дію на Клітини и тканини, індукуючі альтерацию, Порушення цілісності судінної стінкі, Посилення и хронізації запального процесса [8]. Таким чином, резюмуючі дані медичної літератури, можна стверджуваті, что и місцевий імунну відповідь, так само як и системний, має прозапальних характер. З двох класів Т-лімфоцитів-хелперів (CD4 +) при ВХ домінує Тh-фенотип, Який характерізується секрецією прозапальних цитокінів, таких як ІЛ-1, ІЛ-8, ФНП. Одночасно відбувається експресія цитотоксичних Т-лімфоцитів-супресорів (CD8 +) з розвитком в слизовій шлунка імунного запалення. В кінцевому підсумку утворюється виразковий дефект в результаті підвищення агресивності шлункового соку і ослаблення факторів захисту слизової шлунка [19,20,22]. Однак в даний час залишається діскутабельним питання, що є пусковим фактором розвитку виразкового дефекту: наявність патогенного мікроба, що сприяє зміні місцевого імунітету, або, все-таки, причиною виразкової хвороби є генетичний поліморфізм, який виник в процесі онтогенезу, як процес адаптації до постійно змінюваних умов і внутрішнього середовища організму. Безсумнівним залишається той факт, що «виразка є місцевим вираженням якихось загальних порушень». Розглядаючи патогенез виразкової хвороби, потрібно розуміти, що її формування, як в слизовій шлунка, так і в дванадцятипалій кишці асоційоване з дисбалансом місцевих факторів «захисту» і «агресії». При цьому роль Н.pylori у виникненні та прогресуванні даної недуги далеко неоднозначна.

В даний час відбувається перенесення уваги з імунних на иммуногенетические основи захворювань, при цьому виразкова хвороба не є винятком. В останнє десятиліття з'явилися дані про те, що не так властивості бактерії визначають розвиток реактивних змін слизової оболонки шлунка, скільки генетичні фактори, зокрема, гени імунної запалення, координуючі напрямок і вираженість імунологічних реакцій. Вплив поліморфізмів генів IL-1β (кодує IL-1β) та IL1RN (антагоніст рецептора IL-1β) на характер імунного запалення представлений таким чином: носійство диких алелей генів асоційоване з помірною продукцією відповідних білків; в той час як у носіїв мутантних алелів має місце генетично обумовлений перевага в сторону підвищеної продукції IL-1β і розвиток вираженого імунного запалення.

Важливе значення в системі імунного реагування при ВХ мають поліморфізм генів IL-1RA (антагоніст рецептора IL-1). Доведено, що у носіїв генетично зумовленого переваги в бік вироблення IL-1RA запальний відповідь більш контінуозний, що може бути причиною хронізації запалення [4, 27, 33]. Відомо, що рівень IL-1RA в плазмі крові залежить і спільно регулюється генами IL-1β і IL1RN, а носійство IL1RN * 2 відповідально за підвищений рівень як циркулюючого IL-1RA, так і IL-1β, збільшена активація експресії і продукції якого є наслідком сверхвиработкі IL-1RA [4, 27]. Згідно з цією версією, при реалізації запальної відповіді у носіїв генетично зумовленого переваги в бік вироблення IL-1RA кількість антагоніста рецептора IL-1 більше, ніж необхідно для адекватної реалізації запалення, що викликає компенсаторне збільшення синтезу IL-1β. При цьому і IL-1RA у відповідь починає вироблятися в більшій кількості. Таким чином, носійство поєднань генів IL1B і IL1RN, що визначають перевагу в бік вироблення IL-1RA, призводить до більш тривалого запального відповіді [27]. Доведено, що поліморфні варіанти гена IL-1β при виразковій хворобі є високопродуцірующімі. У осіб, гомо- чи гетерозиготних по високопродуцірующему аллелю IL-1β, відбувається збільшення синтезу даного цитокіну в 2-4 рази вище, ніж у пацієнтів, носіїв дикого аллеля в гомозиготному стані [33]. Можна припустити, що високі показники прозапальних цитокінів вигідні для макроорганізму. Однак при наявності поліморфного варіанту IL-1β відбувається ще більше пригнічення кислотної продукції з подальшою колонізацією H. pylori і прогресуванням запальних змін в тілі шлунка. При цьому відбувається зниження рівня кислотної продукції і з часом - втрата залоз, тобто починається атрофія слизової оболонки шлунка [8]. Необхідно відзначити, що иммуногенетические аспекти етіопатогенезу виразкової хвороби висвітлені перевагу у осіб старше 18 років. У той же час, неможливо поставити знак рівності між тими генно-фенотипическими асоціаціями, виявленими у дорослих хворих з виразковою хворобою і дітьми. Це обумовлено, перш за все, «функціональної незрілістю» імунних механізмів в дитячому віці, а також наявності так званих «критичних періодів розвитку імунітету», коли можлива неадекватна реакція організму у відповідь на типове запалення і відсутність повної реалізації фенотипічного прояву досліджуваного генетичного поліморфізму на реалізацію і перебіг захворювання. Таким чином, дослідження генів-медіаторів імунного запалення, при деструктивно-запальних захворюваннях гастродуоденальної зони у дітей, є одним із пріоритетних завдань в розкритті патогенетичних аспектів розвитку і перебігу ВХ, а також з метою виявлення генетичних факторів ризику ускладнень захворювання.

Висновок

На сьогоднішній день ВХ шлунка та дванадцятипалої кишки є системне мультифакторіальних захворювання з полігенним варіантом успадкування, при цьому HP-інфекцію можна розглядати як один з важливих, але діючих переважно місцево факторів патогенезу виразкової хвороби, і як індикатор ризику її рецидиву. У той же час вивчення генетичних основ імунного реагування при виразковій хворобі у дітей, зокрема, поліморфізмів генів IL-1β, ІЛ-8, ФНО дозволяють розширити етіопатогенетичні уявлення про захворювання і виявити генетичні чинники ризику певних ускладнень.

бібліографічна ПОСИЛАННЯ

Іхсанов С.Д., Сергієнко Д.Ф. Виразкова хвороба У ДІТЕЙ: СУЧАСНИЙ ПОГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2017. - № 2 .;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26286 (дата звернення: 27.06.2019).

Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»

(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)