«МОП» енергії

Стаття - переможець конкурсу науково-популярних статей «Біо / мовляв / текст» -2016 в номінації «Своя робота».

Щоб голова була світлою і засяяло чистий розум, клітинам мозку довелося освоїти різні професії, розділивши функції вже на етапі утилізації джерел енергії.

Схема метаболічних взаємодій між клітинами мозку - нейронами і астроцитами. Глутамат (гли) - нейромедіатор, що вивільняється з синаптического закінчення нейрона. Частина вивільненого глутамату поглинається астроцитами за допомогою переносників збуджуючих амінокислот (ПВАК) спільно з трьома іонами натрію (Na +). Іони потім виштовхуються за допомогою роботи Na + / K + -АТФази, яка споживає енергію в формі аденозинтрифосфату (АТФ). Це стимулює поглинання глюкози астроцитами. За допомогою переносників (GLUT1) глюкоза з кров'яного капіляра надходить в астроцит і в процесі гліколізу перетворюється в лактат (молочну кислоту). При цьому звільняються дві молекули АТФ. Лактат за допомогою спеціальних переносників (МКТ) надходить в нейрон і після декількох перетворень, в тому числі в мітохондріях, дарує клітці 38 молекул АТФ. Самі нейрони теж можуть поглинати глюкозу - за допомогою рецепторів GLUT3. Глюкозо-6-фосфат, що утворився в нейроні з глюкози, направляється в пентозофосфатний цикл, який поставляє речовини-попередники для синтезу нуклеотидів ДНК і РНК. Регулює гліколіз в нейронах і астроцитах фермент PFKFB. Попередники антиоксидантної (глутатіонової) системи нейрона (глута) також надходять в нього від астроцитів і беруть участь у знешкодженні активних форм кисню, перетворюючись з відновленої форми (ГлутRed) в окислених (ГлутOx). Малюнок: Bélanger, M., Allaman, I., and Magistretti, PJ (2011a). Brain energy metabolism: focus on astrocyte-neuron metabolic cooperation. Cell Metab. 14, 724-738. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.08.016 (модифікований).

<

>

Людський мозок має досить скромним вагою - на його частку припадає лише два відсотки маси тіла. Але це не заважає мозку бути найбільшим споживачем глюкози в нашому організмі. Яким чином нейрони мозку споживають такий обсяг енергії? І чи можна вважати марнотратство мозку еволюційно застарілої?

Для нормальної роботи органів нашого тіла необхідна енергія. Більшу частину енергії людина отримує з їжею - в результаті перетворення надходять в організм вуглеводів в глюкозу і розкладання останньої до вуглекислого газу і води. Перетворення супроводжується запасанием енергії у вигляді аденозинтрифосфату (АТФ) або інших макроенергетичних з'єднань. Ці запаси енергії розподіляються між органами нерівномірно. Мозок зазвичай використовує 50% глюкози, що надходить з печінки в кров, тобто приблизно 100 г глюкози в день. Не так уже й мало, враховуючи, що вага мозку становить приблизно 2% величини маси всього тіла. Така «ненажерливість» послужила підставою для створення теорії «егоїстичного мозку» ( «selfish brain» theory) * . Відповідно до цієї теорії, інтенсивне споживання енергії мозком обумовлено двома основними процесами: витратами енергії його клітин на генерацію нервових імпульсів і витратами на ведення «домашнього господарства» - забезпечення цілісності і нормального функціонування клітин мозку. Співвідношення між цими двома процесами оцінюється як 2: 1.

ролі зумовлені

Найбільш активно в енергозалежних процесах мозку беруть участь дві групи клітин: нейрони і астроцити. Нейрони - клітини, здатні генерувати і проводити електричні імпульси. Це клітини-фахівці, так як функція кожного нейрона строго визначена. Протягом довгого часу (наприклад, у мишей до двох місяців) відбувається процес «навчання» нейрона. Середній людський мозок містить близько 100 мільярдів навчених нейронів, і кожен з них з'єднується в середньому з тисячею інших нейронів. Таким чином утворюються великі і складні нейронні мережі - основа для обробки і передачі мозком інформації. Зважаючи на складні інтеграційних взаємодій між нейронами заміна цих клітин в нейронних мережах майже завжди супроводжується погіршенням якості нейрональної передачі.

Функція астроцитів - гліальних клітин мозку - складається, головним чином, в забезпеченні нейронів енергією (поживними речовинами) і в боротьбі з активними формами кисню та азоту. При цьому кількість астроцитів в кілька разів перевищує число нейронів мозку, так що кожен нейрон «оточений» цілим ансамб-лем астроцитарної клітин.

Свої енергетичні ресурси нейрони і астроцити використовують різними шляхами. Глюкозо-6-фосфат, що утворюється з глюкози, направляється нейронами здебільшого в ланцюг метаболічних перетворень пентозофосфатного шляху, а в астроцити це з'єднання втягується в ланцюг гликолитических реакцій. Це принципова відмінність нейронів від астроцитів. Справа в тому, що в ході пентозофосфатного шляху утворюються речовини-попередники (вихідні з'єднання) для синтезу нуклеотидів ланцюга ДНК і РНК, а також відновники (донори протонів і електронів), необхідні нейрона для регенерації глутатіону - білка антиоксидантного захисту мозку. В ході ж гликолитических реакцій утворюється велика кількість енергії, яка використовується в астроцити як «універсальна валюта» в різних біосинтетичних процесах. Подібна широта можливих метаболічних реакцій в астроцити і відносна консервативність шляхів в нейронах пов'язані з різними функціями клітин. Нейрони генерують потенціали дії, проводять збудження, інтегрують інформацію, отриману від різних рецепторів. При цьому нейрони, як і будь-які інші клітини мозку, схильні до порушень в ланцюзі ДНК і процесам окислення. Але, як ми вже говорили, кожен нейрон абсолютно незамінний. Ось і доводиться цим нервовим клітинам всіляко продовжувати собі «молодість», тобто підтримувати себе в функціонально активному стані. Реакції ж пентозофосфатного шляху якраз забезпечують і репарацію пошкоджених ділянок ДНК, і боротьбу з активними формами кисню.

Завдання астроцитів - створення умов для нормальної активності нейронів. Для цього астроцити готові забезпечити їх великою кількістю енергії і організувати захист нейронів від окисного стресу. Єдиний шлях для вирішення цих двох завдань еволюційно поки не склався. Тому астроцитам доводиться спалювати всю глюкозу в гликолитической «печі», а вже потім використовувати запасені енергію для «оплати» різних метаболічних шляхів. Така мережа реакцій забезпечує синтез в астроцити широкого спектру ферментів антиоксидантного захисту, включаючи оксіредуктази, глутаматцістеін-лігази, глутатіонпероксидази, глутатіонредуктази, глутатіонтрансферази, а також глутатіон і вітамін Е. Ще один важливий результат протікання гліколізу в астроцити - освіту лактату (молочної кислоти), який здатний переміщатися в позаклітинний простір. Що ж тут особливого? Справа в тому, що лактат, потрапляючи з міжклітинної простору в нейрони, здатний спочатку відновлюватися до пірувату, а потім - через ланцюг реакцій циклу трикарбонових кислот (ЦТК) за допомогою мітохондріальної ланцюга - утворювати цілий феєрверк молекул АТФ. Завдяки такій складно влаштованої машинерії метаболічних перетворень в нейронах утворюється 38 молекул АТФ проти двох молекул АТФ, які в ході гліколізу утворюються в астроцити. (Нагадаємо, що АТФ - універсальний джерело енергії для всіх біохімічних процесів.) Строго кажучи, самі астроцити не потребують тій кількості енергії, яку віддають нейронам, тобто проявляють своєрідну енергетичну щедрість. А ось нейронам таке енергетичне забезпечення вкрай необхідно, тому як генерація імпульсної активності і тонка регуляція рецепторів та іонних каналів на клітинній мембрані - енергетично «дорогі» процеси, тобто вимагають великих енергетичних витрат.

строгий контроль

Для регуляції швидкості гліколізу (високою - в астроцити і низькою - в нейронах) в клітинах мозку служить фермент 6-фосфо-фрукто-2-кінази / фруктозо-2,6-бісфосфатази (PFKFB). Саме його висока активність в астроцити забезпечує велику швидкість протікання в них гликолитических реакцій. Однак що станеться, якщо нейрони знизять швидкість основного пентозофосфатного шляху і, подібно астроцитам, налагодять процеси гліколізу? Експериментально показано, що це призведе до катастрофи і загибелі нейронів. Справа в тому, що таке прискорення гліколізу в нейронах викликає скорочення освіти глутатіону, що в кінцевому рахунку веде до апоптотической загибелі клітини.

Таким чином, в результаті поділу енергетичних шляхів (астроцити готують глюкозу до повного розщеплення, а нейрони вже здійснюють її остаточний катаболізм) утворюється щось на зразок конвеєра з розщеплення енергетичних субстратів і молекули розщеплюються повністю, а що утворюється енергія максимально використовується клітинами.

Небезпечний «голод» мозку

Згідно найбільш популярної точці зору, саме зміна енергетичного стану мозку спричиняє (по крайней мере, однією з головних причин) судомних станів організму і загибелі клітин в структурах мозку. Через зниження енергозабезпечення клітин мозку внаслідок травм, ішемії або внутрішньомозкової пухлини під ударом виявляються, в першу чергу, системи регуляції гальмівних процесів у нервовій тканині. Недолік енергії призводить до нездатності нейронів загальмувати збудження і для поступового поширення збудливою хвилі по всьому полі мозку. Неконтрольована постійна активація клітин викликає ще більше виснаження їх енергетичних запасів і окислювальний стрес. При зниженні активності антиоксидантного захисту нижче критичного рівня в клітинах відбуваються незворотні зміни. Розвивається замкнута ланцюг згубних подій, при яких судомна активність внаслідок дефіциту енергії в структурі мозку викликає нові епізоди нападів. Судоми починають породжувати нові судоми. Судомні напади (епілептична активність) розвиваються в першу чергу при спадкових захворюваннях, що порушують нормальний метаболізм енергії в мозку. Причому різке зниження вмісту головного джерела енергії - глюкози в крові - викликає важкі судомні напади. Такий ефект спостерігається, наприклад, у людей, які страждають на епілепсію, в період після сну, коли концентрація глюкози в крові різко падає через відсутність надходження їжі протягом приблизно восьми годин.

Розділяй і «працьовитий»

Економісти з часів А. Сміта і А. Вебера помічають, що поділ праці - найважливіше і неодмінна умова розвитку економіки будь-якої держави і суспільства. Цей принцип поділу трудових обов'язків в повній мірі можна віднести і до принципів роботи складних біологічних систем.

Еволюційно сформований принцип поділу функцій клітин збільшив можливості організму. Зрослі складність і спеціалізація клітин мозку, в кінцевому рахунку, призвели до потреби в координуванні їх роботи і, як наслідок, до збільшення навантаження на мозок. В результаті нейрони скоротили енергетичні витрати на процеси, не пов'язані з передачею нервового імпульсу, а постійні клопоти про стан нейронів (підтримання біосинтезу білків, нуклеїнових кислот, фосфоліпідів, функцій мітохондрій) взяли на себе астроцити. Причому поділ функцій клітин відбулося на рівні джерел енергії. Відсутність конкуренції за джерела харчування дозволило астроцитам і нейронам «сконцентруватися» на своїх функціях. Енергетичних запасів мозку стало вистачати не тільки на координацію функцій організму, що забезпечують виживання, а й на «халтурку» у вигляді свідомої діяльності, сильно просунулися тварин в ефективності їхньої праці.

***

Гликолитические реакції - реакції розщеплення глюкози.

***

Метаболічні реакції - це хімічні реакції, що виникають з моменту надходження в організм поживних речовин до моменту виділення в зовнішнє середовище кінцевих продуктів цих реакцій. В метаболізм залучені всі реакції, що протікають в живих клітинах, в результаті яких відбувається будівництво клітин і структур тканин. Тобто метаболізм можна розглядати як процес обміну речовин і енергії.

***

Метаболічний процес підрозділяється на анаболізм і катаболізм. При анаболічних реакціях з простих молекул шляхом біосинтезу утворюються складні, що супроводжується витратою вільної енергії. Анаболічні перетворення зазвичай відновлювальні. При катаболічних реакціях, навпаки, що надійшли з їжею і входять до складу клітини складні компоненти розщеплюються до простих молекул. Ці реакції переважно окислювальні, що супроводжуються виділенням вільної енергії.

***

Глутатіон - трипептид, утворений залишками трьох амінокислот: глутамінової кислоти, цистеїну і гліцину. Має антиоксидантну дію і визначає окислювально-відновні характеристики внутрішньоклітинного середовища. Співвідношення відновленої і окисленої форм глутатіону в клітці показує рівень окисного стресу. Синтезується в організмі.

***

Потенціал дії - хвиля збудження, що переміщається по мембрані живої клітини на невеликій ділянці нейрона. Потенціал дії - фізіологічна основа нервового імпульсу.

Коментарі до статті

* Peters A., Schweiger U., Pellerin L., Hubold C., Oltmanns KM, Conrad M., Schultes B., Born J. and Fehm HL (2004) The selfish brain: competition for energy resources. J. Neurosci. Biobehav. Rev. 28, 143-180.