Брюс Бойтлер, Дослідницький інститут Скріппса (США). Фото: www.nobelprize.org.
Жюль Хоффманн, Інститут молекулярної і клітинної біології, CNRS (Франція). Фото: www.nobelprize.org.
Ральф Штайнман, Рокфеллеровській університет (США). Фото: www.nobelprize.org.
Дендритні клітини як би показують T-клітинам їх «ворогів».
<
>
Імунітет. Це слово давно і міцно зайняла своє місце в лексиконі сучасної людини. Найчастіше під імунітетом розуміють здатність організму захищатися від небезпечних вірусів, бактерій, грибків або інших паразитів. Але що це за механізм і як, власне, здійснюється цей захист, розуміють лише деякі фахівці. Механізм і справді дуже складний. Нобелівські лауреати цього року розкрили лише деякі ключові моменти «першої лінії оборони» - системи вродженого імунітету.
У природі існують дві лінії захисту, два види імунітету. Перша і найдавніша - система вродженого імунітету, яка націлена на руйнування клітинної мембрани чужорідної клітини. Вона властива всім живим істотам - від дрозофіли до людини. Якщо все ж будь-якої білкової молекулі-чужинця вдалося прорватися крізь «першу лінію оборони», з нею розправляється «друга лінія» - адаптивний, або придбаний, імунітет.
Адаптивний імунітет - це вища форма захисту, яка властива тільки хребетним. Механізм придбаного імунітету дуже тонко настроєний і специфічний. Коротко: при попаданні в організм чужорідної білкової молекули білі кров'яні клітини (лейкоцити) починають виробляти антитіла - на кожен білок (антиген) виробляється своє певне антитіло. Спочатку активуються так звані T-клітини (T-лімфоцити), які починають виробляти активні речовини цитокіни, що запускають синтез антитіл B-клітинами (B-лімфоцити). Сила або слабкість імунної системи зазвичай оцінюється за кількістю саме B- і T-клітин, настільки вони важливі для захисту організму. Взаємодія антиген - антитіло дуже сильне і дуже специфічне. Коли антитіла «сідають» на білки-антигени, що знаходяться на поверхні вірусу або бактерії, розвиток інфекції в організмі блокується.
Процес вироблення антитіл запускається не відразу, у нього є певний інкубаційний період, що залежить від типу патогена. Зате, якщо вже процес активації пішов, як тільки та ж сама інфекція спробує проникнути в організм ще раз, B-клітини моментально відреагують виробленням антитіл, і інфекція буде знищена негайно, не заподіявши ніякої шкоди. Саме тому на деякі види інфекцій у людини виробляється імунітет на все життя.
А ось система вродженого імунітету неспецифічна і не володіє «довгостроковій пам'яттю», оскільки реагує на якісь молекулярні структури, властиві всім патогенних мікроорганізмів. Ці структури отримали назву «патоген-асоційовані молекулярні образи» (pathogen-associated molecular patterns - PAMP). Такими PAMP служать молекули, що входять до складу клітинної мембрани бактерій. Незважаючи на хімічні відмінності, всі ці структури мають такі властивості: вони синтезуються тільки мікроорганізмами (в клітинах тварин їх немає, тому розпізнавання PAMP розцінюється імунною системою як сигнал до початку боротьби з чужинцем); вони характерні для цілого ряду патогенів, а не тільки для одного; ці структури є важливими для життєдіяльності бактерії, тому в процесі еволюції вони змінюються дуже повільно (інакше імунна система просто не встигала б налаштовувати розпізнавання). Якщо бактерії вдається прорвати «першу лінію оборони» і уникнути знищення макрофагами або гранулоцитами, то в боротьбу повинна включитися система набутого імунітету.
Яким чином система вродженого імунітету подає знак системі набутого імунітету на вироблення специфічних антитіл? Ось за рішення цього ключового питання імунології та присуджено Нобелівську премію 2011 року.
У 1973 році Ральф Штайнман відкрив новий вид клітин, які назвав дендритними, оскільки зовні вони нагадували дендрити нейронів. Клітини виявилися у всіх тканинах організму, які стикалися з зовнішнім середовищем: в шкірі, легенях, слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту. Спочатку дослідник припустив (в ту пору це викликало скептицизм багатьох вчених), а потім і довів, що дендритні клітини служать посередниками між вродженим і набутим імунітетом. Тобто «перша лінія оборони» подає через них сигнал, який активує T-клітини і запускає каскад вироблення антитіл B-клітинами.
Як виявилося пізніше, дендритні клітини (так само як і макрофаги і епітеліальні клітини) мають на клітинної поверхні спеціальні білкові комплекси - рецептори. Гени, що кодують ці рецептори, аналогічні Toll-генам плодової мушки дрозофіли (від нім. Toll - карколомний, божевільний), що грає ключову роль в ембріогенезі. У 1996 році Жюль Хоффманн виявив, що у мушок з «вимкненим» Toll-геном повністю був відсутній імунітет і вони гинули від будь-якої грибкової інфекції. Хоффманн припустив, що ген Toll важливий не тільки для розвитку ембріона, він ще грає ключову роль в імунній системі. Як виявилося, цей ген кодує спеціальні рецептори, що розпізнають молекули в структурі мембран бактеріальних патогенів (PAMP), посилаючи біохімічний сигнал на усунення «чужака». Їх назвали «Toll-подібні рецептори» (англ. Toll-like).
При взаємодії Рамрі з Toll-подібних рецептором на поверхні дендритних клітини з'являються білки-антигени, які і запускають адаптивний імунну відповідь T-клітин. У людини виявлено десяток таких Toll-подібних рецепторів. Деякі з них знаходяться на поверхні клітин, інші «плавають» в клітинній цитоплазмі. Кінцевим результатом взаємодії PAMP з цими рецепторами є активація T-клітин. На клітинному рівні відбувається активація фагоцитів: вони починають продукувати активні форми кисню, а отже, більш інтенсивно перетравлювати «обривки» клітинних стінок чужорідних бактерій.
У 1998 році Брюс Бойтлер вивчав рецептори бактеріальних ліпополісахаридів (LPS) - молекул, в яких липид і цукор «зшиті» між собою. LPS - дуже активні в імунологічному відношенні молекули, вони не просто стимулюють, а «суперстімуліруют» імунітет, в певних умовах викликаючи септичний шок. Бойтлер намагався знайти ген, який відповідає за ефекти LPS, і виявив, що миші, нечутливі до LPS, мають мутацію в гені, дуже схожому на Toll-ген мушки-дрозофіли. Toll-подібний рецептор випадково виявився тим самим невловимим LPS-рецептором, тобто LPS взаємодіє з Toll-подібних рецептором, приводячи до активації запальних процесів, аж до септичного шоку. Так з'ясувалося, що у мушок і мишей є один і той же механізм захисту від інфекції. «Злочинність» компонентами мембрани клітинних бактерій, які і викликали реакцію вродженого імунітету, виявилися ліпополісахариди - компоненти клітинної стінки грамнегативних бактерій.
Відкриття вродженого імунітету привело до появи нових підходів у профілактиці та лікуванні захворювань, в розробці нових вакцин і протипухлинних препаратів.
Яким чином система вродженого імунітету подає знак системі набутого імунітету на вироблення специфічних антитіл?
