21 березня світ відзначає Міжнародний день людини з синдромом Дауна. Дата була обрана не випадково, в ній зашифрована суть захворювання: синдром Дауна є геномної патологію, пов'язану з наявністю трьох копій 21-ї хромосоми замість двох в нормі.
Роман Смирнов постарався з'ясувати, в чому причина появи найпоширенішою генетичної мутації у людини.
Свою назву синдром отримав по імені Джона Дауна, лікаря, вперше описав риси, властиві пацієнтам з таким захворюванням. На вивчення цього синдрому його надихнули роздуми Джона Коноллі, автора фундаментальної праці «Лікування душевнохворих без механічних заходів сорому», про зв'язок форми і розміру черепа з інтелектом і емоціями людини. Для цього вчений розділив своїх пацієнтів на п'ять груп, серед яких він виділив так звану «монголоидную» групу. У пацієнтів цієї групи спостерігалися «пласке обличчя», брахицефалия, антімонголоідний розріз очей, епікантус (складка шкіри у внутрішнього кута ока) і плоский потилицю. У 1866 році він публікує роботу «Спостереження за етнічною класифікації розумово відсталих людей», де описує виявлені у «монголоидов» зовнішні ознаки. Крім того, Даун не зупиняється на зовнішніх проявах захворювання і вивчає його патофизиологию. Він відзначає високу частоту вад серця і патологій ендокринної системи. З точки зору психіатрії Даун зауважує, що у «монголоидов» збережена здатність до навчання, а регулярні вправи на дикцію істотно поліпшують їх соціалізацію завдяки розвитку мовлення. Уже тоді лікар зауважує вроджений характер патології, але пов'язує його з туберкульозом у батьків. Сам синдром отримує назву «монгольського ідіотизму». Дослідження вроджених патологій Дауном на цьому не закінчилися. Він вперше описує стигми (характерні ознаки) синдромів Прадера-Віллі та Бабинського-Фреліха. Повністю ці синдроми будуть сформульовані в другій половині XX століття.
В кінці XIX століття розвиненість теорії расизму вплинула не тільки на зв'язування Дауном виявленого їм синдрому з расою, але і на формування в США євгенічній програми, що передбачала стерилізацію осіб з вродженими каліцтвами і інвалідністю. Так, в 33 з 48 штатах Америки стерилізації піддавалися особи з синдромом Дауна та прирівняними до нього ступенями інвалідності. Пізніше нацисти перейняли євгенічну програму і змінили її під власні потреби. Програма отримала назву «Акція Тіргартенштрассе-4», або коротко «програма Т-4». Судові проблеми, наукові досягнення і протести з боку суспільства привели до скасувань таких програм протягом десятиліття після закінчення Другої Світової Війни.
До середини XX століття причини синдрому Дауна залишалися невідомими, але було встановлено взаємозв'язок між імовірністю народження дитини з цією хворобою і віком матері, так само як і відсутність зв'язку з расою. Існувала теорія про те, що синдром викликаний поєднанням генетичних і спадкових факторів, або, наприклад, травмами під час пологів.
Каріотип (набір хромосом) людини
Підтвердити або спростувати ці теорії зголосився французький лікар-педіатр (а за сумісництвом - генетик і фахівець з ядерної безпеки) Жером Лежен. На початку своєї кар'єри він займався генетикою під керівництвом професора Реймона Тюрпен. У 1956 році Лежен поїхав на конференцію в Копенгаген, де шведський учений Альберт Леван представляв ана-телофазний метод аналізу хромосомних аберацій на прикладі ріпчастої цибулі. Натхненний доповіддю Левана, Лежен вирішив дослідити кількість хромосом у своїх пацієнтів з синдромом Дауна. Так почалася співпраця Лежен з доктором Мартою Готьє, яка навчила його техніці культивації фібробластів (клітин сполучної тканини), перейнятою нею у американських фахівців. Вивчаючи культуру клітин, вирощену з фрагмента шкіри, взятої у пацієнта з «монгольським ідіотизмом», Жером виявив в клітинах не 46, а 47 хромосом. Аналіз каріотипу фібробластів показав наявність 21-ї хромосоми в кількості трьох, при нормі в два. Згодом сама геномна аномалія була названа «трисомія по 21-й хромосомі». Його відкриття зробило переворот в науковому середовищі і відкрило нові горизонти для цитогенетики - науці про геномі клітин і вплив його змін на характеристики клітин і організму в цілому.
Лежен, крім відкриття геномної природи синдрому Дауна, був відкритий синдром котячого крику, в основі якого лежить втрата короткого плеча 5-ї хромосоми. Пізніше синдром отримав ім'я Жерома Лежен. У 1961 році журнал Lancet опублікував звернення вісімнадцяти генетиків, вимагаючи перейменувати синдром «монголізми» через відсутність зв'язку з етнічною приналежністю, і в 1965 році ВООЗ офіційно присвоїло захворювання ім'я Джона Дауна.
Причина виникнення хвороби таким чином була встановлена - 47 хромосом замість 46. Але як в організмі людини, в якому все, а особливо процес розмноження, знаходиться під невсипущим контролем численних систем, клітина непомітно примудряється кардинально змінити свій геном?
При розподілі клітини кожна дочірня повинна отримати той же набір хромосом і генів, що і материнська. Виняток становлять статеві клітини, кожна з яких на певному етапі свого поділу перетворюється в "переполовиненому" - з хромосомами, що не мають пар, для того, щоб при злитті таких клітин утворити повноцінну. Такий тип розподілу називається мейозом.
Аналіз статевих клітин показав, що майже 90% всіх трисомій відбувається через яйцеклітин. Відповідь на питання, чому виникає синдром Дауна, криється саме в процесі дозрівання яйцеклітин.
У людини він відрізняється етапністю. Ооцит під час внутрішньоутробного періоду входить в перший розподіл мейозу аж до етапу кросинговеру. У цей час між гомологічними, парними хромосомами відбувається обмін ділянками, що є основою біологічного різноманіття: завдяки кросинговеру кожна статева клітина несе унікальний набір генів, і діти однієї подружньої пари не схожі один на одного як дві краплі води (якщо вони не близнюки, звичайно) . Сам кроссинговер виглядає як дуже тісне переплетення двох хромосом. На цьому моменті процес ділення зупиняється і заморожується до віку статевого дозрівання. Весь час приблизно до 13 - 14 років в яйцеклітині дві хромосоми знаходяться в переплетеному стані. Коли цей час проходить, яйцеклітини закінчують процес ділення, а потім, в разі запліднення, і другий етап мейозу.
Ситуації, коли в результаті в одну з яйцеклітин потрапляє дві хромосоми однієї пари, а в іншу жодної, насправді не рідкість. Це трапляється з усіма хромосомами, і близько 10% всіх вагітностей трапляється саме з такими яйцеклітинами. Трисомії по будь-якій парі нестатевих хромосом призводять до безпідставного переривання вагітності - за різними даними, близько 50% переривань трапляються через це збою в яйцеклітині. Трисомія по 21-й парі хромосом з невідомої причини не призводить до переривання.
***
Сучасна медицина знаходить все більше доказів того, що система, яка відповідає за контроль дозрівання ооцитів, насправді далека від досконалості. Найголовніше - вона схильна до вікових порушень.
схема кросинговеру
Успішне розподіл клітини залежить від фізичного з'єднання між хромосомами в момент кросинговеру, і правильного розриву цього з'єднання тоді, коли хромосоми повинні розходиться в різні клітини. Білок, що утримує хромосоми, називається когезін. Він синтезується в ооциті під час внутрішньоутробного дозрівання, і після цього його запаси в клітці не заповнюються. Таким чином, для клітини життєво важливим є зберегти когезін для забезпечення нормального розбіжності хромосом під час ділення.
Через критичну роль процесу розбіжності хромосом під час ділення, у клітини існує спеціальний механізм контролю за правильністю його виконання. Умовно його можна назвати механізмом пропускних точок веретена поділу (Чекпойнт-система).
Веретено поділу - ще один елемент клітини, що формується тільки під час її поділу. За своєю суттю це мікротрубочки, які, прикріплений до місць з'єднання хромосом, забезпечують спочатку правильне розташування хромосомних пар, а потім їх розбіжність до різних полюсів клітин.
Для того, щоб все пройшло нормально, всі нитки веретена поділу повинні прикріпитися до всіх парах хромосом. Якщо з якоїсь причини цього не відбувається, Чекпойнт-система не пропускає клітку далі в процесі ділення.
Але при синдромі Дауна система не спрацьовує.
Щоб зрозуміти причини цього збою, вчені звернулися до мишей. Одна група тварин в результаті мутацій утворювала кроссінговерних пар хромосом в мейозі. Всі клітини таких мишей зупинялися і не проходили мейотичного поділу, що не утворювали зрілих яйцеклітин, і, отже, не давали потомства.
Інша група мишей була спеціально модифікована: її когезін був дефектним. Незважаючи на очікувану адекватну реакцію чекпоінт-системи, ооцити цих мишей лише трохи "замислювалися", а потім продовжували розподіл. Дефект в будові когезіна полягав у відсутності ключової ділянки білка REC8.
Таким чином, наявність пошкоджень когезіна призводить до порушення не тільки механізму утримання хромосом (а їх треба утримувати протягом 13 - 14 років), а й до збою власної системи контролю за дефектами в процесі ділення. Виникає можливість виходу з ділення клітин з анеуплоїдних (відмінним від стандартного на число хромосом, що не кратне гаплоидному набору) кариотипом, і, як наслідок, розвитку синдрому Дауна при трисомії 21 пари після запліднення. Чим старше вік яйцеклітини, тобто матері, тим більше ризик появи в ній анеуплоїдії, а отже, і синдрому Дауна у дитини.
***
Класична картина хвороби була описана ще самим Дауном в XIX столітті, при цьому вона може досить сильно відрізнятися у різних пацієнтів. Як і колір очей або будова м'язів, типова зовнішність пацієнта визначається його специфічним набором генів.
21 хромосома містить приблизно 310 генів, які називаються дозозалежними, тобто їх активність безпосередньо залежить від кількості самих генів в хромосомному наборі клітини. Пошуком цих генів і їх локалізації в хромосомі займалися генетики всього світу.
Спочатку передбачалося, що в хромосомі існує якийсь ділянку, що отримав назву критичного, в якому і містяться ці гени. Це припущення грунтувалося на спостереженнях за хворими з т.зв. часткової трисомія 21 хромосоми, у яких в деяких випадках розвивалася зовнішність дауна, незважаючи на відсутність повної трисомії. Надалі від такої теорії відмовилися - з'ясувалося, що таких критичних ділянок в хромосомі занадто багато.
Перше, що спадає на думку при згадці хвороби - це погіршення розумових здібностей, зниження пам'яті та інтелекту. Це є головним, з чим синдром Дауна асоціюється у обивателя.
Інтелектуальні порушення у даунів пов'язані з надмірною гальмує активність нейронів в головному мозку. За це відповідальні окремі дозозалежні гени в 21 хромосомі і закодовані ними білки. Наприклад, білок DYRK1A, активний в клітинах нервової системи, здатний зупиняти клітинну проліферацію, що призводить до занадто ранньої диференціації нейронів. Ще один білок, що носить назву молекули клітинної адгезії синдрому Дауна, порушує процес утворення міжнейронних зв'язків за допомогою дендритів (коротких відростків нервових клітин).
Крім вроджених порушень у нервовій системі, у даунів набагато раніше розвивається хвороба Альцгеймера (про неї ми детально писали в іншій нашій статті). Справа в тому, що білок-попередник бета-амілоїду, основної речовини, з якого формуються бляшки в головному мозку при хворобі Альцгеймера, кодується геном, розташованим якраз в 21 хромосомі. Будучи дозозалежним, цей ген збільшує кількість виробленого попередника бета-амілоїду в півтора рази. Крім того, вже згаданий високоактивний білок DYRK1A фосфорилирует цей попередник, перетворюючи його в зрілий бета-амілоїд.
Зміни в центральній нервовій системі призводять і до порушень в м'язової. В результаті дегенеративних процесів в мозочку, що відповідає в нормі за координацію рухів, у людини порушуються прості стереотипні руху. Навіть звичайна ходьба викликає у даунів труднощі - стереотип ходьби у них не відтворюється. Крім цього, генетична мутація призводить до порушення транспорту активних молекул в нейром'язовому синапси, що знижує швидкість скорочення м'язів у відповідь на подразнення і нервування. Основним білком, відповідальним за ці порушення, також вважається білок-попередник бета-амілоїду.
Однак основною причиною смертності при синдромі Дауна є все-таки вроджені патології серцево-судинної системи. Дефект міжшлуночкової перегородки в серці - найчастіший, при цьому у даунів ця патологія зустрічається в 1000 (!) Разів частіше, ніж у здорових людей.
Причина цього - ген COL6A1, розташований в 21 хромосомі, і кодує альфа ланцюг колагену, з якого в основному і складається міжшлуночкової перегородки в період внутрішньоутробного розвитку.
Інша часта патологія - лейкемія. У порівнянні зі звичайною населенням, її частота вище в 18 разів, а один з типів - гостра мегакаріобластіческая анемія зустрічається частіше в 500 разів. Основна генетична патологія, яка веде до пухлин системи крові - це мутація гена GATA1, який взагалі-то розташований в X - статевій хромосомі, з якої у даунів все в порядку. Імовірно, часті ураження клітин крові пов'язані з іншими генами з 21 хромосоми, в цілому регулюють процеси дозрівання і ділення клітин крові. Мутації в GATA 1 у даунів також зустрічаються.
Незважаючи на довгий список порушень в різних системах і органах, трисомія по 21 парі хромосом несподівано грає і деяку позитивну роль. Справа в тому, що в 21 хромосомі знаходиться велика кількість протипухлинних генів, через що люди з синдромом Дауна, і, отже, з потрійним набором протипухлинних білків мають більш низьку захворюваність різної онкологічною патологією на відміну від всієї іншої популяції. Іншим фактором, що обгороджують людей з цим синдромом від пухлин, є знижена здатність до ангіогенезу, тобто формування нових судин, необхідних для нормальної життєдіяльності пухлини. В експерименті на мишах, навіть розвинені пухлини, пересаджені мутантів, росли сильно повільніше, ніж у звичайних мишей.
Нарешті, що саме визначає характерний зовнішній вигляд людей з трисомія 21 пари, до сих пір не з'ясовано. Генетичні дослідження тривають, в майбутньому вони допоможуть не тільки точно розуміти механізми розвитку симптоматики, але і точки прикладання генетичної терапії.
***
На даний момент завдяки своєчасній діагностиці та раннього лікування основних порушень, що можуть призвести до смертельного результату, тривалість життя у таких пацієнтів різко збільшується. Спеціальні програми підготовки дозволяють їм отримувати таку ж освіту, як і іншим людям. З розвитком генетичної медицини можливо, що коли-небудь ми забудемо про це захворювання.
Якщо ви знайшли помилку, видiлiть її мишкою та натисніть Ctrl + Enter
