Вибір тактики лікування хворих на ревматоїдний артрит (РА) на сьогоднішній день пов'язаний з концепцією «Лікування до досягнення мети», що обумовлює як можна більш ранню і досить агресивну терапію [1].
Відомо, що для лікування РА використовується широкий спектр препаратів, що мають протизапальну і імуносупресивної активністю [2, 3]. Однак, незважаючи на раціональне застосування синтетичних лікарських засобів (базових протизапальних препаратів, БПВП), що дозволило істотно поліпшити прогноз і відстрочити розвиток інвалідності, більш ніж у половини пацієнтів з РА не вдається надійно контролювати прогресування захворювання.
При відсутності ефекту від традиційної терапії із застосуванням БПВП і збереженні високої активності иммуновоспалительного процесу хворим РА призначаються генно-інженерні біологічні препарати (ГІБП) [4]. Перелік ГІБП постійно розширюється, однак найбільш вивченими і найчастіше використовуваними в клінічній практиці залишаються інгібітори фактора некрозу пухлини-α (ФНП-α) - основного цитокина, що визначає розвиток иммуновоспалительного процесу і кісткових деструкцій при РА, а також анти-В-клітинні моноклональні антитіла проти антигену CD20, що знаходиться на поверхні зрілих В-лімфоцитів (ритуксимабу). До препаратів, що блокують стимуляцію Th1-лімфоцитів шляхом зв'язування молекул CD80 / 86, що знаходяться на поверхні антігенпрезентірующіх клітин, які взаємодіють з рецепторами CD28 Т-лімфоцитів, відноситься абатацепт. Також застосовується гуманізувати моноклональних антитіл до людського рецептора інтерлейкіну-6 - тоцілізумаб [4, 9, 11].
Незважаючи на високу клінічну ефективність ГІБП у пацієнтів з важким РА, досвід тривалого застосування цих препаратів в реальній клінічній практиці свідчить, що 30% пацієнтів рефрактерні до цієї терапії [9].
Слід підкреслити, що і синтетичні БПВП, і ГІБП в рівній мірі здатні токсично впливати на різні системи організму, включаючи серцево-судинну, гепатобіліарну, викликаючи розвиток важких станів, що є істотним обмеженням для застосування даного виду терапії [1, 4].
Хвора С., 59 років, з квітня 2010 р спостерігається в ревматологическом відділенні клініки СЗГМУ ім. І. І. Мечникова. На підставі критеріїв ACR (1987 р) верифицирован РА високого ступеня активності (DAS28 = 5,8). Показники функції печінки на той момент знаходилися в межах нормальних значень. Проведена пульс-терапія високими дозами глюкокортикоїдів і цитостатиків з поліпшенням, базисна терапія лефлуномідом 20 мг на добу разом з глюкокортикоїдами (метилпреднізолон 12 мг на добу). Від прийому метотрексату вирішено утриматися в зв'язку з наявним ділянкою фіброателекталаза S5 правої легені і ділянок локального пневмофиброза обох легенів.
У серпні 2010 р активність РА висока (DAS28 = 6,4), вперше відзначається підвищення рівня печінкових ферментів до 7-8 норм, прийом лефлуноміду скасований.
З листопада 2010 року розпочато ГІБП - препаратом вибору став тоцілізумаб (моноклональних антитіл до рецептора інтерлейкіну-6). Після перших трьох інфузій лабораторна активність захворювання залишається високою. Паралельно проводилася пульс-терапія, плазмаферез без ефекту, а також розпочато базисна терапія азатіоприном 100 мг на добу. У грудні 2010 р рівень аланінамінотрансферази (АЛТ) становив 12 норм, аспартатамінотрансфераза (АСТ) 17 норм, у зв'язку з чим азатіоприн скасований.
У зв'язку зі стійкою високою активністю РА, відсутністю ефекту від неодноразової комбінованої пульс-терапії, інфузій тоцілізумаб, непереносимості базисної терапії лефлуномідом, метотрексатом, в березні 2011 р розпочато анти-В-клітинна терапія ритуксимабом. Перші 2 інфузіїпрепарату по 500 мг виконані без ускладнень. Після лікування значного поліпшення хвора не відзначала, зберігалися болі в суглобах, синовіти, тривала ранкова скутість, субфебрильна лихоманка.
У липні 2011 р активність РА зберігається висока (DAS28 = 6,19) і прийнято рішення про переведення хворої на біологічну терапію модуляторами Т-клітинної костімуляціі - препарат абатацепт. Перше введення без ускладнень, показники функції печінки знаходилися на високому рівні. Пацієнтці регулярно проводилося обстеження на вірусні гепатити, неодноразово проводилося ультразвукове дослідження (УЗД) черевної порожнини, комп'ютерна томографія (КТ) черевної порожнини, але розміри і структура печінки знаходилися в межах норми.
На тлі терапії абатацептом вперше відзначалося поліпшення самопочуття і регрес суглобового синдрому. У грудні 2011 р після п'ятої інфузії абатацепта рівень печінкових ферментів стабільно високий і подальше лікування даним препаратом припинено.
У липні 2012 р розпочато базисна терапія циклофосфаном внутрішньом'язово в дозі 200 мг 2 рази на тиждень, але спроба одноразового введення препарату викликала нудоту, слабкість, запаморочення, серцебиття, кардіалгії, болі в животі. Від подальшого введення циклофосфану також було вирішено відмовитися. Лабораторне обстеження в цей час демонструвало стабільно високий рівень печінкових ферментів (до 8 норм) при відсутності підвищення рівня білірубіну. Для уточнення стану печінки хворий проведена еластометрія печінки, сцинтиграфія скелета, печінки, селезінки, комп'ютерна томографія черевної порожнини, розширене вірусологічне обстеження, але патології не виявлено. На тлі масивного курсу гепатопротекторної терапії домогтися значного зниження рівня біохімічних показників не вдавалося. У листопада 2012 р проведена біопсія печінки, за результатами якої виявлено лобулярний гепатит мінімальному ступені активності, даних за вірусне ураження ніхто не почув. До лікування в цей час додана урсодезоксихолевая кислота (УДХК) в дозуванні 1000 мг на добу. Всі зміни біохімічних показників були розцінені як прояви лікарського токсичного гепатиту. На тлі прийому УДХК в лютому 2013 р спостерігалася практично повна нормалізації рівня ферментів. Обговорювалося питання про призначення біологічної терапії блокаторами ФНП-α (інфліксімаб), але хвора відмовилася від цього лікування.
До червня 2015 р пацієнтка спостерігалася амбулаторно з корекцією дози метилпреднізолону (максимально до 16 мг на добу). Від прийому базисної терапії, а також терапії біологічними препаратами і проведення пульс-терапії вирішено утриматися.
Останнє стаціонарне обстеження в грудні 2015 р Зберігається помірна активність РА (DAS28 - 5,1) і нормальний рівень ферментативної активності печінки. Значущих змін і погіршень з боку внутрішніх органів не виявлено. До теперішнього часу для лікування РА хвора отримує метилпреднизолон 8 мг на добу, нестероїдних протизапальних засобів (рис.).
Даний клінічний випадок демонструє яскравий приклад неефективності та розвитку побічної дії препаратів терапії РА при дотриманні концепції «Лікування до досягнення мети».
Подолання неефективності залишається однією з актуальних проблем клінічної ревматології, в зв'язку з чим розробляються лікарські засоби нового покоління для лікування даної патології [6].
Одним з таких препаратів є тофацітініб, що відрізняється за механізмом придушення прозапальних цитокінів від інших ГІБП [5]. Це єдиний препарат для перорального прийому, який блокує сигнальні шляхи цитокінів через систему «янус-кіназ» (ЯК, JAK). Сигналізування за допомогою ЯК - основний сигнальний шлях для багатьох важливих цитокінів і факторів росту, задіяних в РА, в тому числі ФНП-α / β і декількох интерлейкинов.
На сьогоднішній день активність РА у хворої зберігається на високому рівні, що вимагає пошуку вирішення проблеми подальшої тактики її ведення. У травні 2016 року після розширеного комплексного обстеження планується почати терапію з застосуванням інгібіторів янус-кіназ (тофацітініб (Яквінус)) відповідно до рекомендацій Європейської противоревматической ліги (European League Against Rheumatism, EULAR) 2013 г. [10] спільно з підтримуючою дозою препарату УДХК [ 7, 8].
література
- Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs діє до: 2013 update // Ann Rheum Dis. 2013; 0: 1-18.
- Мазуров В. І. Сучасні методи діагностики та лікування ревматичних захворювань // Мед. імунологія. 2001. Т. 3, № 2. С. 187-193.
- Мазуров В. І., Ліла А. М., Зоткін Е. Г. Клінічна ревматологія. М .: ТОВ «Вид-во ФОЛІАНТ», 2005. С. 515.
- Насонов Е. Л. Генно-інженерні біологічні препарати в лікуванні ревматоїдного артриту / Под ред. академіка РАМН Є. Л. Насонова. М .: ТОВ «ІМА-ПРЕС», 2013. С. 549.
- Насонов Е. Л., Денисов Л. Н., Станіслав М. Л. Нові аспекти фармакотерапії ревматоїдного артриту: інгібітори малих молекул // Науково-практична ревматологія. 2012. № 2. С. 66-75.
- Keystone EC, Braun J. et al. Update consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic disease, 2011 // Ann Rheum Dis. 2012; 71 Suppl 2: i2-45.
- Федосьіна Е. А., Маєвська М. В. Застосування урсодезоксихолевої кислоти при неалкогольний і алкогольному стеатогепатиті // РЖГГК. 2010. Т. 20. № 3. С. 29-36.
- Roma MG, Toledo FD, Boaglio AC, Basiglio CL, Crocenzi FA, Sánchez Pozzi EJ Ursodesoxycholic acid in cholestasis: Linking action mechanisms to therapeutic applications // Clin. Sci. (Lond.). 2011. Vol. 121. Р. 523-544.
- Чичасова Н. В. Можливі причини неефективності генно-інженерних біологічних препаратів при ревматоїдному артриті та шляхи її запобігання // Сучасна ревматологія. 2012. № 2. С. 31-41.
- Nam JL, Winthrop KL, Vollenhoven RF Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease -modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendation for the management of RA // Ann Rheum Dis. 2010 року; 69: 976-986.
- Saag KS, Teng GG, Patkar NM et al. American College of Rheumatology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Rheumatoid Arthritis // Arthritis Care & Research. 2008; 59: 762-784.
Е. А. Трофимов, кандидат медичних наук
А. С. Трофімова1
ФГБОУ ВО СЗГМУ ім. І. І. Мечникова МОЗ РФ, Санкт-Петербург
1 Контактна інформація: [email protected]
Купити номер з цією статтею в pdf
