Місце діуретиків у лікуванні артеріальної гіпертензії

1. Фармакокінетика індапамідом
2. Антигіпертензивна ефективність індапамідом
3. Метаболічний профіль індапамідом у хворих АГ
4. Арифон ретард у хворих з АГ і цукровим діабетом
5. Висновок
6. література

Останнім часом знову виникла в періодичній пресі дискусія про те, який клас антигіпертензивних препаратів краще і яке місце займають діуретики в лікуванні артеріальної гіпертензії (АГ). Дебати з цього питання йдуть постійно, час від часу

Н. Н. Безюк, к. М. Н., Кафедра факультетської терапії №1 Національного медичного університету ім. А. А. Богомольця, м Київ

Останнім часом знову виникла в періодичній пресі дискусія про те, який клас антигіпертензивних препаратів краще і яке місце займають діуретики в лікуванні артеріальної гіпертензії (АГ). Дебати з цього питання йдуть постійно, час від часу спалахуючи з новою силою у зв'язку з результатами чергового клінічного дослідження. Давайте розглянемо аргументи «за» і «проти» їх використання в якості початкової і базисної терапії АГ.

У 7-му доповіді національного комітету США з профілактики, виявлення, обстеження та лікування АГ (JNC 7, 2003) тіазидові діуретики поставлені на перше місце серед препаратів, що застосовуються в монотерапії АГ. Автори рекомендацій підкреслюють, що ні в одному з клінічних досліджень не спостерігалося більшої ефективності антигіпертензивних препаратів інших класів у вигляді монотерапії. При комбінованому лікуванні діуретики потенціюють ефект інших препаратів, підвищують ефективність лікування, сприяють досягненню цільового рівня артеріального тиску і тому більш показані, ніж інші препарати ( табл. 1 ).

У спільних рекомендаціях Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (ESH) і Європейського товариства кардіологів (ESC) по лікуванню АГ (2003) визнається тільки еквівалентність основних класів антигіпертензивних препаратів, в тому числі діуретиків, без виділення якого-небудь одного класу.

Основними діуретиками при лікуванні АГ є тіазиди і споріднені препарати, гідрохлортіазид, хлорталідон та Арифон ретард. Показання до призначення тіазидового діуретиків представлені в таблиці 2 .

Протипоказаннями до застосування тіазидів вважаються тільки вагітність і гіпокаліємія, потрібна обережність при їх використанні у хворих з подагрою і тяжкою нирковою недостатністю.

Як видно з таблиць 1 і 2 , Діуретики в лікуванні АГ рекомендується застосовувати дуже часто. Що ж впливає на вибір того чи іншого препарату? У рекомендаціях ESH / ESC (2003) сказано, що вибір антигіпертензивного препарату повинен бути заснований на попередньому досвіді застосування хворим цих препаратів, їх вартості, профілі групи ризику хворого і його перевагах.

Таким чином, приймаючи рішення про те, який препарат використовувати, необхідно керуватися показаннями до застосування, відсутністю протипоказань, ефективністю препарату у даного хворого, його вартістю і переносимість. Саме в цьому полягає індивідуальний підхід до лікування АГ.

Але якщо це так, то чому ми обираємо не діуретики, а препарати інших класів? Якщо все антигіпертензивні препарати однаково ефективні, то чому ми так часто використовуємо антагоністи Са і інгібітори АПФ? У сучасних рекомендаціях не вказано, що ці антигіпертензивні препарати найкращим за всі інші при лікуванні АГ. Більш того, спеціальними показаннями до призначення антагоністів Са вважаються ІХС та цукровий діабет. У цих же клінічних ситуаціях рекомендуються і всі інші класи антигіпертензивних препаратів. Так в чому ж перевага антагоністів Са, повідомленнями про які сповнені всі газети і журнали? У лікарів складається оманливе враження, що інгібітори АПФ і блокатори кальцієвих каналів більш ефективні і краще переносяться пацієнтами, ніж діуретики.

Тіазидового діуретики - перші препарати, які стали застосовувати для лікування АГ, і протягом 40 років вони залишаються основою її лікування. Їх ефективність у зниженні АТ, частоти серцево-судинних ускладнень і смертності у хворих з АГ доведена в численних клінічних дослідженнях.

Контрольовані плацебо дослідження. Розпочате в 60-х роках клінічне дослідження VA (1967) показало, що у хворих з важкою і помірною АГ тіазидового діуретики достовірно зменшували частоту ускладнень і смертність в порівнянні з плацебо.

Подальші дослідження підтвердили ефективність цих препаратів в профілактиці ускладнень у хворих з м'якою АГ (USPHS, 1977; VA-NHLBI, 1978; MRC-I, 1985) і у літніх хворих із систолічною АГ (MRC-II, 1992; SHEP, 1991).

Порівняльні дослідження. Порівняльні дослідження не показали переваг антагоністів Са і інгібіторів АПФ в зниженні АТ, в профілактиці ускладнень і в зменшенні смертності у хворих з АГ в порівнянні з тіазидового діуретиками (HANE, 1997; САРРР, 1999; SТОР - 2, 1999; ALLHAT, 2002; NORDIL , 2000).

Метааналіз. В опублікованому недавно метааналізу, що включає дослідження, в яких взяло участь 120 574 хворих, не виявлено достовірної різниці між старими (тіазидові діуретики, β-блокатори) та новими (інгібітори АПФ, антагоністи Са і блокатори рецепторів ангіотензину) в зниженні смертності у хворих з АГ (Staessen з співавт., 2003).

Найповніший на сегодняйшій день метааналіз ефективності антигіпертензивної терапії представлений B. Psaty з співавт. (2003), в якому зібрані дані 42 досліджень, що включають 192 478 хворих. Цей метааналіз показав, що жоден клас антигіпертензивних препаратів не був такий ефективний в профілактиці основних серцево-судинних ускладнень АГ і смертності, як тіазидового діуретики в невеликих дозах.

Звертає на себе увагу той факт, що в цих метааналізах виявлені дещо менша частота інсультів і велика частота коронарних ускладнень і серцевої недостатності при лікуванні антагоністами Са і велика частота інсультів при лікуванні інгібіторами АПФ в порівнянні з тіазидового діуретиками.

Дані останніх багатоцентрових досліджень. Багатьох фахівців збентежили результати останніх досліджень з оцінки антигіпертензивної терапії (ALLHAT і ANBP-2), що викликали стільки суперечливих суджень. В полеміці з приводу цих досліджень не слід забувати, що результат жодного, навіть бездоганно проведеного дослідження, якими ні ALLHAT (2002), ні ANBP-2 (2003) не є, не слід трактувати як вердикт, який вказує на «переможця» серед антигіпертензивних препаратів.

Слід, однак, звернути увагу на висновок дослідження ALLHAT, який не так часто цитують: «тіазидові діуретики мають перевагу перед іншими групами антигіпертензивних препаратів через поєднання високої ефективності в профілактиці ускладнень АГ і меншої вартості лікування».

Незважаючи на велику кількість досліджень по лікуванню АГ, в яких показана успішність застосування тіазидового діуретиків, і рекомендації JNC, ESC і ESH, застосування цих препаратів в 90-і роки зменшилася. Одним з факторів, що сприяли цьому, є активна реклама нових антигіпертензивних препаратів - антагоністів Са, інгібіторів АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензину, яким приписується велика ефективність.

Інший фактор - побоювання побічних ефектів. Критики використання тіазидового діуретиків у лікуванні АГ підкреслюють численні метаболічні побічні ефекти, характерні для цієї групи препаратів. Дійсно, тіазидові діуретики можуть призводити до метаболічного алкалозу, гіперурикемії, дисліпідемії (збільшення рівня холестерину, ЛПНЩ, ЛПДНЩ і ТГ) і порушення толерантності до глюкози. Через це тіазиди намагалися не призначати при ішемічній хворобі серця і цукровому діабеті.

Особливо неприємним є зростання інсулінорезистентності під впливом лікування тіазидами. Дослідження INSIGHT (2000), CAPP (1999), NORDIL (2000), ALLHAT (2002) показали збільшення частоти нових випадків цукрового діабету у осіб, яких лікували тиазидами в порівнянні з пацієнтами, лікувалися антагоністами Са і інгібіторами АПФ. Відсутність відмінностей у зменшенні частоти інших ускладнень і смертності не виправдовує збільшення ризику розвитку цукрового діабету - хвороби самої по собі важкої і небезпечної.

Застосування тіазидового діуретиків може також привести до розвитку різноманітних електролітних порушень, таких як гіпонатріємія, гіпомагніємія або зміни рівня кальцію в крові. Найбільш часто при використанні тіазидового діуретиків у великих дозах розвивається гіпокаліємія, яка призводить до порушення ритму серця. Звертає на себе увагу той факт, що в епідеміологічних дослідженнях (MRFIT) хворі з АГ і ІХС, які беруть великі дози тіазидового діуретиків, мали підвищений ризик раптової смерті.

Сучасний аналіз даних дослідження SHEP, показав, що зменшення ризику серцево-судинних ускладнень (ІМ та інсульт) відзначено тільки у хворих з нормальним рівнем калію в крові при лікуванні діуретиками. При гіпокаліємії, яка виникала у 7% хворих, ефективність лікування не відрізнялася від хворих групи плацебо.

Тому при використанні сечогінних засобів рекомендований періодичний контроль рівня калію в плазмі, при необхідності - прийом препаратів калію. В останні роки з метою зменшення частоти метаболічних і електролітних розладів рекомендується використання менших доз гідрохлортіазиду і хлорталідону - не більше 12,5-25 мг на добу.

Ще одним недоліком тіазидового діуретиків є відносно слабко вазопротекторну дію препаратів цієї групи. Результати великих клінічних досліджень, особливо ALLHAT, показують, що це не має прогностичного значення у хворих старше 60 років. Але менш ефективне вазопротекторну дію тіазидового діуретиків не дозволяє з упевненістю рекомендувати використання їх в якості препаратів першого плану у молодих хворих.

Виходячи з цих фактів, стає зрозумілим і обґрунтованим значний інтерес до метаболічно нейтральним діуретиків, що володіє вазопротекторну дією, таким як Арифон ретард. Розробку та впровадження в клінічну практику споріднені діуретики пролонгованої дії індапамідом слід вважати значним прогресом в медицині. Цей препарат істотно відрізняється від стандартних тіазидового діуретиків за хімічною структурою та фармакологічними властивостями, характеризується складним механізмом дії, пов'язаних не тільки з сечогінним ефектом, але і з безпосереднім судинорозширювальну впливом на артеріоли (L. Hansson, 1999).

Вазодилатирующее дія індапамідом, яке не залежить від іонного складу стінки судини, що має значення для класичних тиазидов, призводить до вираженого антигипертензивному ефекту, незважаючи на виражений сечогінний ефект, а також обумовлює вазопротектівное властивості індапамідом, нетипові для інших препаратів цієї групи ( табл. 3 ).

Фармакокінетика індапамідом

Арифон ретард застосовується одноразово в дозі 1,5 мг. Після повного і швидкого всмоктування з шлунково-кишкового тракту концентрація індапамідом в плазмі досягає максимального рівня вже через 1-2 години. Однак завдяки розробці нового матриксу препарату його концентрація зменшується поступово, рівномірно і довго протягом 24 годин, лише незначно коливаючись в межах максимального рівня навіть після 16 годин. Більш того, однорідний антигіпертензивний ефект після прийому індапамідом зберігається до 32 годин після прийому препарату (P. Jaillon з співавт., 2001).

Це дозволяє підтримувати стабільний рівень концентрації препарату в крові і попереджає надмірне її падіння в кінці доби і зростання після прийому наступних доз препарату. Стабільний профіль концентрації при використанні індапамідом дозволяє поліпшити ефективність, безпеку і переносимість лікування за рахунок обмеження значних коливань АТ протягом доби (P. Colombo, 1996).

Завдяки пролонгованим дії який, Арифон ретард забезпечує ефект в ранкові години, коли частота серцево-судинних ускладнень найбільша, а антигіпертензивна ефективність препаратів, що застосовуються з більшою кратністю, найменша. В останні роки приділяється дуже велика увага величиною показника T / P. Так, FDA (США) вимагає визначення співвідношення Т / Р як показника ефективності препарату. При призначенні препарату 1 раз на добу він повинен забезпечувати через 24 години не менше 50% свого максимального ефекту. Результати, отримані при дослідженні індапамідом, показали, що співвідношення Т / Р при дозі 1,5 мг для систолічного артеріального тиску становить 85%, для діастолічного АТ - 89% (J. Mallion з співавт., 1998).

Час антигіпертензивної дії також важливо в ситуації, коли хворий з різних причин пропускає черговий прийом препарату, що відбувається досить часто. 35% хворих, хоча б раз на тиждень, забувають прийняти препарат, особливо при використанні препаратів з коротким дією, які призначають 2-3 рази на день. Таким чином, застосування індапамідом є істотним елементом в поліпшенні комплайенса і пов'язаного з ним поліпшення результатів лікування.

Антигіпертензивна ефективність індапамідом

Ступінь зниження артеріального тиску при лікуванні індапамідом у дозі 1,5 мг відповідає ефективності 20 мг еналаприлу на добу (P. Gosse з співавт., 1999) і 5 мг амлодипіну на добу (J. Emeriau з співавт., 2001). Арифон ретард в цій дозі більш ефективний у зниженні АТ, ніж гідрохлортіазид в дозі 25 мг (C. Bulpitt з співавт., 1997; J. Emeriau з співавт., 2001).

У дослідженні LIVE Арифон ретард (1,5 мг) був ефективніший в профілактиці розвитку гіпертрофії лівого шлуночка, ніж еналаприл в дозі 20 мг на добу, причому антигіпертензивний ефект обох препаратів був однаковим (P. Gosse з співавт., 2000). Середнє зниження артеріального тиску при лікуванні індапамідом склало 25/13 мм рт. ст., а в групі еналаприлу 25/12 мм рт. ст. При цьому в групі хворих, які отримували Арифон ретрад, відзначено достовірне зменшення індексу маси міокарда (в середньому на 8,4 г / м2 після 9 місяців лікування, р <0,001), в той час як при лікуванні еналаприлом ці зміни недостовірні (1,9 г / м2). Ці дані свідчать про те, що вплив індапамідом на регресію гіпертрофії лівого шлуночка залежить не тільки від стабільного зниження АТ, але і від безпосереднього впливу на серцевий м'яз.

Таке припущення підтверджується експериментальними даними, в яких Арифон ретард в дозі 1,5 мг вже через 6 тижнів приводив до достовірного зниження ступеня гіпертрофії лівого шлуночка (на 12%), в поєднанні зі зменшенням величини (на 13,6%) і обсягу (29 , 9%) кардіоміоцитів в порівнянні з плацебо. При цьому відзначено достовірне вплив на ступінь фіброзу міокарда: внеклеточное відкладення колагену (-44,5%), фібронектину (-49,6%) і ламініну (-19,4%). Таким чином, Арифон ретард призводить до регресу гіпертрофії міокарда, безпосередньо впливаючи на кардіоміоцити, а також на позаклітинний фіброз.

Крім того, Арифон ретард збільшує експресію рецептора для натрійуретичного пептиду та зменшує для саркоплазматической АТФ-ази. Відзначено також вплив невеликої дози індапамідом на зменшення активності АПФ (як в плазмі, так і в міокарді), а також зменшення рівня альдостерону в крові (W. Boecker c співавт., 2000).

Застосування індапамідом як в монотерапії, так і в комбінації з інгібітором АПФ (ПРЕСТАРІУМ) дозволяє зменшити частоту повторного інсульту у 29% хворих (PATS, 1995).

Метаболічний профіль індапамідом у хворих АГ

Більшість застережень щодо тіазидового діуретиків не стосується індапамідом, який відрізняється відносно невеликим натрійуретічеським дією. Тому класичні побічні ефекти тіазидового діуретиків (гіпокаліємія, гіперурикемія, дисліпідемія) дуже рідкісні або виражені незначно.

Результати опублікованих клінічних досліджень підтверджують хороший профіль переносимості індапамідом. Метааналіз трьох рандомізованих подвійних сліпих досліджень, що включає тисяча сто дев'яносто п'ять хворих АГ, показав, що лікування індапамідом у дозі 1,5 мг не призводить до достовірних змін концентрації глюкози крові, холестерину, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів, сечової кислоти і креатиніну (P. Weideman, 2001) . Рівень калію при лікуванні АГ індапамідом (1,5 мг) практично не змінюється (R. Asmar з співавт., 1999).

Таким чином, Арифон ретард характеризується нейтральним впливом на ліпідний і вуглеводний обміни, завдяки чому його можна використовувати у хворих з АГ, що поєднується з гіперліпідемією або на цукровий діабет.

Арифон ретард у хворих з АГ і цукровим діабетом

Підтвердженням значення індапамідом в лікуванні АГ є рандомізоване подвійне сліпе дослідження NESTOR (одна тисяча двісті двадцять три хворих, 2002). У цьому дослідженні оцінювався вплив індапамідом (1,5 мг) і еналаприлу на мікроальбумінурію у хворих на цукровий діабет 2 типу. Обидва препарати в однаковій мірі зменшували мікроальбумінурію і співвідношення альбумін / креатинін. При цьому, в групі хворих, що приймали Арифон ретард, відбулося зниження мікроальбумінурії на 35% (р <0,05).

Не виявлено суттєвої різниці у величині зниження систолічного і діастолічного артеріального тиску при лікуванні індапамідом і еналаприлом. Воно склало 23,8 / 13,0 мм рт. ст. і 21,0 / 12,1 мм рт. ст. відповідно.

Арифон ретард не тільки нормалізує артеріальний тиск, а й зменшує серцево-судинний ризик, позитивно впливає на функцію нирок (J. Hypert, 2002), володіє більшою ефективністю в збереженні функції нирок у порівнянні з тіазидами у хворих АГ з порушеною функцією нирок (H. Madkour з співавт., 1996).

Аналіз побічних ефектів, що виникли під час дослідження, не виявив істотних відмінностей між двома групами пацієнтів. Гіпокаліємія (К + плазми <3,4 ммоль / л) в групі лікування індапамідом розвивалася у 1,2% хворих, а в групі лікування еналаприлом 1,4%, гіперкаліємія (К +> 5,5 ммоль / л) у 2 % і 8% відповідно.

Результати дослідження однозначно підтвердили, що при лікуванні АГ хворих на цукровий діабет 2 типу Арифон ретард має подібну ефективність з інгібітором АПФ еналаприлом і може бути препаратом вибору в цій групі хворих.

Переносимість індапамідом. Лікування індапамідом хворі, як правило, переносять добре. Побічні ефекти, що виникають при використанні індапамідом у дозі 1,5 мг, можна порівняти по частоті з плацебо. Це стосується таких побічних ефектів, як головний біль, запаморочення, втома, тривожність, вплив на лібідо, серцебиття, свербіж, висипи на шкірі, біль у м'язах, судоми, біль у животі, діарея (R. Asmar з співавт., 1999).

Комбіноване лікування. Не слід однак розуміти результати останніх досліджень і метааналізу так, що діуретики слід віддавати перевагу в лікуванні АГ. Як правило, у більшості хворих АГ, особливо з супутнім цукровим діабетом або нирковою патологією, для нормалізації артеріального тиску потрібно комбіноване лікування.

Тому в рекомендаціях JNC 7 (2003) і ESH / ESC (2003) введено інноваційний принцип, що допускає початок антигіпертензивного лікування комбінацією з двох препаратів (JNC 7 при АТ> 160/100) за умови, що одним з них завжди повинен бути тіазидних діуретиків.

Цей принцип не викликає ніяких сумнівів, так як тіазидового діуретики можна безпечно комбінувати з будь-яким антигіпертензивним препаратом. Останнім часом в Європі і США зростає частота застосування комбінованих препаратів, що включають два антигіпертензивних препаратів у фіксованій дозі в одній таблетці. У переважній кількості випадків (57%) - це комбінація тіазидового діуретика з інгібітором АПФ або блокатором рецепторів ангіотензину, 29% - тіазидового діуретика з β-блокатором, і тільки 14% - комбінація двох препаратів не містить діуретик (JNC 7, 2003).

Всі випадки резистентної АГ - безперечне показання до застосування тіазидового діуретиків в комбінованому лікуванні, так як найчастішою причиною резистентності АГ до лікування є збільшення ОЦК на тлі антигіпертензивного лікування.

Вартість лікування. Сьогодні не можна не оцінювати економічні аспекти лікування АГ. Діуретики - найдешевший клас з антигіпертензивних препаратів. Звичайно, вартість препарату ніколи не повинна бути основним критерієм вибору того чи іншого лікування. Однак, якщо ефективність двох способів лікування однакова, логічно вибрати менш дорогий препарат.

Вартість тіазидового діуретиків менше, ніж інших антигіпертензивних препаратів, при їх однаковій ефективності, тому доцільно їх застосування як препаратів вибору в лікуванні АГ при відсутності протипоказань. Ймовірно, саме тому позиція діуретиків так сильно підкреслюється в рекомендаціях JNC 7 (2003). На практиці це означає, що хворий, який приймає недорогі діуретики, отримує не менше ефективне лікування, ніж хворий, який лікується дорогими антигіпертензивними препаратами.

Однак в цьому міркуванні закладено кілька рекламних пасток. Перша - дуже дешево і ефективно. Нею користуються, як правило, фармфірми, що виробляють генерики. Лікарські препарати повинні характеризуватися відповідною якістю, ефективністю і профілем безпеки. Цим критеріям відповідає оригінальний препарат, висновок якого на ринок обгрунтований комплексним хіміко-фармацевтичним, фармако-токсикологічних та клінічних дослідженням.

Для деяких хворих, особливо похилого віку, оригінальні препарати малодоступні, в зв'язку з чим їх не купують або застосовують в зменшених дозах, щоб вистачило на довше. У цій ситуації, можна використовувати менш дорогі генеричні препарати, більшість з яких ефективні і безпечні.

При використанні генериків необхідно пам'ятати, що значна їх частина на нашому ринку не має доведеною біоеквівалентності оригінальним препаратам, тому вони не відповідають європейським стандартам якості. Вибір препарату, заснований тільки на його низької вартості, має певний ризик неефективності лікування або виникнення токсичного ефекту, що в результаті призводить до збільшення вартості лікування.

Друга пастка - препарат ефективний, тому що дуже дорогий. Ряд лікарів після активної реклами і вільної інтерпретації даних досліджень ALLHAT і ANBP - 2, можливо, почнуть скасовувати застосовуються хворими діуретики і призначати замість них блокатори Са каналів або інгібітори АПФ або блокатори рецепторів ангіотензину. Наслідки такого кроку - лікування стане дорожче, але ефективніше?

Висновок

Незважаючи на існуючі міфи про тіазидних діуретиків, факти, результати численних клінічних досліджень і сучасні рекомендації з лікування АГ - переконливо доводять, що тіазидового діуретики мають найбільш оптимальне співвідношення вартість / ефективність, тому були і продовжують залишатися основними препаратами як при монотерапії, так і при комбінованому лікуванні АГ.

Тіазидних діуретиків може бути препаратом вибору в лікуванні у значної кількості хворих АГ, у більшості повинен додаватися до лікування як другий препарат, і обов'язково повинен використовуватися при лікуванні трьома препаратами.

Співвідношення антигіпертензивної ефективності і безпеки, переносимості та вартості представляється найбільш оптимальним при лікуванні індапамідом.

література

1. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension. J. Hypertens. 2003 21, 1011-53.
2. The Seventh Report of the Joint National Committee of Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA 2003 289, 19, 2560-72.
3. Veterans Administration Cooperative Study on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. JAMA 1967 202, 116-122.
4. Smith W. Treatment of mild hypertension: results of ten-year intervention trial. Circ. Res. 1977, 40 (5 suppl. 1), 98-105 (USPHS).
5. Perry J., Goldman A., Lavin M. Evaluation of drug treatment in mild hypertension: VA-NHLBI feasibility study. Ann. NY Acad. Sci. 1978, 304, 267-288.
6. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. BMJ. 1985, 291, 97-104.
7. Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ. 1992 року, 304, 405-412.
8. SHEP Cooperative Research Group Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA 1991 року, 265, 3255-64.
9. Hansson L., Lindholm L., Niskanen L. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999 року, 353, 611-16.
10. Hansson L., Lindholm L., Ekbom T. Randomised trial of old and new antihepertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hyperttension-2 study. Lancet 1999 року, 354, 1751-56.
11. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensine-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs. diuretic: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 2002 288, 2981-97).
12. Hansson L., Hedner T., Lund-Johansen P. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blackers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Nordic Diltiasem (NORDIL) study. Lancet 2000, 356, 359-65.
13. Psaty B., Lumley T., Furberg C. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents. JAMA 2003 289, 2534-44.
14. Staessen J., Wang J., Thijs L. Cardiovascular prevention and blood pressure reduction: a quantitative overview updated until 1 march 2003. J. Hypertension 2003 21, 1056-76.
15. Wing L., Reid C., Ryan P. for the Second Australian National Blood Pressure Study Group. A comparison of outcomes with angoitensin-converting-enzyme and diuretics for hypertension in the eldery. N. Engl. J. Med. 2003 348, 583-92.
16. Brown M., Palmer C., Castaigne A. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with long-acting calcium channel blocker in international nifedipine GITS study (INSIGHT). Lancet 2000, 356, 366-72.
17. Emeriau J., Knauf H., Pujadas J. A comparison of indapamide SR 1,5 mg with both amlodipine 5 mg and hydrochlorthiazide 25 mg in elderly hypertensive patients: a randomized double-blind controlled study. J. Hypertens. 2001, 19, 343-50.
18. Gosse P., Sheridan D., Zannad F. Regression of left ventricular hypertropy in hepertensive patients treated with indapamide SR 1,5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. J. Hypertens. 2000, 18, 1465-75.
19. PATS Collaborating Group. Post-Stroke Antihypertensive Treatment Study: a preliminary report. Clin. Med. J. 1995. 108, 710-7.
20. PROGRESS Collaborating Group. Randomised trial perindopril-based blood pressure lowering regimen among 6 105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack. Lancet 2001, 358, 1033-41.
21. Asmar R., Amah G., Crissan O. Eur. Heart J. 1999 року, 1, (suppl. P): P21-P30.
22. Colombo P., Bettini R., Peracchia M. Controlled release dosage forms: from ground to space. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1996 року, 21, 87-91.
23. Hansson L. Sustained release formulations in hypertension: Pharmacokinetic innovation with indapamide SR 1,5 mg and related clinical implications. Clin. Pharmacocinetics 1999 року, 37, (suppl. 1): 1-38
24. Mallion J., Asmar R., Bouteland S. Twenty-four hour antihypertensive efficacy of indapamide 1,5 mg sustained release: results of two randomized double-blind controlled studies. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998 32, 673-678.
25. Boecker W., Hupf H., Grimm DJ Hypertens. 2000, 18 (suppl. 4), 214.
26. Jaillon P., Asmar R. Thirty-two ambulatory blood pressure monitoring for the assessment of blood pressure evolution in case of a missed dose of indapamide SR 1,5 mg. J. Hypertens. 2001, 19, 234.
27. Madkour H., Gadellah M., Riveline B. Indapamide is superior to thiazide in the preservation of renal function in patients with renal insufficiency and systemic hypertension. Am. J. Cardiol. 1996 року, 77, 23-25.
28. Weideman P. Metabolic profile of indapamide sustain release in patients with hypertension. Drug safety, 2001., 24, 1-11.

Читайте також