Ефективна антибактеріальна терапія мікоплазмової інфекції у жінок репродуктивного віку

1. Сучасні міжнародні та російські рекомендації з лікування мікоплазменної інфекції
2. Ефективність та безпечність окремих препаратів, які використовуються для терапії мікоплазменної інфекції

В останні десятиліття поряд з ростом захворюваності урогенітальною патологією відзначаються значні зміни в її структурі. За даними епідеміологічних досліджень, більш ніж у 40% хворих з запальними захворюваннями урогенітального тракту виявляється мікоплазменної інфекція [1].

Урогенитальная мікоплазменної інфекція досить широко поширена в популяції. Людина є природним господарем, по крайней мере, одинадцяти видів мікоплазм, з них три види (Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum) здатні викликати запальні захворювання урогенітального тракту. Носійство М. hominis і U. urealyticum серед населення варіює від 10% до 50% [1].

Дослідниками з США запропонований термін «негонококові нехламідійние уретрити». Етіологічними агентами при таких уретритах можуть бути генітальні мікоплазми (U. urealyticum, M. genitalium). При рецидивуючому уретриті була продемонстрована роль M. genitalium, яка визначається за допомогою полімеразної ланцюгової реакції в режимі реального часу (PCR-Real time) [2]. Крім того, показана роль інших генітальних мікоплазм, зокрема U. urealyticum, у розвитку цього захворювання.

В даний час все більшу увагу у вітчизняній і зарубіжній літературі приділяється увазі U. urealyticum. Даний вид включає в себе два биовара: PARVO (серотипи 1, 3, 6 і 14) і T-960 (серотипи 2, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13). Обидва биовара здатні ініціювати патологічні прояви. Так, з біовар PARVO пов'язують виражену лейкоцитарну реакцію при мікроскопії мазка, кольпіт, пієлонефрит, дистрофічні зміни плаценти, а також народження дітей з масою тіла менше 3 кг.

Біовар Т-960 вважається відповідальним за прояви негонококкового уретриту у чоловіків, патологічні виділення з піхви у жінок і, в окремих випадках, внутрішньоутробну загибель плода [3].

Відмінними рисами мікоплазм і уреаплазм є відсутність клітинної стінки і здатність паразитувати на мембрані клітин господаря.

З огляду на високу поширеність мікоплазм, особливо у вагітних жінок, їх клінічна роль залежить від ступеня колонізації ними урогенітального тракту [4]. Так, статистично виявлено значний зв'язок між рівнем колонізації U. urealyticum і M. hominis сечостатевих шляхів жінок і передчасними пологами, а також дородовим вилиттям навколоплідних вод [4]. У літературі з'являється все більше повідомлень про внутрішньоутробної микоплазменной інфекції, яка реалізується у новонароджених найчастіше у вигляді пневмоній, але може носити і генералізований характер [4].

Основний шлях передачі мікоплазменної інфекції - статевий. Найчастіше мікоплазми виявляються в осіб з підвищеною статевою активністю. Для розвитку інфекційного процесу важливе значення має не стільки сам факт наявності або відсутності мікоплазм, скільки широта і масивність їх дисемінації. До факторів, що провокує розвиток інфекційного процесу, відносяться: приєдналася інфекція іншої природи, зміна гормонального фону, вагітність і пологи; порушення імунного й інтерферонового статусів організму. Важливу роль у розвитку інфекції відіграє і вірулентність конкретного штаму.

Крім того, широко поширене безсимптомне носійство мікоплазм. У багатьох випадках вони викликають латентну інфекцію, яка під впливом різних стресових факторів може перейти в хронічну рецидивуючу або гостру форму.

Клінічна картина мико- і уреаплазменной інфекції неспецифічна і, як правило, не відрізняється від клінічних проявів інфекцій, викликаних іншими збудниками урогенітальних інфекцій.

Таким чином, запальні захворювання сечостатевих органів, обумовлені патогенними і умовно-патогенними мікоплазмами, продовжують залишатися серйозною проблемою в зв'язку з можливістю розвитку важких ускладнень, пов'язаних з репродуктивною функцією. Незважаючи на неоднозначність думок дослідників щодо патогенної ролі мико- і уреаплазменной інфекції, в етіологічної класифікації Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) 2006 року або синдромальной класифікації CDC (Centers for Disease Control and Prevention, центри з контролю і профілактиці захворювань США) ці мікроорганізми виділені як можливі етіологічні агенти неспецифічних негоноккокових уретритів, запальних захворювань органів малого таза і БВ [2].

Сучасні міжнародні та російські рекомендації з лікування мікоплазменної інфекції

Одним з найбільш складних на сьогоднішній день залишається питання ефективності терапії урогенітальних інфекцій.

Численні дослідження присвячені розробці схем і методик застосування тих чи інших антимікробних препаратів. Оптимізують антибактеріальну терапію за допомогою імуномодуляторів, ферментних та інших лікарських засобів. В цілому, терапія інфекцій, що передаються статевим шляхом, повинна бути комплексною, а застосовувані препарати - володіти широким спектром дії. До препаратів, які використовуються для лікування інфекцій, що передаються статевим шляхом, ВООЗ висунуті наступні вимоги:

• ефективність не менше 95%;
• добра переносимість і мала токсичність;
• безпеку використання під час вагітності;
• повільний розвиток резистентності мікроорганізмів до засобів терапії;
• доступна ціна.

Основні принципи медикаментозної терапії:

• основні препарати (препарати вибору) - забезпечують оптимальне співвідношення між ефективністю лікування і доведеною безпекою лікувального засобу;
• альтернативні препарати - забезпечують прийнятні результати лікування при відсутності можливості використання основних схем лікування (вагітність, годування груддю, індивідуальна непереносимість лікарського засобу, супутні захворювання і т. д.).

Раціональний вибір антибіотиків для емпіричної терапії слід здійснювати з урахуванням наступних критеріїв:

• спектр активності, відповідний передбачуваного збудника;
• фармакокінетика, що визначає проникнення антибіотика у вогнище запалення, кратність введення і тривалість курсу лікування;
• ефективність при урогенітальних інфекціях, доведена в рандомізованих клінічних дослідженнях;
• протипоказання і частота побічних ефектів;
• зручність застосування для пацієнта (підвищує акуратність дотримання режиму лікування);
• фармакоекономічні аспекти лікування.

Питання антибіотикотерапії урогенітальної мікоплазмової і уреаплазменной інфекції також активно дискутуються. У той же час адекватна антибіотикотерапія повинна проводитися лише з урахуванням чутливості конкретного штаму збудника [5-6].

З урахуванням вищевказаних пунктів можна виділити наступні перспективні групи антибіотиків для лікування міко і уреаплазменной інфекції: тетрациклін, макроліди, фторхінолони, азаліди.

Критеріями призначення етіотропної терапії при виявленні генітальних мікоплазм, на думку більшості дослідників, є:

1) клінічні і лабораторні ознаки запального процесу в органах сечостатевої системи;
2) результати комплексного мікробіологічного обстеження на наявність патогенних і умовно-патогенних мікроорганізмів з кількісним виявленням генітальних мікоплазм понад 104 КУО / мл;
3) майбутні оперативні або інші інвазивні заходи на органах сечостатевої системи;
4) безпліддя;
5) вагітність (оцінка акушерсько-гінекологічного анамнезу).

Серед найбільш часто вживаних антибіотиків зберігається стабільно висока чутливість міко і уреплазменной інфекції до Джозаміцин (94,8% 5 років тому і 94,4% в даний час) і відзначається збільшення числа штамів, чутливих до доксицикліну, з 93,2% до 97 , 2%. Разом з тим чутливість до іншого антибіотика цієї ж групи, тетрацикліну, знизилася з 92,5% до 83,3%.

Препарати, зазначені в альтернативних схемах, не мають будь-яких переваг між собою і розглядаються як рівнозначні.

Рекомендованими препаратами відповідно до Європейського керівництвом з ведення вагітних жінок, інфікованих мікоплазмами [7], є: еритроміцин по 500 мг 4 рази на день протягом 7 днів; або амоксицилін 500 мг всередину 3 рази на день 7 днів; або джозамицин 500 мг 2 рази на день 7 днів.

Для лікування вагітних [2] застосовується наступна схема: джозамицин по 500 мг всередину 3 рази на добу протягом 10 днів (табл. 1 і 2).

Ефективність та безпечність окремих препаратів, які використовуються для терапії мікоплазменної інфекції

тетрацикліни

Одним з основних препаратів для лікування інфекцій, що передаються статевим шляхом, залишається представник групи тетрацикліну - доксициклін. При цьому еталоном ефективності різних режимів терапії є пероральний прийом доксицикліну (100 мг 2 рази на день протягом 10 днів). Доксициклін відрізняється від тетрацикліну кращими фармакокінетичними властивостями і більшою безпекою. В основі механізму антибактеріальної дії доксицикліну, як і інших тетрациклінів, лежить придушення їм біосинтезу білка мікробної клітини на рівні рибосом [8]. Серед солей доксицикліну перевагу слід віддавати моногідрату, який, на відміну від гідрохлориду, не викликає розвитку езофагіту і надає мінімальний вплив на мікрофлору кишечника [4]. Найбільш зручною в застосуванні є форма доксицикліну моногідрату у вигляді таблеток диспергуючих, яка дозволяє застосовувати препарат як у формі таблеток, так і суспензії або розчину. Крім того, лікарська форма диспергованій таблетки забезпечує стабільне всмоктування доксицикліну та рівномірне наростання його концентрації в крові. При негонококкового уретриті, викликаному U. urealyticum, M. hominis або M. genitalium, доксициклін застосовують в дозі 100 мг 2 рази на день протягом 7-14 днів [4]. Хороші результати були отримані при застосуванні доксицикліну у жінок, інфікованих різними видами мікоплазм і які страждають на безпліддя або звичним невиношуванням вагітності. У ряді випадків після застосування доксицикліну наступала вагітність, яка закінчувалася нормальними пологами в строк і без ускладнень [4].

З клінічної точки зору найбільш актуальним представляється вибір тих препаратів, до яких U. urealyticum демонструє найвищу чутливість. Виділення стійких до дії доксицикліну інфектов відзначається вкрай рідко. Зростання числа штамів, чутливих до доксицикліну, можна пояснити тим, що в останні роки цей препарат дещо потіснили макроліди (кларитроміцин, рокситроміцин, азитроміцин), активно застосовуються в терапії урогенітальної інфекції.

Збереження високої чутливості збудника до доксицикліну доводить обґрунтованість його застосування в лікуванні мікоплазмозів. При його застосуванні можуть спостерігатися окремі побічні ефекти, найчастіше з боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ). До недоліків доксицикліну відноситься неможливість його призначення дітям до 8 років і вагітним жінкам, а також жінкам у період лактації.

макроліди

Інші групи антибіотиків, які застосовуються для лікування мікоплазмозів, представлені, зокрема, макролідами. Для макролідів в цілому характерні нижчі мінімальні пригнічують концентрації (МПК), ніж для фторхінолонів. На думку ряду дослідників, при мико- і уреаплазменной інфекції макроліди повинні використовуватися в якості препаратів першого ряду [9].

Препарат групимакролідів еритроміцин протягом тривалого часу застосовувався в якості альтернативи тетрацикліну, однак цей препарат часто погано переноситься хворими. Згідно з опублікованими результатами терапія еритроміцином залишається досить ефективною - 83-95%. Проте багато авторів відзначають, що виражені побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, а також висока курсова доза і необхідність багаторазового прийому (4 рази в день по 500 мг) знижують доцільність вибору цього антибіотика.

У групі макролідів найнижчі МПК для уреаплазм мають кларитроміцин і джозамицин. Прийом 250 мг кларитроміцину 2 рази на день протягом 7 днів, як правило, призводить до зникнення M. hominis, U. urealyticum з статевих шляхів чоловіків і жінок. Застосування рокситроміцину (300 мг 1 раз на день) не поступається за ефективністю стандартного режиму прийому доксицикліну.

Джозаміцин володіє широким спектром антибактеріальної дії, що включає не тільки всі клінічно значущі збудники микоплазмоза (M. hominis, M. genitalium, U. urealyticum), але і інші часті етіологічні агенти при урогенітальних інфекціях - хламідії і Neisseria gonorrhoeae.

Перевагою 16-членних макролідів, до яких відноситься джозамицин, перед еритроміцином та іншими препаратами цієї групи є більш рідкісне розвиток до них стійкості у ряду мікроорганізмів, наприклад S. pneumoniae [10]. Аналогічна тенденція простежується і щодо внутрішньоклітинних збудників. Незважаючи на широке застосування джозамицина, клінічні штами мікоплазм і уреаплазм зберігають високу чутливість до нього як за кордоном [11], так і в Росії [3]. Наприклад, в період з 2001 по 2003 р було відзначено зростання кількості стійких штамів до рокситроміцину, кларитроміцину, левофлоксацину та клиндамицину, в той час як рівень антибіотикорезистентності до Джозаміцин за цей час не змінився [7]. Аналогічні дані були отримані і в дослідженні, проведеному в Красноярську, де було показано збереження стабільно високої чутливості U. urealyticum до Джозаміцин протягом останніх 5 років [12]. Більш висока активність джозамицина щодо уреаплазм в порівнянні з іншими макролідами продемонстрована і в інших вітчизняних дослідженнях [4].

У зарубіжному порівняльному дослідженні чутливості до семи антибактеріальних препаратів (джозаміцин, доксициклін, міноціклін, спарфлоксацин, рокситроміцин, офлоксацин і азитроміцин) збудників змішаної інфекції U. urealyticum і M. hominis, виділених у хворих негонококковим уретрит, також була показана їх висока чутливість до Джозаміцин, перевищує таку до препаратів порівняння [13]. При подібних інфекціях рівень резистентності збудників особливо високий, в зв'язку з чим вибір препаратів для їх лікування має проводитися найбільш ретельно. Наприклад, резистентність до азитроміцину в даному дослідженні склала 90,48%.

Джозаміцин накопичується в лімфатичних вузлах і статевих органах, причому його концентрації в цих органах при запальних процесах підвищуються, т. К. Він здатний проникати всередину фагоцитарних клітин (макрофагів, фібробластів, поліморфноядерних гранулоцитів) та переноситися ними в осередок запалення [14]. Концентрація препарату в поліморфноядерних лейкоцитах людини, моноцитах і альвеолярних макрофагах приблизно в 20 разів вище, ніж у позаклітинному просторі [15].

На відміну від більшості інших макролідів, джозамицин поряд з хорошим проникненням всередину клітин створює і високі концентрації в сироватці крові, що має важливе значення при системному прояві інфекції [16]. Препарат не зв'язується з ізоферментами цитохрому Р-450 і не впливає на НАДФ-цитохром-С-редуктазу, тому володіє значно більш низьким ризиком лікарських взаємодій, ніж еритроміцин і кларитроміцин, і не робить негативного впливу на функцію печінки. Для джозамицина характерні виражені імуномодулюючі властивості, які можуть сприяти посиленню терапевтичного ефекту у хворих з запальними захворюваннями [17].

Після прийому всередину джозамицин швидко абсорбується з шлунково-кишкового тракту. Сmax досягається через 1-2 години після прийому. Через 45 хв після прийому дози 1 г середня концентрація джозамицина в плазмі становить 2,41 мг / л. Зв'язування з білками плазми не перевищує 15%. Прийом препарату з інтервалом в 12 ч забезпечує збереження ефективної концентрації джозамицина в тканинах протягом доби. Рівноважний стан досягається через 2-4 дня регулярного прийому.

Одним з переваг джозамицина є швидке створення високої концентрації препарату в клітинах і тканинах за рахунок його високої ліпофільності. При пероральному застосуванні концентрація препарату в лейкоцитах, моноцитах, фагоцитах, макрофагах і клітинах епітелію приблизно в 20 разів вище, ніж в міжклітинному просторі.

Оскільки мікоплазми та уреаплазми є внутрішньоклітинними паразитами, вищевказані властивості джозамицина роблять його ідеальним препаратом для лікування інфекцій, викликаних цими патогенами.

Доведено такоже висока клінічна ефективність джозамицина. За даними Інституту дослідження інфекційних шкірно-венеричних захворювань (Австрія), ступінь лікування мікоуреаплазмоз при застосуванні джозамицина становить 97% (для порівняння: ефективність застосування доксицикліну при даній патології становить 50%, азитроміцину - 55,5%) [1].

Досить широкий спектр антимікробної дії антибіотика робить його ефективним при лікуванні змішаних інфекцій, що включають анаеробні, до яких жінки особливо сприйнятливі. Для лікування урогенітального мікоуреаплазмоз рекомендована доза препарату - по 500 мг 2 рази на добу протягом 7-10 днів.

Азитроміцин є напівсинтетичним антибіотиком широкого спектра дії, першим представником підкласу азалідів. Подібно до інших макролідів, має в основному бактеріостатичний ефект, але завдяки здатності створювати дуже великі внутрішньоклітинні концентрації може діяти бактерицидно. До переваг азитроміцину слід віднести його хорошу переносимість. Результати клінічних досліджень показали, що азитроміцин і доксициклін мають практично однаковою ефективністю при уреа- і микоплазменной інфекціях (94,9% і 95,9% відповідно).

фторхінолони

Фторхінолони в лікуванні мікоплазмозів відносяться до альтернативних препаратів. Серед них перевагу варто віддавати офлоксацину і його лівообертаюча - левофлоксацину.

амоксицилін

Згідно з рекомендаціями американського Центру з профілактики та контролю за захворюваннями, до альтернативних препаратів, що застосовуються при урогенітальних інфекціях (табл. 1), відноситься амоксицилін. Однак незважаючи на наведені відносно високі показники лікування амоксициліном - 82-94%, не можна забувати, що in vitro пеніциліни надають неповний інгібує ефект по відношенню до внутрішньоклітинних збудників, зокрема, M. hominis, U. urealyticum.

Резюмуючи вищесказане, необхідно відзначити, що на сьогоднішній день існує безліч рекомендацій і схем лікування мікоплазменної інфекції. Ефект лікування залежить від багатьох причин, тому обов'язковою умовою успіху лікування є комплексне обстеження пацієнта до призначення лікарського препарату з обов'язковим визначенням чутливості виявленого патогена до антибактеріальних препаратів. Встановлення клініко-мікробіологічних критеріїв вилікування урогенітальних інфекцій, викликаних мікоплазмами, проводиться через 1 місяць після закінчення лікування. При відсутності клінічних проявів захворювання і виявленні збудника в кількості менше 104 КУО / мл здійснюється динамічне спостереження за хворими, в великих кількостях - повторне лікування з заміною антибіотика [18].

З урахуванням загальних принципів лікування інфекційних хворих, терапія мікоплазмової інфекції повинна бути комплексною, етіологічно, патогенетично і симптоматично обгрунтованою і диференційованої відповідно до виду збудника, клінічною формою і характером хвороби, наявністю ускладнень і залишкових явищ.

література

1. Малова І. О. Вільпрафен в лікуванні змішаної хламідійної-микоплазменной інфекції урогенітального тракту у жінок репродуктивного віку // Вісник дерматології і венерології. 2004. № 3. С. 69-72.
2. Кубанова А. А., Рахматуллина М. Р. Урогенітальні інфекційні захворювання, викликані генітальними мікоплазмами. Клінічні рекомендації 2009.
3. Шапран М. В. Чутливість Ureaplasma urealyticum до антибіотиків // Consilium Medicum. 2005. Т. 7. № 1.
4. Гамова Н. А. Чутливість до лікарських препаратів Ureaplasma urealyticum, персистирующих в організмі хворих при хронічних запальних захворюваннях урогенітального тракту // Журн. микробиол. 2003; 4: 81-85.
5. Юцковская А. Д., Юцковская Я. А., Івашків Е. А. До проблеми урогенітальних інфекцій у вагітних: досвід лікування вільпрафену // Російський журнал шкірних і венеричних хвороб. 2002. № 6. С. 67-70.
6. Czeizel AE, Rockenbauer M., Olsen J. et al. A case control teratological study of spiramycin, roxithromycin, oleadomycin and josamycin // Acta Obstet Gynecol Scand. 2000; 79 (3): 234-237.
7. Кісіна В. І., Ковалик В. П., Коліев Г. Л. Критерії вибору рекомендованих і альтернативних методів лікування урогенітальних інфекцій // Важкий пацієнт. 2005. № 2.
8. Моїсеєв С. В. Джозаміцин: відмінні риси та перспективи застосування // Клінічна фармакологія і терапія. 2005; 14 (4): 1-4.
9. Лоран О. Б., Синякова Л. А., Косова І. В. Неускладнені інфекції сечовивідних шляхів: проблема вибору раціональної антимікробної терапії // Фарматека. 2004. № 11.
10. Остроумов О. А. Вплив хламідійної і мікоплазменної інфекції на розвиток несприятливих наслідків вагітності // Актуальні питання акушерства та гінекології. 2001-2002. Т. 1. Вип. 1.
11. Aujard Y., Maury L., Doit C. et al. Ureaplasma urealyticum and Mycoplasma hominis infections in newborns: personal data and review of the literature // Arch Pediatr. 2005; 12 (Suppl. 1): S12-18.
12. Юцковская Я. А., Юцковская А. Д., Беседнова Н. Н., Курлеева Т. Ю. Чутливість до антибіотиків Ureaplasma urealyticum, виділених на території Приморського краю // Антибіотики і хіміотерапія. 2002; 47 (3): 14-17.
13. Huang C., Liu Z., Lin N. et al. Susceptibility of mixed infec infection of Ureaplasma Urealyticum and Mycoplasma Hominis to seven antimicrobial agents and comparison with that of Ureaplasma Urealyticum infection // J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2003; 23 (2): 203-205.
14. Labro М. Т. Interference of Antibacterial Agents with Phagocyte Functions: Immunomodulation or «Immuno Fairy Tales»? // Clinical Microbiology Reviews. 2000; 13 (4): 615-650.
15. Скрипкін Ю. К., Пашинян М. Г. Лікування джозаміцину хворих на урогенітальний хламідіоз // Вісник дерматології і венерології. 2000. № 2. С. 49-50.
16. Skinner M., Kanfer I. Comparative bioavailability of josamycin, a macrolide antibiotic, from a tablet and solution and the influence of dissolution on in vivo release // Biopharm Drug Dispos. 1998; 19 (1): 21-29.
17. Morikawa K., Oseko F., Morikawa S. et al. Immunomodulatory effects of three macrolides, midecamycin acetate, josamycin, and clarithromycin, on human T-lymphocyte function in vitro // Antimicrob Agents Chemother. 1994; 38 (11): 2643-2647.
18. Майоров М. В. Урогенітальний хламідіоз в амбулаторній гінекології // Провізор. 2004. № 10.

В. Н. Кузьмін1, доктор медичних наук, професор
М. І. Гусейнзаде

ГБОУ ВПО МДМСУ ім. А. І. Євдокимова МОЗ РФ, Москва

1 Контактна інформація: [email protected]

Abstract. The questions of antimicrobial therapy of urogenital mycoplasma infections are actively discussed. Numerous studies devoted to the development of recommendations for mycoplasma infections treatment. But one of the most difficult and up-to-date questions is the choice of effective therapy.

Купити номер з цією статтею в pdf