- Методи вивчення спадкових хвороб
- Етіологія спадкових хвороб
- Патогенез спадкових хвороб
- Шляхи профілактики спадкових хвороб
Розвиток патологічних процесів залежить від взаємодії трьох чинників - генотипу, фенотипу і умов зовнішнього середовища (паратіп).
Захворювання, що розвиваються в результаті патологічних змін генотипу, відносяться до спадкових хвороб.
У виникненні спадкових хвороб велика роль зовнішнього середовища. Впливу зовнішнього середовища можуть сприяти, а можуть і перешкоджати прояву патологічних спадкових ознак. У деяких випадках, наприклад при гемофілії, хондродистрофії, дальтонізмі, атаксії мозочка виникнення хвороби залежить в основному від генетичних ендогенних факторів. У цих випадках патологічний ген має високу пенетрантністю, близькою до 100%. Це спадково обумовлені захворювання.
В інших випадках (подагра, цукровий діабет, атеросклероз) виникнення хвороби залежить від певного взаємодії середовищних та генетичних факторів: пенетрантность гена коливається і в значній мірі піддається впливам середовища. Це хвороби зі спадковою схильністю.
Нахил до спадкових хвороб може проявитися у вигляді зміни нормальної реакції на певні зовнішні впливи. Наприклад, при нахилі до цукрового діабету виявляється зміна нормальної реакції на цукор (патологічні цукрові криві).
Спадкові хвороби можуть проявлятися в різному віці. Деякі з них виникають ще в ембріональному періоді розвитку і у новонароджених, наприклад гемофілія, спадкова форма глухонімоти, іхтіоз ( «риб'яча луска»). Інші захворювання виникають в дитинстві, а деякі виявляються клінічно вперше в зрілому або навіть похилому віці. Наприклад, подагра розвивається після 40-45 років, хорея Геттінгтона - після 35 і навіть 60 років.
Методи вивчення спадкових хвороб
Методи дослідження спадкових хвороб різноманітні. До них відносяться:
- 1) генеалогічний,
- 2) статистичний;
- 3) блізнецовий,
- 4) каріологіческій і
- 5) експериментальний методи.
Генеалогічний метод - вивчення родоводів сімей, в яких часто зустрічаються аномальні ознаки або спадкові захворювання. На підставі реєстрації цих ознак у предків і нащадків складаються родоводи таблиці.
Статистичний метод ґрунтується на вивченні поширення спадкових захворювань в різних географічних зонах і областях. Статистичний аналіз дозволяє виявити патологічні гени, що мають широке поширення, і гени, що зустрічаються в строго певних географічних зонах.
Близнюковий метод дозволяє виявити роль спадковості і роль середовища при різних захворюваннях. Близнюки бувають двох типів. Однояйцеві, або ідентичні, близнюки розвиваються з одного і того ж заплідненого яйця. Як правило, вони дуже схожі один на одного зовні, мають однакову групу крові, однотипне розташування ліній на шкірі долоні. Ці близнюки генетично ідентичні, відмінності між ними залежать від умов зовнішнього середовища. Двуяйцевие, або неідентичні, близнюки виникають як результат незалежного запліднення двох різних яйцеклітин. Генетично вони схожі між собою не більше ніж звичайні рідні брати і сестри.
Для оцінки відносної ролі факторів зовнішнього середовища і генетичних факторів у виникненні спадкового захворювання користуються поняттям конкордантности близнюків. Близнюки називаються конкордатний, якщо вони однакові по досліджуваній ознаці, і дискордантними, якщо вони різняться за цією ознакою. Так, при наявності у обох близнюків одного і того ж захворювання або при відсутності у обох цього захворювання говорять про конкордантности. Якщо ж один близнюк захворює, а інший - ні, пару називають дискордантній (табл. 12).
З табл. 12 видно, що інфекційні хвороби однаково часто вражають як двуяйцевих, так і спадково ідентичних однояйцевих близнюків. При спадкових захворюваннях показник конкордантности у однояйцевих близнюків значно вище, ніж у різнояйцевих.
Каріологіческій метод - дослідження каріотипу, т. Е. Будови і кількості хромосом. Для цього може бути взята будь-яка тканина, але в клінічній практиці обмежуються дослідженням шкіри, кісткового мозку і лейкоцитів периферичної, крові. Для клітин тіла людини характерна наявність 46 хромосом, які складають 23 пари (диплоїдний, або подвійний, набір). Статеві клітини містять одиночний, або гаплоїдний, набір.
Експериментальний метод вивчення спадкових захворювань - використання тварин, що мають схожі з людиною спадкові аномалії. Так, досліджуються гемофілія у собак, ахондроплазия у кроликів, гипофизарная карликовість, ожиріння та інші аномалії у мишей. Відома мутантна лінія мишей з прогресивною м'язову дистрофію, в основних рисах подібна до однієї з форм м'язової дистрофії у людини. При цьому захворюванні білковий розпад переважає над синтезом білка і знижена здатність м'язів використовувати креатин. Введення мишам з дистрофією стероїдних гормонів, що підвищують синтез креатину, призводить до помітного гальмування дегенерації м'язової тканини і збільшення тривалості життя тварин.
Етіологія спадкових хвороб
Причиною спадкових хвороб слід вважати патологічні мутації - раптові стрибкоподібні зміни спадкових властивостей організму. Достовірно встановлено появу мутаційним шляхом ахондроплазії, мікрофтальмії, гемофілії та інших захворювань, різноманітних варіацій спадкових ознак, в тому числі змін до групах крові, пігментації шкіри, будові скелета.
Мутагенну властивістю володіють різні види іонізуючої радіації, рентгенових і космічні промені, а також різкі зміни температури, деякі хімічні речовини (формалін, перекис водню та ін.), Ультрафіолетові промені. Мутації можуть відбуватися на рівні всього хромосомного комплексу або на рівні окремої хромосоми (хромосомні перебудови). Хромосомні перебудови супроводжуються втратою, придбанням або зміною положення ділянки хромосоми, а також зміною числа хромосом. Захворювання, пов'язані зі зміною числа хромосом або хромосомними перебудовами у людини, носять назву хромосомних хвороб.
Друга група мутацій визначається змінами, що відбуваються на рівні гена, і називається генними, або точковим, мутаціями; вони не виявляються каріологіческій, а виявляються в зміні спадкових властивостей у нащадків.
Генні мутації лежать в основі численних спадкових захворювань.
Патогенез спадкових хвороб
Мутації гена виявляються в змінах структури молекул дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Зі зміною структури ДНК спотворюється генетичний код. В результаті порушується розвиток певних ознак і властивостей організму. Фенотипічно ці порушення можуть виявлятися на різних рівнях. Вони виявляються в деяких випадках на морфологічному рівні, і спадкові захворювання при цьому характеризуються перш за все явними аномаліями будови тіла і внутрішніх органів (полідактилія - багатопалості, синдактилія - зрощення пальців, мікроцефалія і ін.). В інших випадках на перший план виступають зміни властивостей організму на фізіологічному рівні (гіпертонія, дальтонізм і ін.). Нарешті, в особливу групу виділяють спадкові хвороби обміну речовин, при яких особливо чітко виявляються зміни на біохімічному рівні (фенілкетонурія, галактоземія та ін.).
Передача спадкових ознак, що виникли в результаті генних мутацій, може здійснюватися за домінантним або рецесивним типом, а також може бути зчепленої з підлогою.
Домінантним, або більш сильно котрі виявляють свою дію, може бути як нормальний, так і патологічний ген. Ген, властивості якого у потомства при цьому не виявляться або виявляться слабо, буде рецесивним по відношенню до домінантним. Звідси можливість домінантного і рецесивного типів успадкування хвороб або патологічних ознак.
Хвороби, які успадковуються за домінантним типом. Домінантним є тип спадкування, коли один з батьків страждає на хворобу і патологічний ознака передається від покоління до покоління, від батьків до дітей. Домінантне успадкування у людини ускладнюється явищем пенетрантности, при якому дія патологічного гена іноді не виявляється, і що володіють цим геном люди залишаються здоровими, але можуть передати дітям спадкове захворювання.
За домінантним типом успадковуються синдактилия (зрощення пальців рук), полідактилія (збільшення числа пальців до 6 або навіть 7), брахидактилия (вкорочення пальців на руках і ногах внаслідок недорозвинення середніх фаланг) (рис. 9), ахондроплазия. При ахондроплазії має місце карликовий зростання і непропорційне складання - голова і тулуб мають нормальні розміри, а руки і ноги різко вкорочені внаслідок порушення зростання епіфіз арних хрящів довгих трубчастих кісток. Нервова система, внутрішні органи і органи чуття розвинені нормально. Прогресуюча хорея (хорея Гентінгтона), що виявляється у віці 35-40 років і пізніше, характеризується тремтінням рук, мимовільними рухами (гіперкінез) і подальшим недоумством.
Множинний нейрофіброматоз (хвороба Реклінгаузена) являє собою захворювання з множинними підшкірними вузлами внаслідок новоутворень з розростанням сполучної тканини по ходу нервових стовбурів.
Як домінантна ознака передаються також вроджена куряча сліпота, вроджена атрофія слухового нерва, мозочкова атаксія і деякі інші захворювання.
Хвороби, які успадковуються за рецесивним типом. При рецесивним типі успадкування ген, що визначає хвороба, не проявляється в присутності його алелі, який зумовлює нормальні функції організму. Захворювання зазвичай виявляється у родичів по боковій лінії, причому особи, що передають захворювання, за зовнішнім виглядом бувають абсолютно здоровими. При рецесивним успадкування може довго існувати приховане гетерозиготное носійство мутантного гена. Захворювання може виникнути при шлюбі двох гетерозигот - носіїв внаслідок утворення патологічної гомозиготи. Особливо часто тут грають роль родинні шлюби (інбридинг).
До аномалій розвитку, успадковані за рецесивним типом, відносяться заяча губа (ущелина губи) і вовча паща (ущелина неба), мікроцефалія (значне зменшення розмірів черепа і мозку при пропорційному розвитку інших частин тіла; розмір мозку зменшений за рахунок недорозвинення великих півкуль), іхтіоз - дуже рідкісне захворювання, при якому поверхня шкіри покрита великими кровоточать тріщинами і ороговевшими пластами ( «риб'яча луска»). При цьому дитина народиться мертвою або незабаром помирає, так як неможливо шкірне дихання.
За рецесивним типом успадковуються також дефекти амінокислотного обміну (альбінізм, фенілкетонурія, алкаптонурія і ін.).
Спадкові хвороби, зчеплені з підлогою. Деякі рецесивні спадкові захворювання успадковуються сцепленно з підлогою. Патологічні гени, як правило, пов'язані з Х-хромосомою.
Деякі форми гемофілії успадковуються сцепленно з підлогою, зокрема гемофілія А і гемофілія В. Гемофілія А (класична форма захворювання) залежить від нестачі антигемофильного глобуліну (фактора VIII), а гемофілія В обумовлена дефіцитом фактора Крістмаса (IX фактор). Захворювання частіше зустрічається у чоловіків, причому ураженим на гемофілію виявляється приблизно один з 10 000. Рецесивна ген, що контролює цю недугу, знаходиться в X хромосомі. При шлюбі здорової, але гетерозиготной жінки, що несе Х-хромосому (гемофілії), зі здоровим чоловіком половина їхніх синів буде вражена на гемофілію. Дочки не захворіють, але половина з них (гетерозиготи) є провідниками (кондукторами) хвороби. Чоловіки, хворі на гемофілію та здорові дружини мають здорових синів, але в цьому випадку всі їхні дочки будуть кондукторами хвороби. Гемофілія у жінок не виявляється, так як при шлюбі чоловіки, хворого на гемофілію, з жінкою - кондуктором (родинні шлюби) - виникає летальна мутація - плід нежиттєздатний.
Дальтонізм - дальтонізм - успадковується подібним же чином, сцепленно з підлогою. Існує кілька типів колірної сліпоти. Зазвичай зустрічається нездатність розрізняти червоний і зелений колір.
В даний час налічується понад 60 зчеплених зі статтю спадкових захворювань людини. Велике число з них пов'язано з різними аномаліями очей. До цієї ж групи можна віднести вроджену курячу сліпоту, що характеризується відсутністю сутінкового зору, вроджену глухонімоту і ін.
Хромосомні хвороби. Хромосомні хвороби можуть виникнути в результаті зміни кількості хромосом, як наслідок порушення мейозу, коли при дозріванні гамет гомологічні хромосоми повинні розходитися в різні клітини. При нерозходженні однієї з пар хромосом і попаданні цієї пари в яйцеклітину її ядро отримує від матері набір з додатковою хромосомою (рис. 10). Якщо ж неразошедшаяся пара потрапляє в Направітельний тільце, то в ядрі виникає нестача однієї з хромосом. При заплідненні такого яйця сперматозоїдом в зиготі замість нормального диплоїдного набору виникне порушений анеуплоїдних набір з нестачею або надлишком хромосом. Організм, який розвинувся з такою зиготи, буде містити порушений набір хромосом у всіх клітинах тіла.
Поєднання в зиготі XX або XY хромосом обумовлює нормальний збалансований набір генів і детермінує нормальний розвиток жіночого і чоловічого плода. Відсутність Х-хромосоми в зиготі (YO) призводить до виникнення нежиттєздатного плода. Каріотипи XXY, ХО і XXX ведуть до виникнення життєздатних зародків, проте їх розвиток протікає ненормально. Так виникають хромосомні захворювання, які не мають сімейного характеру і зустрічаються зазвичай в потомстві літніх матерів, у яких частіше буває нерасхождение хромосом в статевих клітинах (рис. 11).
Для діагностики нерасхожденія хромосом досліджують хромосомний набір (каріотип) в клітинах тіла, наприклад в клітинах кісткового мозку, або визначають статевий хроматин. Клітини тіла жінок мають на периферії ядра особливе, забарвлюється основними фарбами тільце, зване статевим хроматином; у чоловіків він відсутній.
XXY-cиндром, або синдром Клайн-фельтера. При цьому захворюванні у людини в клітинах тіла міститься не 46, а 47 хромосом, причому є три статеві хромосоми: XX Y. Детермінуюча впливає Y-xpoмосома - розвивається плід чоловічої статі. Для чоловіка з синдромом Клайнфельтера характерні такі ознаки: високий зріст, астенічний статура, довгі ноги, безпліддя, сильне зниження сперматогенезу, інертність і в деяких випадках розумова відсталість. У чоловіків з синдромом Клайнфельтера виявляють статевої хроматин і на відміну від здорових чоловіків їх називають хроматінположітельнимі.
ХО-синдром, або синдром Шерешевського - Тернера. Виникає, коли зигота не має Y-хромосоми і характеризується наявністю однієї Х-хромосоми, що визначає розвиток жіночого плоду. Каріотип в даному випадку має 45 хромосом. Для жінок з синдромом ХО характерні низькорослість (зростання 125-140 см) і відсутність гонад. В яєчниках розвивається оваріальна строма без гермінативних (зародкових) клітин. Інші статеві органи в інфантильному стані, типові первинна аменорея і безпліддя. Одним з необов'язкових ознак є наявність широкої шкірної складки на шиї від потилиці до надпліччя (крилоподібна складка).
При цитологічному дослідженні клітин кісткового мозку у таких хворих виявляють лише одну Х-хромосому. Статевий хроматин в ядрах соматичних клітин відсутній.
ХХХ-синдром, або синдром трисомії. Вперше був описаний у жінки з наявністю двох тілець статевого хроматину при каріотипі з 47 хромосом з трьома Х-хромосомами. У таких жінок іноді спостерігається гіпофункція яєчників і безпліддя, але в інших випадках статева функція нормальна і жінки можуть мати дітей.
Порушення хромосомного набору можуть стосуватися не тільки статевих хромосом, а й кожної з 22 пар аутосом. Так, зокрема у людини описані трисомії по 21 хромосомі, а також по хромосомах з груп 13-15, 17 і 18, 22.
Трисомія по 21-й парі хромосом, або хвороба Дауна, представляє особливий різновид дитячої олігофренії. У соматичних клітинах хворих дітей є замість 46-47 хромосом. Хвороба Дауна характеризується зменшеним розміром черепа, плоским потилицею (мікробрахіцефалія), косим розташуванням очей, відсталістю у зростанні, невідповідністю між зростанням тулуба і кінцівками, недорозвиненням статевих органів, затримкою розумового розвитку. Хворобою Дауна уражаються обидві статі приблизно в однаковій мірі.
Хромосомні хвороби могут вінікаті в результате внутріхромосомніх або міжхромосомні Розбудиш и не бувають пов'язані зі зміною загально числа хромосом. Частина хромосоми может буті втрачено, что позначається як делеція. Довжина хромосоми может буті збільшена внаслідок повторення Деяк сегмента - так кличуть входити Дуплікація. Транслокацией позначається перенесення частини хромосоми на іншу хромосому негомологичной пари. Нарешті, можлива інверсія, коли той чи інший сегмент хромосоми виявляється перевернутим. Ці хромосомні перебудови, або аберації, рідко виявляються каріологіческій методами. Вони, як правило, викликають або загибель плода в ембріональній стадії розвитку, або повне безпліддя. Тому хромосомніаберації не накопичуються з покоління в покоління, як при генні мутації, а виникають в кожному поколінні заново.
Шляхи профілактики спадкових хвороб
Поява спадкових хвороб залежить від генотипу даного організму і дії зовнішніх чинників. Звідси важливим напрямком профілактики є підбір відповідних факторів середовища, в присутності яких не виявляється дію мутантних генів. Це профілактика спадкових аномалій на фенотипическом рівні. Так, виключення з дієти фенілаланіну в ранніх стадіях фенілкетонурії або виключення з їжі галактози при галактоземії є дієвим методом профілактики при даних захворюваннях. Велике значення має виключення дії ряду факторів середовища при таких захворюваннях, як подагра, атеросклероз і ін. Профілактика і терапія на фенотипическом рівні є в даний час одним з реальних шляхів попередження спадкових захворювань.
Підходи ж до профілактики і терапії спадкових хвороб на генотипическом рівні тільки починають зараз розроблятися. Тут важливим є вивчення складного процесу мутацій, що викликають спадкові захворювання, з'ясування умов, що сприяють появі мутацій, а також визначення конкретних патогенетичних механізмів дії мутантних генів.
В даний час в профілактиці спадкових хвороб велике значення мають медико-генетичні консультації, де страждають спадковими захворюваннями і члени їх сімей можуть отримати відповідь на питання про ступінь ймовірності народження у них здорову дитину і можливий ризик появи дітей, які страждають даною аномалією. Для вирішення цих питань важливо виявлення гетерозиготних носіїв рецесивних мутантних генів. Більшість важких спадкових захворювань людини передається за рецесивним типом, що ускладнює прогноз їх появи. Останнім часом за допомогою біохімічних методик показана можливість виявлення гетерозиготних носіїв деяких спадкових хвороб, наприклад фенілкетонурії, галактоземії, гликогенозов і ін.
