Відомо, що етіологічними факторами спадкових захворювань є геномні, хромосомні і генні мутації. До теперішнього часу відомо понад 6500 мутацій в 3500 локусах, багато з яких викликають спадкові захворювання.
Більшість форм спадкових хвороб обумовлені генними мутаціями, які представляють собою на молекулярному рівні зміни ДНК. З них багато добре відомі лікарям-генетикам і педіатрам - фенілкетонурія, муковісцидоз, міопатія Дюшенна, гемофілія та ін. Генні мутації фенотипически можуть проявлятися на молекулярному, клітинному, тканинному або органному рівнях. Однак шлях від молекулярних змін на рівні ДНК до фенотипу досить великий, проте слід зазначити, що всі зміни в клітинах, тканинах або органах також є фенотипом, а не тільки зовнішніми змінами організму (зовнішній фенотип). Крім цього, не слід забувати про можливі модифікують впливах зовнішнього середовища і інших генів на реалізацію функцій мутантних генів.
Різноманіття білків, їх функцій, метаболічних шляхів реалізації генетичної інформації, неповнота наших знань про процеси нормального метаболізму створюють додаткові труднощі при спробах створення етіологічної класифікації генних хвороб.
Кількість генних захворювань оцінюється як 5500-6500 клінічних форм. Ця цифра орієнтовна, оскільки відсутні суворі критерії (генетичні, клінічні) для розмежування окремих нозологічних форм. Яскравим прикладом може служити міопатія Дюшенна і Беккера. З клінічних позицій, це різні форми захворювань, проте з генетичних позицій, з точки зору етіології, ці захворювання є результатом мутацій в одному і тому ж локусі.
Складним є питання про те, що вважати нозологічною формою захворювання. У більшості випадків нозологічна форма - це все клінічні фенотипи, обумовлені різними мутаціями в одному гені. Однак відомі випадки спадкових захворювань, при яких певна біохімічна функція білка, в нормі знаходиться під контролем декількох локусів, може порушуватися при мутаціях в тих чи інших локусах, але на рівні клінічного фенотипу ефекти мутацій розрізнити поки не представляється можливим. Наприклад, Gm-гангліозідози, типи О, В, АВ. У цих ситуаціях, мабуть, доцільно прирівнювати кількість копій гена до числа локусів, мутації в яких обумовлюють їх виникнення. Крім того, деякі ферментні реакції контролюються Мультиферментний комплексами, представленими різною кількістю субодиниць, експресія яких здійснюється 6-7 генами. Однак на клінічному рівні неможливо чітко розмежувати прояви мутацій, асоційованих з тієї чи іншої субодиницею. Як приклад можна привести пропионовую ацідемія, метилмалоновой ацидурія, некетотіческую гіпергліцінемію. Тому ці стани доцільно описувати як одну нозологічну одиницю.
Має місце й інша ситуація, коли можуть мати місце мутації генів різних субодиниць в межах наприклад, піруватдегідрогеназного комплексу або хвороби сечі кленового сиропу, які до сих пір описуються як сукупність різних нозологічних субодиниць.
Нарешті, виділяють складні генні синдроми, обумовлені мікроделеції різної протяжності (включають декілька генів або їх фрагментів). Наприклад, дефіцит гліцеролкінази, гемоглобінопатії і ін.
Найчастіше поділ відбувається за клінічним принципом.
Слід підкреслити, що ці труднощі, очевидно, носять тимчасовий характер і обумовлені браком інформації по дослідженню кореляцій між патологічним генотипом і особливостями його фенотипу. Тому з практичної точки зору, на рівні сучасних знань основою нозологічної приналежності перевагу слід вважати клінічний фенотип.
При розгляді питань семіотики слід також мати на увазі зміст, який вкладається в ті чи інші терміни, значення яких необхідно для правильної оцінки тих чи інших симптомів.
Так, треба розрізняти терміни «спадкові» і «вроджені» хвороби. Вролсденние стану і ознаки характерні тим, що є при народженні дитини - вони можуть бути обумовлені як спадковими причинами, так і зовнішніми чинниками (ущелина неба, губи може спостерігатися в результаті хромосомних поломок або в результаті внутрішньоутробного впливу вірусу краснухи). У свою чергу, не всі спадкові хвороби є вродженими - ряд з них проявляється на першому році життя, а іноді пізніше (наприклад, лейкодистрофии, рахітоподібних захворювання та ін.).
Слід також суворо ставитися до терміна «сімейний випадок» - він далеко не завжди відображає спадкове походження хвороби, але може свідчити часто про спільність середовищних впливів, характерних для багатьох членів сім'ї (наприклад, туберкульоз).
У той же час виявляються ізольовані або спорадичні випадки в родині ніяк не суперечать спадкового походженням хвороби (так наприклад, більшість випадків хромосомних хвороб не успадковано від батьків, а виникають de novo).
При обстеженні хворих із спадковою патологією лікар зазвичай стикається з досить строкатим і далеко не завжди специфічним симптомокомплексом, що свідчить про те, що в патологічний процес залучений організм в цілому. Зазвичай в клінічній практиці домінують окремі симптоми, які часто приймаються за кардинальний ознака, хоча це не завжди так.
- Читати далі " Ознаки спадкових хвороб. Прояви спадкових хвороб "
Зміст теми "Спадкові захворювання":
1. Спадкові захворювання. Діагностика спадкових захворювань
2. Клінічна генетика. Смуток генетичних захворювань
3. Вивчення генетичних захворювань. Симптоми генетичних захворювань
4. Причини спадкових захворювань. Класифікація генетичних захворювань
5. Ознаки спадкових хвороб. Прояви спадкових хвороб
