Система хромосом у клітинному ядрі являє собою підсумок тривалої еволюції, вона містить в собі складний керуючий апарат клітини, керівний специфікою обміну речовин. При зміні поколінь стійкість цієї системи забезпечується мейозом і заплідненням. При індивідуальному розвитку хромосоми завдяки авторепродукціі і механізму мітозу стійко передаються мільярдам соматичних клітин. Цілком зрозуміло, що в разі кількісних або якісних порушень в хромосомному апараті людини виникають різноманітні ухилення від нормального розвитку.
Якісне та кількісне порушення генотипических властивостей людини пов'язані з появою генних мутацій. Ці зміни в молекулярній структурі ДНК стосуються настільки малого ділянки хромосом, що вони не видно під мікроскопом. Будь-який новий мутантний ген шляхом авторепродукціі хромосом
передається всім наступним поколінням. Ці генні мутації можуть різко порушувати розвиток і викликають вроджені хвороби. Тільки в одній Х-хромосомі в даний час відомо більше 70 локусів, в яких виявляються генні мутації, кожна з яких викликає специфічне спадкове захворювання.
Дуже важливе значення для спадкових захворювань у людини мають кількісні порушення в складі ядра. У наборі хромосом з'являються додаткові хромосоми або губляться окремі хромосоми, в результаті порушується історично створена цілісна система генетичної інформації івознікают кількісні і якісні порушення розвитку особини.
Класичними дослідженнями на дрозофілі, дурмані і на інших об'єктах давно показано, що найбільш поширеним типом таких змін є анеуплоїдія, т. Е. Додавання або втрати окремих хромосом з набору, або полиплоидия, т. Е. Кратне збільшення набору хромосом. Показано, що всі ці зміни в числі хромосом ведуть до зміни в розвитку особини.
Анеуплоїдія у людини може стосуватися будь-якої з його 23 пар хромосом. Можливе виникнення 23 типів зигот з 47 і такого ж числа типів зигот з 45 хромосомами. Кожен з них в силу специфічного зміни генного балансу повинен мати специфічно порушене розвиток. Можливо, що в багатьох випадках це порушення настільки сильно, що ембріони гинуть. Останні роки з'явилися свідками виняткових успіхів у цитогенетики людини, що показали існування цілого ряду типів хромосомних мутацій, що є причиною серйозних вроджених захворювань, причина появи яких до цих пір була абсолютно незрозумілою.
Першим прикладом ролі трисомії по певній парі хромосом при викликанні важкого вродженого недуги стало опис хромосомного набору у людей, хворих на синдром Дауна. Люди з хворобою Дауна страждають фізичними аномаліями в будові обличчя, повік, мови і інших частин тіла і важкої вродженої ідіотією. Хвороба Дауна не рідкісне. Вона зустрічається в багатьох місцях і становить 0,15% від всіх народжень.
Лежен, Тюрпен і Гаутнер у Франції зробили несподіване відкриття. Культивуючи фібробласти і клітини кісткового мозку хворих хворобою Дауна, вони встановили, що ці клітини, на відміну від нормальних, мали по 47 хромосом (рис. 145). Виявилося, що зайвою була 21-я хромосома. Саме ця маленька акроцентріческіе хромосома виявилася представленої в наборі хворих хворобою Дауна в потрійному числі.
Цілий ряд хромосомних порушень встановлено для статевих хромосом у людини.
Встановлено (рис. 146) поява особин навіть з чотирма Х-хромосомами (ХХХХ). При появі синдрому над-Клайнфельтера знайдені аберранти-чоловіки будови XXXY і навіть XXXXY. Так, у аберрантов XXXXY додатково виникають аномалії скелета, різке недорозвинення сім'яників, ідіотія. Разом з тим в цих випадках яскраво проявляється особлива роль Х-хромосоми для визначення чоловічого типу розвитку. Були описані також чоловіки з наявністю зайвої Y-хромосомою - XYY (рис. 147).
Дослідження порушень за кількістю статевих хромосом багато в чому було полегшено зробленим М. Барром і його співробітниками
Відкриттям так званого статевогохроматину. Було показано, що 65-75% інтерфазних ядер у особин жіночої статі серед ссавців і у людини безпосередньо під оболонкою яйця містять компактні хроматіновие тільця, які одержували назву статевогохроматину (рис. 148). Аналіз природи статевогохроматину показав, що він з'являється під оболонкою ядра в одиночному або більшій кількості, причому кількість хроматінових тілець дорівнює кількості Х-хромосом мінус одна. Тому у чоловіків, що мають одну Х-хромосому, як правило, в інтерфазних ядрах хроматінових тілець немає. У жінок при наявності двох Х-хромосом з'являється одне хроматиновой тільце, у особин ХХХ два хроматінових тільця і т. Д. Саме дослідження статевогохроматину надзвичайно просто і ефективно; воно проводиться на мазках в інтерфазних ядрах клітин, взятих з соскобов слизової порожнини рота. Це дозволяє дуже швидко виявити порушення в складі статевих хромосом у пацієнтів, бо кожен тип порушення нормальної кількості статевих (XY) хромосом супроводжується появою відповідного кількості хроматінових тілець.
Зараз зроблені спроби масового обстеження населення за методикою статевогохроматину з метою широкого аналізу, в якій мірі аномалії за статевими хромосомами поширені у людей.
При дозріванні зародкових клітин в процесі мейозу нерасхождение може торкнутися будь-якої пари хромосом, в тому числі будь-який з 22 пар аутосом. В результаті цих порушень в спермії або яйцеклітини людини замість нормального гаплоїдного набору хромосом міститься одна зайва або, навпаки, відсутня одна з хромосом будь-якої пари. Після запліднення такої гамети інший, нормальної гаметой розвиваються особини, в клітинах тіла яких буде або зайва аутосома, або нестача аутосоми.
У 1959 році була виявлена перша хромосомна хвороба - синдром Дауна, яка була описана нами вище. В даний час встановлено цілий ряд хромосомних хвороб, викликаних порушенням кількості аутосом. У ряді випадків дефекти в розвитку особини, викликані трисомія, досягають дуже різкого вираження. Так наприклад:
а) трисомія по одній з хромосом в групі 13-15 викликає важку затримку розумового розвитку, судоми, глухоту, вовчу пащу, дефекти зору, каліцтва ступень, гематоми;
б) трисомія по 17-й хромосомі викликає «трикутний» рот у новонароджених, відсутність шиї, дефекти вух, дефекти серця;
в) трисомія по 18-й хромосомі викликає недорозвинення скелетної мускулатури, щелеп, дегенерації вух, неправильне положення вказівного пальця, дефекти стопи;
г) трисомія по 21-й хромосомі - клінічну идиотию (синдром Дауна);
д) трисомія по 22-й хромосомі - випадки шизофренії. Для хвороби Дауна показано, що ймовірність її появи зростає з віком матері. Так, у віці матері до 30 років ймовірність нерасхожденія хромосоми 21-й пари і внаслідок цього народження дитини з хворобою Дауна становить близько 0,05%; у віці 30-35 років - близько 0,33%; у віці 40 44 років - більше 1% і потім більш різко збільшується (до 12,5%) у віці 45-47 років. Така ж тенденція зростання нерасхожденіе хромосом при старінні матері виявлена і для інших пар аутосом.
Трисомія за цілою низкою аутосом веде до дуже тяжких наслідків. Мабуть, частота появи трисомік по всім парам аутосом досить велика. Однак в більшості випадків ці трисомік ведуть до таких порушень розвитку, що плід гине. Така причина багатьох ранніх спонтанних абортів і випадків мертвонароджуваності.
Особливим класом хромосомних мутацій є структурні перебудови хромосом. В одному випадку поява хвороби Дауна був пов'язаний із транслокацией всього тіла 21-ї хромосоми на одну з аутосом. У хворого було 46 хромосом, а не 47, як зазвичай буває при синдромі Дауна. Однак фактично їх було 47, так як все тіло 21-ої хромосоми було перенесено на іншу хромосому.
Вперше залежність певного захворювання від транслокации була описана у Франції. Хворий полідіспонділіей (фізична і розумова відсталість, складні дефекти хребта) мав замість нормальних 46 хромосом 45. Однак відсутність в цьому випадку однією з маленьких акроцентріческіх хромосом (22-ї хромосоми) було не простим випадком втрати. Виявилося, що майже все тіло цієї акроцентріческіе хромосоми було транслоцироваться на плече однієї з великих акроцентріческіх аутосом (13-й хромосоми). Хворий мав транслокацию між 13-й і 22-й хромосомами.
Це один з випадків частого появи транслокации в групі акроцентриками (13, 14, 15, 21, 22-й пари хромосом), що обумовлено їх зв'язком з ядерцем, де вони асоціюють один з одним.
Серед структурних мутацій у людини виявлені делеції, т. Е. Втрати окремих ділянок хромосом. Перший випадок делеции був встановлений в Англії у жінки, яка має цілий ряд дефектів в розвитку статі і в розумовому розвитку. Виявилося, що у неї в одній з Х-хромосом втрачено 2/3 її речовини.
В розвитку вчення про хромосомних основи спадкових захворювань велику роль зіграло відкриття делеции в 21-й хромосомі, зроблене цитогенетики в Філадельфії. Було виявлено, що захворювання хронічної мієлоїдної лейкемію у людини пов'язано з вельми специфічним пошкодженням в хромосомному наборі білих клітин крові. Ця зміна полягає в тому, що в одній 21-й хромосомі було втрачено до 1/3 її речовини. Така пошкоджена 21-я хромосома стала називатися філадельфской хромосомою (символ Ph). В цьому випадку злоякісний ріст крові виявився пов'язаним з певним структурною зміною в певній хромосомі.
У ряді випадків комплексні зміни в структурі ядра людини ведуть до появи комплексних спадкових дефектів. В цьому відношенні великий інтерес має випадок аналізу на хромосомному рівні появи у хворого хлопчика синдрому Дауна та лейкемії (рис. 149). Встановлено, що серед хворих на синдром Дауна лейкемія виникає в 15 разів частіше, ніж у людей без цього синдрому. Поруч дослідників було показано, що в окремо синдром Дауна пов'язаний з наявністю зайвої (21-й) хромосоми. У вивченому прикладі спільного наявності синдрому Дауна і лейкемії хромосомная ситуація виявилася новою і дуже цікавою.
Аналіз родоводу великої родини, у ряду членів якої було вивчено будову клітинних ядер (рис. 150), показує, що хлопчик, хворий на лейкемію і до того ж мав синдром Дауна, мав комплексної хромосомної перебудовою (рис. 150, III, 20). Ядра клітин цього хлопчика містили 46 хромосом, т. Е. Мали, здавалося б, нормальною будовою. Однак детальний аналіз цитології показав, що в ядрах хворого одна хромосома з групи 13-15 (рис. 151) виявилася пов'язаною транслокацией з однією з акроцентріческіх хромосом (з групи пар 21-22 або з Y-хромосомою). Крім того, одна з даних акроцентріческіх хромосом має подовжене коротке плече. Тому каріотип хворого має транслокацию
між двома хромосомами і дуплікацію частини однієї з хромосом. Ми бачимо (рис. 150, III, 17, 18, 21), що серед трьох братів хворого два мають в каріотипі транслокацию, причому один з них (рис. 150, III, 17) має тільки транслокацию, а інший - транслокацию і малий центричний фрагмент (рис. 150, III, 21). І той і інший були нормальними, здоровими людьми. Сестра, яка мала нормальним каріотипом (рис. 150, III, 19), була цілком здоровою. Батько цих дітей володів нормальною будовою хромосом (рис. 150, II, 4). Мати цієї сім'ї (рис. 150, II, 5) мала транслокацию і маленький центричний фрагмент. Вона виявляла кілька малих, але виразних ненормальностей (не ходила до п'яти років, мала дуже маленький зріст і т. Д.). У двох випадках у членів цієї родини серед клітин, що мають нормальний каріотип, були виявлені хромосомні зміни. Так, у дядька хворого хлопчика (рис. 150, II, 2), що мав нормальний набір хромосом, в одній з клітин знайдена виразна картина транслокации між хромосомами всередині групи 7- 12. Перед нами чудовий приклад високої хромосомної мінливості всередині окремої сім'ї. У деяких випадках наявність хромосомної перебудови не відбивається на здоров'я її носія (рис. 150, III, 17, 21), в інших випадках виявляється відоме шкідливий вплив порушеного кариотипа (рис. 150, II, 5). Нарешті, при специфічному зміну в структурі хромосом у вигляді поєднання транслокации з дуплікацією за частиною однієї з хромосом виникає специфічне подвійне захворювання у вигляді синдрому Дауна та лейкемії. В даний час відомо, що синдром Дауна виникає при різних змінах хромосом, при яких, однак, у всіх випадках залучається, мабуть,
одна і та ж хромосома, а саме хромосома пари 21. Вище було показано, що трисомія по цій хромосомі веде до розвитку синдрому. Є факти, що показують, що той же синдром розвивається у людей, у яких ця ж хромосома 21 вступила в транслокацию з будь-якої іншої хромосомою. В описаному вище випадку наявність однієї транслокации не вело до синдрому Дауна. Поєднання транслокации з дуплікацією частини однієї з хромосом викликало одночасно синдром Дауна і лейкемію.
Описані матеріали показують значення порушень хромосомних структур в ядрах клітин людини для появи деяких важких захворювань. Ці відкриття привели до бурхливого розвитку нової галузі медичної генетики, а саме цитогенетики спадкових хвороб людини і цитогенетики раку.
- Джерело-
Дубінін, Н.П. Горизонти генетики / Н.П. Дубінін. - М .: Просвещение, 1970.- 560 с.
Попередня глава ::: До змісту ::: Наступна глава
Post Views: 118
