- Пацієнти і методи дослідження
- Оцінка якості досліджень
- Видобування даних та їх об'єднання
- Довідник лікарських засобів для лікарів (PDR)
- Статистичний аналіз
- результати
- характеристика досліджень
- Частота розвитку кашлю
- Частота припинення терапії внаслідок кашлю
- Прямі порівняльні дослідження
- аналіз чутливості
- Обговорення
- Частота розвитку кашлю
- Управління США з нагляду за якістю харчових продуктів і лікарських засобів, інструкції до препаратів...
- обмеження дослідження
- Висновки
Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) відносяться до широко призначається препаратів - сьогодні у всьому світі їх отримують понад 30 млн пацієнтів. Інгібітори АПФ знижують захворюваність і смертність у пацієнтів з серцевою недостатністю [1] і добре переносяться більшістю пацієнтів. Однак при використанні цих коштів часто розвивається такий побічний ефект, як сухий кашель, який у важких випадках призводить до припинення терапії. В останньому виданні Physicians 'Desk Reference (PDR) (Довідник лікарських засобів для лікарів. - Прим. Перекл.) Повідомляється, що при призначенні еналаприлу кашель розвивається з частотою 1,3% [2].
Мета цього дослідження полягала в тому, щоб оцінити зустрічальність кашлю і частоту припинення лікування внаслідок кашлю за даними літератури і порівняти отримані цифри з тими, які наведені в PDR і інструкціях до препаратів.
Пацієнти і методи дослідження
Стратегія пошуку і відбору досліджень
З 1990 року по лютий 2010 року ми виконали пошук по базах даних PUBMED / EMBASE / CENTRAL з використанням ключових слів «інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту» і назв окремих інгібіторів АПФ (еналаприл, лізиноприл, периндоприл, моексиприл, раміприл, трандолаприл і фозиноприл). Ми обмежили наш пошук дослідженнями, виконаними на людях. Ми переглядали списки літератури оглядових статей, метааналізу і оригінальних досліджень, знайдених за допомогою електронного пошуку, для того щоб ідентифікувати інші дослідження, потенційно придатні для аналізу. У пошуку не було встановлено мовних обмежень. У тому випадку, якщо результати досліджень були неясними або значущі дані не були повідомлені, ми контактували з авторами статей.
Дослідження, придатні для включення в даний аналіз, повинні були відповідати таким критеріям: це повинні бути рандомізовані клінічні дослідження (РСІ), в яких один з порівнюваних режимів терапії повинен бути заснований на використанні інгібіторів АПФ; дослідження повинні були включати не менше 100 пацієнтів в групі, що отримувала інгібітори АПФ; період спостереження повинен був тривати не менше 3 місяців; повинні бути приведені дані по частоті розвитку кашлю.
Оцінка якості досліджень
Два учасника (SB і SK) незалежно один від одного виконували дублюючу роботу - оцінювали придатність досліджень і витягували дані. Якість досліджень оцінювали з використанням методу, запропонованого Співробітництвом Cochrane для визначення ризику виникнення систематичної помилки [4] і заснованого на оцінці 7 компонентів. По кожному компоненту все дослідження були охарактеризовані як такі, що низький, високий або неясний ризик виникнення систематичної помилки. Дослідження з низьким ризиком систематичної помилки по 7 з 7 компонентів розглядали як низькоризикові, по 6 з 7 компонентів - як дослідження з проміжним ризиком, по менш ніж 6 з 7 компонентів - як високоризикові щодо виникнення систематичної помилки.
Видобування даних та їх об'єднання
Серед результатів терапії нас цікавила частота розвитку кашлю і пов'язана з цим частота припинення терапії в групі, що отримувала інгібітори АПФ, а також в інших групах. Наявність кашлю з'ясовувалося або шляхом опитування пацієнтів під час планових візитів, або за допомогою спеціального опитувальника, в якому пацієнти відзначали частоту, тяжкість і природу кашлю.
клінічна значущість
- Частота типового побічного ефекту при використанні інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту - кашлю - істотно занижена в довідниках лікарських засобів для лікарів та інструкціях до препаратів. За даними літератури, вона в кілька разів вище.
- Необхідно вжити заходів, спрямованих на те, щоб інструкції до препаратів регулярно оновлювалися в відношенні як безпеки препаратів, так і специфічних побічних ефектів.
Довідник лікарських засобів для лікарів (PDR)
Ми відшукали PDR з 1990 по 2009 р і взяли звідти інформацію про частоту розвитку кашлю і пов'язаної з ним частоті припинення терапії для кожного з інгібіторів АПФ і для кожного показання (серцева недостатність, артеріальна гіпертензія). Ми також відвідали веб-сайт Food & Drug Administration (FDA, Управління США з нагляду за якістю харчових продуктів і лікарських засобів) [5] і витягли звідти дозвільні листи, остаточно схвалені інструкції до препаратів, інформацію про кількість правок інструкцій і про зміни приводиться частоти кашлю при виправленні інструкцій. Не дивно, що частота кашлю, що приводиться в інструкціях до лікарських засобів, збігалася з такою в PDR. Якщо в PDR повідомлявся діапазон частот, наприклад «периндоприл викликає сухий кашель з частотою 6-12%», то ми брали велику з двох частот.
Статистичний аналіз
Метааналіз був виконаний відповідно до рекомендацій Співробітництва Cochrane і алгоритмом QUOROM / PRISMA [4, 6]. Для розрахунків було використано програмне забезпечення Stata 9.0 (Stata Corporation, Коледж Стейшн, Техас) [7]. Показники частоти розвитку кашлю, повідомлені в різних дослідженнях, об'єднували шляхом зважування частоти кашлю в кожному окремому дослідженні за допомогою зворотного дисперсії (1 / (станд. Викл.) 2). Кумулятивна метааналитические частота була оцінена для еналаприлу за кожним роком окремо. Гетерогенність оцінювали візуально за допомогою Q-критерію (хі-квадрат) і / або I2-критерію. Якщо дослідження були однорідними, то для оцінки величини узагальненого ефекту використовували модель з фіксованими рівнями чинників. В іншому випадку для розрахунку загальної різниці застосовували модель випадкових ефектів Дер-Сімоніана і Леірд [9].
Ми також оцінили плацебо-скориговану і скориговану за інших препаратів частоту кашлю, пов'язану з призначенням інгібіторів АПФ. Для цього знаходили різницю між частотою кашлю при призначенні інгібіторів АПФ і плацебо / інших препаратів порівняння. Це було зроблено тільки для груп з прямих порівняльних досліджень для того, щоб мінімізувати систематичну помилку між групами з інгібіторами АПФ і групами порівняння. Отримані дані ми порівняли з плацебо-скоригованої частотою з PDR / інструкцій до препаратів (її розраховували аналогічно). Потрібно відзначити, що будь-яких інших груп порівняння, крім плацебо, в PDR / інструкціях до препаратів наведено не було.
Для розрахунку величини ефекту в прямих порівняльних дослідженнях ми використовували метод Пето [10, 11]. Наявність систематичної помилки, пов'язаної з кращою публікацією позитивних результатів дослідження, оцінювали візуально за допомогою воронкоподібних графіків або за допомогою критерію Бегг і зваженого регресійного критерію Egger і співавт. [12].
Аналіз чутливості (для частоти розвитку кашлю і частоти припинення терапії внаслідок розвитку кашлю) виконували шляхом стратифікації аналізу виходячи з наступних даних: як пацієнти повідомляли про наявність кашлю (опитувальник або повідомляли самі); які когорти пацієнтів були включені в дослідження (з серцевою недостатністю або без серцевої недостатності); використання комбінованого режиму терапії в порівнянні з монотерапією; розмір груп (при лікуванні інгібіторами АПФ) ≥ 1000 пацієнтів або <1000; тривалість терапії ≥ 12 місяців або <12 місяців; якість досліджень (високий ризик систематичної помилки або низький / проміжний ризик систематичної помилки).
результати
відбір досліджень
За допомогою електронного пошуку і пошуку вручну ми ідентифікували 2811 РСІ, з яких 125 досліджень (159 пар порівнюваних груп) відповідали критеріям включення і були обрані для аналізу (рис. 1, табл. 1). Ми виключили дослідження, в яких призначалася комбінація інгібіторів АПФ і блокаторів ангіотензинових рецепторів (АРБ) (наприклад: ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) - Дослідження впливу монотерапії телмісартаном і комбінації телмісартан і раміприлу на загальну кінцеву точку дослідження) , і дослідження, в які включали тільки тих пацієнтів, у яких була непереносимість інгібіторів АПФ. Однак дослідження, в яких призначалася комбінація інгібіторів АПФ і інших засобів, як правило, не викликають кашель (НЕ-АРБ), були включені в аналіз.
характеристика досліджень
В цілому в 125 дослідженнях взяло участь 198 235 пацієнтів. З них 111 798 (56%) було рандомізовано до отримання інгібіторів АПФ, а 86 437 (44%) до лікування іншими засобами (включаючи плацебо). З 159 пар порівнюваних груп тільки в 27 (17%) були пацієнти із серцевою недостатністю. У більшості ж випадків (132 пари порівнюваних груп; 83%) у пацієнтів не було серцевої недостатності (була присутня в основному гіпертензія). З 125 досліджень тільки в 13 був високий ризик розвитку систематичної помилки, в той час як в інших дослідженнях цей ризик був низьким або проміжним. Жоден із застосованих нами методів не виявив наявність систематичної помилки, пов'язаної з кращою публікацією позитивних результатів дослідження
Частота розвитку кашлю
Еналаприл. Серед 55 пар порівнюваних груп 23 559 пацієнтів було рандомізовано до лікування еналаприлом. У цій популяції узагальнена зважена частота кашлю (відповідно до моделі випадкових ефектів) склала 11,48% (95% ДІ 9,54-13,41%), що було в дев'ять разів вище, ніж повідомлялося в PDR (частота 1,3%; p <0,0001; рис. 2). Варто зазначити, що в міру накопичення даних протягом останніх двох десятиліть частота кашлю прогресивно збільшувалася, а довірчий інтервал звужувався (велика точність оцінки).
Інші інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту. Аналогічно вищевикладеному, частота кашлю за даними літератури (модель випадкових ефектів) була достовірно вище (крім раміприлу і периндоприлу) в порівнянні з тією, яка наводилася PDR (рис. 3).
Частота припинення терапії внаслідок кашлю
Еналаприл. Узагальнена зважена частота припинення терапії внаслідок кашлю при лікуванні еналаприлом склала 3,08% (95% ДІ 2,23-3,93%), що було в 31 разів вище в порівнянні з тією частотою, яка наводилася в PDR (частота припинення терапії 0 , 1%; p <0,001; рис. 4). Необхідно відзначити, що якщо частота, що приводиться в PDR, залишалася незмінною, то кумулятивна частота в міру накопичення літературних даних постійно збільшувалася, довірчий інтервал звужувався (більш точна оцінка), поки врешті-решт до початку останньої декади не було досягнуто плато.
Інші інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту. Аналогічно вищенаведеним даними, частота припинення терапії внаслідок кашлю (модель випадкових ефектів) за літературними даними була достовірно вище (крім беназепріла і раміприлу), ніж приводиться в PDR (рис. 5).
Прямі порівняльні дослідження
Частота розвитку кашлю. Узагальнена зважена частота розвитку кашлю (від меншої до більшої) при лікуванні блокаторами кальцієвих каналів склала 2,72% (1,15-4,29%), діуретиками - 3,25% (1,93-4,57%), АРБ - 3,50% (2,35-4,65%), плацебо - 5,33% (2,79-7,87%) і бета-блокаторами - 5,86% (1,82-9,90% ). Вона була достовірно менше в порівнянні з узагальненої частотою для всіх інгібіторів АПФ (10,60% [9,14-12,07%; p <0,001 для всіх порівнянь]).
У прямих порівняльних дослідженнях призначення інгібіторів АПФ було пов'язано з достовірно більш високим ризиком розвитку кашлю в порівнянні з АРБ (рис. 6), блокаторами кальцієвих каналів (відношення шансів (ВШ) 4,35; 95% ДІ 3,89-4,87; I2 = 77,8%), плацебо (ОШ 1,91; 95% ДІ 1,79-2,04; I2 = 47,5%), діуретиками (ЗОШ 2,29; 95% ДІ 1,48-3, 54; I2 = 0,0%) і бета-блокаторами (ЗОШ 1,81; 95% ДІ 1,56-2,12; I2 = 65,5%).
Порівняння плацебо-скоригованої частоти кашлю, що приводиться в літературі і в PDR / інструкціях до препаратів, для інгібіторів АПФ представлено в табл. 2. Різниця між частотою кашлю при призначенні інгібіторів АПФ та препаратів інших класів представлена в табл. 3.
Частота припинення терапії внаслідок кашлю. Узагальнена зважена частота припинення терапії внаслідок кашлю (модель випадкових ефектів; частота приведена в порядок від меншої до більшої) при лікуванні бета-блокаторами склала 0%, діуретиками - 0,35% (0,06-1,04%), плацебо - 0 , 64% (0,40-0,88%), АРБ - 0,35% (0,18-0,52%) і блокаторами кальцієвих каналів - 1,08% (0,09-2,06%). Це було достовірно менше, ніж узагальнена зважена частота припинення терапії для всіх інгібіторів АПФ (2,54% [2,10-2,99%; p <0,001 для всіх порівнянь]).
У прямих порівняльних дослідженнях призначення інгібіторів АПФ було пов'язано з достовірно більш високим ризиком припинення терапії внаслідок кашлю в порівнянні з плацебо (ОШ 3,37; 95% ДІ 3,06-3,72; I2 = 48,3%), АРБ (рис . 6), блокаторами кальцієвих каналів (ЗОШ 5,65; 95% ДІ 3,87-8,25; I2 = 7,9%) або бета-блокаторами (ЗОШ 6,29; 95% ДІ 2,69-14, 70; I2 = 0,0%). Однак при порівнянні з діуретиками (1 дослідження) достовірні відмінності були відсутні (ЗОШ 1,93; 95% ДІ 0,20-18,65).
аналіз чутливості
Частота розвитку кашлю була значно вище в дослідженнях, в яких для оцінки кашлю використовували опитувальник, і серед пацієнтів з явищами серцевої недостатності в порівнянні з дослідженнями, в яких пацієнти самі повідомляли про наявність кашлю, і пацієнтами без серцевої недостатності. Однак частота припинення терапії внаслідок кашлю була однаковою (дані не представлені).
Разом з тим частота припинення терапії внаслідок кашлю була більше в дослідженнях з монотерапією інгібіторами АПФ, особливо при наявності великої кількості пацієнтів і тривалому терміні терапії, в порівнянні з відповідними групами порівняння (дані не представлені).
Не було виявлено достовірних відмінностей в частоті виникнення кашлю (10,59% [9,03-12,15%] проти 10,81% [6,54-15,07%; p = 0,678]) і частоті припинення терапії внаслідок кашлю (2,57% [2,09-3,05%] проти 2,23% [0,96-3,50%; p = 0,401]) між дослідженнями з низьким / проміжним ризиком виникнення систематичної помилки і дослідженнями з високим ризиком .
Обговорення
Результати цього дослідження, що включав майже 200 000 пацієнтів, свідчать про те, що частота типового побічного ефекту при призначенні інгібіторів АПФ - кашлю - значно занижена в PDR / інструкціях до препаратів. За даними літератури, вона в кілька разів вище.
Частота розвитку кашлю
Частота кашлю, що приводиться в літературі, широко варіює [13, 14]. Причиною тому може бути багато чинників: розмір груп, тривалість лікування, когорти включених пацієнтів, способи, за допомогою яких пацієнти повідомляли про наявність кашлю. Результати цього дослідження свідчать про те, що перераховані фактори впливають на наведену частоту. Наприклад, спостерігалася менша частота кашлю і менша частота припинення терапії внаслідок кашлю в тих дослідженнях, де інгібітори АПФ призначалися в комбінації з не-АРБ-засобами. Незважаючи на те що поки немає підстав припускати, що частота цих побічних ефектів послаблюється в присутності інших засобів, подібна можливість не може бути виключена. Тому потрібно проводити додаткові дослідження, щоб перевірити цю гіпотезу. Частота кашлю була вище в когорті пацієнтів з серцевою недостатністю. У когорті пацієнтів з серцевою недостатністю кашель міг мати многофакторную природу (набряк легенів, загострення серцевої недостатності), що може зумовити помилкове діагностування як кашлю внаслідок призначення інгібіторів АПФ. Частота припинення терапії внаслідок кашлю не розрізнялася між двома когортами (із серцевою недостатністю і без неї). Це свідчить про те, що більш висока частота розвитку кашлю відображає які труднощі в диференціюванні кашлю, причиною якого є сама серцева недостатність, або наявність більш високого порогу для припинення терапії інгібіторами АПФ внаслідок добре відомої здібності цих коштів зменшувати захворюваність і смертність у пацієнтів з даною патологією . Аналогічно частота кашлю була вище серед пацієнтів, що повідомляли про його наявності за допомогою опитувальника. У той же час частота припинення терапії внаслідок кашлю була однаковою серед пацієнтів, що повідомляли про наявність кашлю за допомогою опитувальника або робили це самостійно. Це свідчить про те, що частота припинення терапії внаслідок кашлю є більш об'єктивною мірою побічної дії, ніж частота розвитку кашлю [15]. Слід зазначити, що плацебо-скоригована частота з метааналізу була більше, ніж відповідна плацебо-скоригована частота з PDR / інструкцій до препаратів. Це свідчить про те, що незалежно від того, як представлені дані (вихідна частота або плацебо-скоригована частота), частота в PDR / інструкціях до препаратів є нижчою, ніж відповідна частота в літературі.
Управління США з нагляду за якістю харчових продуктів і лікарських засобів, інструкції до препаратів і Довідник лікарських засобів для лікарів (PDR)
Процес дозволу будь-якого нового препарату включає дані з доклінічних досліджень і принаймні двох досліджень фази 3 - РСІ у пацієнтів з певним захворюванням. Експерти FDA оцінюють ці дані з клінічної, епідеміологічної, статистичної, токсикологічної і фармакологічної точки зору, зважують можливі ризики і вигоди і приймають рішення про схвалення препарату. FDA допомагає донести інформацію до лікарів за допомогою складання інструкцій до препаратів. Розділ 201 (n) Федерального закону про продукти харчування, лікарських і косметичних засобах вимагає, щоб в інструкціях до препаратів не було помилок за рахунок як включення зайвої, так і пропуску потрібної інформації. Інструкції до препаратів публікуються в PDR і інших електронних довідниках і служать джерелом інформації для лікарів і пацієнтів.
Результати даного аналізу виявили різницю між літературними даними та даними, наданими лікарям і пацієнтам. У табл. 4 наведені дати першого дозволу до застосування кожного інгібітора АПФ, кількість ревізій інструкцій, частота розвитку кашлю і частота припинення терапії внаслідок кашлю за даними інструкцій. Дивно, що під час численних ревізій інструкцій не було внесено жодних змін в частоту кашлю або частоту припинення терапії. В результаті ризик розвитку побічних ефектів виявляється занижений - іноді в PDR він в 31 разів нижче в порівнянні з даними, які приводилися в літературі. До чого призводить подібне заниження фактичних показників? По-перше, повідомлення про низькій частоті створює помилкове враження безпеки у лікарів і пацієнтів. По-друге, це призводить до пошуку інших причин кашлю, що тягне за собою діагностичні помилки і призначення непотрібної терапії. Vegter і співавт. [16] проаналізували дані 27 446 пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, і показали, що частота призначення протикашльову терапії з приводу кашлю, пов'язаного з прийомом інгібіторів АПФ, становить близько 15%. Нездатність розпізнати кашель як побічний ефект інгібіторів АПФ може призвести до додаткових обстежень, діагностичних тестів та навіть призначенням емпіричної терапії антибіотиками і протикашльовими засобами. По-третє, для неінформованих лікарів і непідготовленої публіки частота, що приводиться в PDR, може служити підставою для більш широких рекомендацій одних препаратів в порівнянні з іншими. Наприклад, в PDR повідомляється, що частота розвитку кашлю на тлі прийому еналаприлу становить 1,3%, а при використанні раміприлу - 12%. Звідси робиться помилковий висновок про те, що еналаприл переноситься краще, ніж раміприл. Результати ж нашого аналізу свідчать про те, що частота розвитку кашлю однакова для всіх інгібіторів АПФ (еналаприл 11,48%, раміприл 11,72%; p = 0,679). Дані великої кількості досліджень однозначно свідчать про те, що кашель є загальнокласові ефектом даної групи лікарських засобів. Необхідно відзначити, що кашель не був розпізнаний як классоспеціфічний побічний ефект при вивченні старих інгібіторів АПФ до тих пір, поки в дослідженнях, виконаних після надходження даних препаратів на ринок, не було показано, що кашель зустрічається досить часто. Даний факт є однією з найбільш ймовірних причин низької частоти кашлю для старіших інгібіторів АПФ в порівнянні з новими. Однак слід зауважити, що в першій схваленої інструкції до еналаприлу (дозволений до застосування 24 грудня 1985 г.) повідомлялося, що частота розвитку кашлю при застосуванні даного препарату становить 1,3%. З того часу протягом 23 років інструкція піддавалася ревізії 29 разів. Але і після останньої ревізії інструкції (25 вересня 2008 року) частота кашлю, що приводиться в інструкції, залишилася на рівні 1,3%.
У світлі такого стану речей необхідно зобов'язати фармакологічні компанії регулярно надавати в FDA нові дані про ефективність і безпеку препаратів. Ймовірно, неможливо і навіть клінічно недоцільно оновлювати інформацію про всі неспецифічних побічні ефекти препаратів. Однак відомості про побічні ефекти, специфічних для лікарських засобів, наприклад кашлі і ангіоедеми - для інгібіторів АПФ, набряках стоп - для блокаторів кальцієвих каналів, міалгії і міозиті - для статинів, диспное - для тікагрелора, повинні збиратися систематично і знаходити відображення в інструкціях до препаратів .
обмеження дослідження
У нас не було можливості включити в аналіз первинні дані, отримані на пацієнтах в різних дослідженнях. Отже, ми не могли зробити поправку на дозу препаратів, супутню терапію, статус курця, будь-яку легеневу і респіраторну патологію, яка може робити внесок в розвиток кашлю. Незважаючи на те що ми наводимо частоту розвитку кашлю і частоту припинення терапії внаслідок кашлю окремо для кожного інгібітора АПФ, будь-яке пряме порівняння значною кількістю помилок, пов'язаними з гетерогенністю в когортах пацієнтів, розмірі груп, тривалості терапії і способах повідомлення про наявність кашлю (заповнюють чи пацієнти спеціальний опитувальник або ж самі повідомляють про наявність кашлю). Тому найкращий спосіб оцінки - проведення рандомізованого порівняння окремих інгібіторів АПФ.
Висновки
Результати даного метааналізу, що включав майже 200 000 пацієнтів і є найбільшим на сьогоднішній день, свідчать про те, що частота розвитку кашлю при призначенні інгібіторів АПФ і частота припинення терапії внаслідок цього кашлю (більш об'єктивний показник) за даними літератури в кілька разів вище, ніж аналогічна частота, що приводиться в PDR (і інструкціях до препаратів). У реальному ж світі ця частота, мабуть, ще більше, ніж в проаналізованих нами РСІ. Відповідно, повинні бути вжиті заходи, спрямовані на те, щоб інструкції до препаратів регулярно оновлювалися в відношенні як безпеки препаратів, так і специфічних побічних ефектів.
Переклад к.м.н. А.В. Савустьяненко
Оригінал статті опубліковано в The American
Journal of Medicine 2010, 123, 1016-1030.
