CONSILIUM-PROVISORUM :: Том 03 / N 8/2003

Ще раз коротко зупинимося на функції і структуру вегетативної нервової системи (ВНС). Залежно від медіатора, що виділяється в кінцевих синапсах нейронів, ВНС підрозділяється на парасимпатичний (медіатор, як правило, ацетилхолін) і симпатичний (медіатор - норадреналін) відділи; виняток становлять наднирники, потові залози і синокаротидних зони. Лікарські препарати, що впливають на ВНС, в залежності від впливу на синапси з норадреналінового або ацетилхолінового медіації, підрозділяються на адренергічні і холінергічні засоби.
Основним медіатором адренергічної системи є норадреналін. Вивільняючись в синаптичну щілину, він взаємодіє з адренорецепторами, а потім руйнується катехол-О-метилтрансферазою (КОМТ) або піддається зворотному захопленню; в цитоплазмі нервового закінчення норадреналін дезамінується ферментом моноаміноксидази (МАО). У хромафинних клітинах надниркових залоз норадреналін метіліруется і перетворюється в адреналін - гормон, що впливає, головним чином, на метаболічні процеси, але зберігає здатність порушувати адренергічнісистеми.
Виходячи з різної чутливості адренорецепторів до хімічних сполук, вони поділяються на 2 типи - a - (альфа) і b - (бета) рецептори, в кожному з яких є два підтипу: a1-, a 2 - і b1-, b 2 - рецептори.
a1-адренорецептори локалізуються тільки в постсинаптичних мембранах (судини, радіальна м'яз райдужної оболонки ока, гладка мускулатура шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і дистальних відділів бронхів, капсула селезінки, шийка сечового міхура і простата). Існує три підтипи a1-рецепторів (a 1 А, a1 B і a1 D). Підтип a1 А в найбільшій кількості присутній в передміхуровій залозі, рецептори підтипу a1 В беруть участь в скороченні гладких елементів стінок артерій, тобто в регуляції артеріального тиску.
a2-адренорецепторів локалізуються пресинаптичними (в адренергічних і холінергічних нервових закінченнях) і постсинаптически (в кровоносних судинах і центральній нервовій системі), а також поза синапсів в стінках судин. Пресинаптические a2-адренорецептори за принципом негативного зворотного зв'язку регулюють вивільнення норадреналіну. Існує три підтипи a2-рецепторів: a2 А, a2 B і a2 С.
Адренергічні засоби можуть вибірково діяти на різні типи адренорецепторів: стимулювати їх (адреноміметики, тобто агоністи) або придушувати (адреноблокатори, тобто антагоністи). Зараз мова піде про препарати, що стимулюють a-адренорецептори.
Артеріальний і венозний тонус в значній мірі залежить від функціонального стану a-адреноблокатори гладких м'язів судин. Стимуляція a-адреноблокатори викликає звуження артерій, переважно артеріол, прекапілярнихсфінктерів (в тому числі коронарних, легеневих, ниркових) та вен, що призводить до підвищення загального периферичного судинного опору (ЗПСО) і, як наслідок, - артеріального тиску. Рефлекторно розвивається компенсаторна брадикардія.
Стимуляція a-адреноблокатори шлунково-кишкового тракту веде до розслаблення його гладкої мускулатури, придушення перистальтики і секреторної функції (в тому числі пригнічується секреція інсуліну підшлунковою залозою). Стимуляція a1-адреноблокатори ШКТ веде до підвищення тонусу його сфінктерів. Стимуляція a1-адреноблокатори радіальної м'язи ока призводить до її скорочення і, отже, розширенню зіниці - мідріаз. Істотних змін акомодації не відбувається.
Стимуляція a1-адреноблокатори шийки сечового міхура, простатичного відділу уретри (сечовипускального каналу), тканини передміхурової залози призводить до підвищення тонусу їх гладком'язових структур. Активація a1-адреноблокатори вагітної матки веде до підвищення її тонусу.
Класифікація a -адреноміметиків представлена ​​на малюнку.
a-адреноміметиків поділяються на неселективні (стимулюючі a1-, a 2 - і b1-адренорецептори) - норадреналін, і селективні препарати, переважно стимулюють a1-адренорецептори (фенілефрин, етілефрін, мідодрін), переважно стимулюють периферичні a2-адренорецептори (нафазолин, ксилометазолин, оксиметазолин, Тетризолін), і a2 -адреноміметики центральної дії (метилдопа, клонідин і гуанфацин).
Норадреналіну гідротартрат (артеренол, левартеренол) - a1 a2 b1 -агоніст - за хімічною будовою відрізняється від адреналіну відсутністю метильної групи у атома азоту аміногрупи бічного ланцюга. Дія норадреналіну пов'язано з переважним впливом на a1 - і a2-адренорецептори. Відрізняється від адреналіну сильнішим судинозвужувальну і пресорну дію, меншим стимулюючим впливом на серце, слабким бронхолітичних і метаболічним ефектом. Кардіотропну дію норадреналіну пов'язано зі стимулюючим його впливом на b1- адренорецептори серця, однак b -стимулює дію маскується рефлекторною брадикардією і підвищенням тонусу блукаючого нерва. Введення норадреналіну викликає підвищення артеріального тиску, перфузійного тиску в коронарних артеріях. Значно зростає ОПСС і центральний венозний тиск. Застосовують норадреналін для підвищення артеріального тиску при його різкому зниженні при шоках, під час хірургічних операцій. Під впливом норадреналіну зменшується кровотік в ниркових і мезентеріальних судинах, можливе виникнення небезпечних аритмій серця. Тому при кардіогенному шоці застосування норадреналіну вважають недоцільним. Слід також враховувати, що під впливом норадреналіну зростає потреба міокарда в кисні.
Норадреналін нестійкий і швидко руйнується при введенні в кровотік, його ефект припиняється відразу після закінчення вливання. Вводять його внутрішньовенно крапельно зі швидкістю 15-60 крапель в хвилину.
Слід остерігатися введення розчину норадреналіну під шкіру і в м'язи через небезпеку розвитку некрозів. Не слід застосовувати норадреналін також при повній атріовентрикулярній блокаді, при серцевій недостатності, вираженому атеросклерозі, тромбозі периферичних артерій, при фторотанового і ціклопропановом наркозі.
Фенілефрин (мезатон) є стимулятором переважно a1-адреноблокатори; дуже мало впливає на b-рецептори серця. Викликає звуження артеріол і підвищення артеріального тиску (з можливою рефлекторною брадикардією). У порівнянні з норадреналіном підвищує артеріальний тиск менш різко. Серцевий викид під впливом препарату не змінюється. Викликає розширення зіниць і знижує внутрішньоочний тиск при відкритокутовій глаукомі. Фенілефрин не є катехоламином і тому мало схильний до дії ферменту КОМТ, що бере участь в біотрансформації катехоламінів. У зв'язку з цим препарат більш стійкий, робить більш тривалий ефект (близько 20 хв); ефективний при прийомі всередину (проте менше, ніж при парентеральному введенні). Застосовують фенілефрин в тих же випадках, що і норадреналін, а також при вазомоторному і сінній нежиті, кон'юнктивітах; для розширення зіниці.
Етілефрін (фетанол, прессотон) хімічно відрізняється від фенілефрину наявністю етільной групи замість метильної. Порівняно з фенілефрину викликає більш тривале підвищення артеріального тиску. Істотних переваг перед фенілефрином як прессорное засіб не має. Показання до застосування та протипоказання ті ж, що і для норадреналіну і фенілефрину. Може використовуватися також при лікуванні нейроциркуляторної дистонії. Введення препарату в кон'юнктивальний мішок викликає деяке розширення зіниці і зниження внутрішньоочного тиску, тому він застосовується при лікуванні відкритокутової глаукоми.
Мідодрін схожий з іншими препаратами цієї групи за механізмом дії і впливу на серцево-судинну систему. Препарат можна приймати всередину. В організмі мідодрін перетворюється в більш активний метаболіт - деглімідодрін. Метаболізм протікає повільно, і прессорний ефект розвивається так само повільно і поступово. Період напіввиведення мідодріна становить 3-4 ч. Виводиться в основному нирками, і тому його прийом небажаний при тяжкій нирковій недостатності. Показання аналогічні таким для інших a1 -адреноміметиків. Крім того, стимулюючи a -адренорецептори сфінктера сечового міхура і уретри, препарат підвищує їх тонус і виявляється корисним при мимовільному сечовипусканні. Мідодрін заборонений до застосування у спортсменів (відноситься до допінгових препаратів).
a2 -адреноміметиків периферичної дії знайшли широке застосування при лікуванні кон'юнктивітів і ринітів, пов'язаних з вірусними інфекціями і алергічними станами. У зв'язку з їх здатністю усувати набряклість слизових оболонок ці препарати отримали також назву антіконгестантов.
Нафазолін (нафтизин, санорин, ріназін) за своєю будовою відрізняється від норадреналіну і a1-адреноміметиків, але, подібно до них, надає a -адреноміметіческое дію. Викликає більш тривалий, ніж a1 -адреноміметики, звуження периферичних судин. Підвищує артеріальний тиск, розширює зіниці. Протинабрякову дію нафазолина при його нанесенні на слизові оболонки пов'язано з судинозвужувальними властивостями. Препарат при ринітах полегшує носове дихання, зменшуючи притік крові до венозних синусів. Застосовують нафазолин при гострих ринітах, синуситах, гайморитах, євстахіїтах, а також для полегшення риноскопії, для зупинки носових кровотеч, при алергічних кон'юнктивітах.
Системні побічні ефекти відзначаються рідко; частіше зустрічаються місцеві реакції - відчуття печіння, сухість слизової. Не рекомендується застосовувати нафазолин при хронічних ринітах. Якщо препарат застосовують тривало, то слід враховувати, що судинозвужувальний ефект його поступово зменшується (явище тахіфілаксії), тому рекомендується після 5-7 днів прийому зробити перерву на кілька днів.
Нафазолін протипоказаний при артеріальній гіпертензії, гіпертиреозі, важкої глаукомі, цукровому діабеті, в грудному віці.
Оксиметазолін (називин, назол) володіє більш вираженим терапевтичним ефектом в порівнянні з іншими судинозвужувальними препаратами. Його ефект триває протягом 6-8 ч. Показання та протипоказання аналогічні Нафазолін.
Ксилометазолин (галазолин, ксімелін, отривин) за будовою, властивостями і дією близький до Нафазолін і оксиметазоліну; має аналогічні показання та протипоказання.
Тетризолін (Визин) - a2 -адреноміметиків, що знайшов застосування в офтальмології.
З слизової кон'юнктиви практично не всмоктується. Ефект розвивається через кілька хвилин після закапування і триває 4-8 ч. Тетризолін зменшує набряк і гіперемію кон'юнктиви, відчуття печіння, свербіння, хворобливості слизової оболонки очей, сльозотеча. Показаний при подразненні очей в результаті дії диму, пилу, світла, косметичних засобів, контактних лінз); алергічних кон'юнктивітах.
Побічні ефекти тетризоліну можуть бути пов'язані з местнораздражающим його дією (печіння, затуманення зору, почервоніння кон'юнктиви). Препарат протипоказаний при закритокутовій глаукомі, у віці до 2 років.
Селективні a2 -адреноміметики центральної дії, проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр, стимулюють пресинаптические a2-адренорецептори судинного центру головного мозку, знижуючи виділення медіатора в синаптичну щілину і тим самим зменшують потік симпатичних імпульсів з центральної нервової системи (ЦНС), що призводить до зниження артеріального тиску.
Метилдопа (допегит, альдомет) має гіпотензивну властивість завдяки тому, що в ЦНС вона порушує синтез симпатичних медіаторів (перетворюючись в помилковий медіатор a -метілнорадреналін, що вивільняється з адренергічних нейронів) і стимулює центральні a2-адренорецептори, гальмуючи симпатичну імпульсацію з судинного центру ЦНС. Артеріальний тиск знижується в основному за рахунок зменшення периферичного судинного опору; на серцевий викид метилдопа діє незначно.
Після прийому всередину абсорбується близько 50% препарату. Гіпотензивний ефект триває 24-48 ч. Порівняно швидко виділяється з сечею в основному в незміненому вигляді. Є дані про те, що метилдопа може пригнічувати метаболізується функцію печінки. Нирковий кровообіг зберігається або навіть збільшується, екскреція натрію і води зменшується. Зниження тиску не залежить від вихідного рівня реніну. Ортостатичнагіпотензія після прийому метилдопи виражена мало. Для попередження розвитку синдрому відміни рекомендується поступове зниження дози. У процесі терапії обов'язковий контроль за функцією печінки і картиною периферичної крові.
Препарат призначають всередину зазвичай 3-4 рази на добу, може застосовуватися при нирковій недостатності. При тривалому застосуванні можливий розвиток звикання.
Метилдопа при тривалому прийомі може викликати затримку натрію і води в організмі, збільшення об'єму циркулюючої крові, що може погіршити серцеву недостатність. Препарат дає ряд побічних ефектів, в основі яких лежать аутоімунні механізми: міокардит, гемолітична анемія, гострий гепатит, хронічні ушкодження печінки, тромбоцитопенія. Крім того, вона викликає побічні ефекти, характерні для багатьох препаратів, що діють на центральну нервову систему: сонливість, сухість у роті, галакторею, імпотенцію. Препарат протипоказаний при гострому гепатиті, цирозі печінки, феохромоцитомі, гострому інфаркті міокарда, коллагенозах.
Клонідину (клофеліну, гемитон, катапрессан) має аналогічні властивості. Як агоніст a-адренергічних рецепторів клонідин знижує артеріальний тиск через стимуляцію постсинаптических a-адреноблокатори вазомоторного центру мозку. Препарат діє також на периферичні пресинаптичні a -адренорецептори, пригнічує вивільнення норадреналіну і викликає зниження рівня катехоламінів в плазмі. Ставлення аффинности клонидина до a2 і a1-адренорецепторів становить приблизно 200: 1.
Колиндяни добре абсорбується після прийому всередину. Період напіввиведення препарату становить 12-16 год, тривалість дії 2-24 год. Після прийому всередину 60% препарату екскретується нирками в основному у вигляді метаболітів.
Колиндяни не рекомендується для постійного прийому; його основне показання - купірування гіпертонічного кризу. З цією метою найчастіше клонидин приймається під язик, можливо також внутрішньом'язове і внутрішньовенне введення. В останньому випадку в зв'язку з дією на периферичні судини відбувається первісне підвищення артеріального тиску, яке, однак, короткочасно (не більше кількох хвилин).
Як і у випадку з метилдопою, при раптовому припиненні лікування нерідко виникає синдром відміни. У високих дозах препарат потенціює центральні ефекти алкоголю. Одночасний прийом алкоголю і клофеліну викликає ретроградну амнезію (втрату пам'яті на події, що передували прийому цих речовин).
Побічні дії при лікуванні клонідином ті ж, що і при застосуванні інших препаратів цієї групи, що діють на центральну нервову систему. Найбільш часті побічні ефекти - сухість у роті, уповільнення рухових реакцій. Колиндяни протипоказаний при тяжкому атеросклерозі артерій головного мозку, депресії, вираженої серцевої недостатності, алкоголізмі.
Гуанфацин (ЕСТУЛІК) також відноситься до препаратів, переважно стимулюючим центральні a-адренорецептори. Помірно стимулює периферичні a -адренорецептори. Більш ефективний, ніж метилдопа, і має ті ж показання до застосування, але побічні явища при його використанні зустрічаються частіше.
Гуанфацин практично повністю всмоктується з шлунково-кишкового тракту при прийомі всередину. Період напіввиведення гуанфацину становить 17-24 год, тому його можна приймати 1-2 рази на добу. Із сечею виводиться 80% препарату.
Найбільш часті побічні ефекти - сухість у роті і сонливість. Зрідка виникають брадикардія, запаморочення, пітливість. При тривалому лікуванні частота побічних ефектів знижується. Препарат слід призначати з обережністю хворим з атріовентрикулярною блокадою II-III ступеня, важкої цереброваскулярної і коронарною недостатністю.