Згідно з визначенням Всесвітньої організації охорони здоров'я, цукровий діабет (ЦД) являє собою групу метаболічних (обмінних) захворювань, що характеризуються гіперглікемією, яка є результатом дефектів секреції інсуліну, дії інсуліну або обох цих факторів [1]. При СД 1-го типу порушення вуглеводного обміну пов'язані з деструкцією бета-клітин підшлункової залози, що призводить до абсолютної недостатності інсуліну. При ЦД 2-го типу порушення вуглеводного обміну викликані переважно резистентністю до інсуліну і відносною інсуліновою недостатністю або переважним дефектом секреції інсуліну з інсулінорезистентністю.
Не викликає сумнівів той факт, що СД є серйозною медико-соціальну і економічну проблему, що обумовлено його високою поширеністю, що зберігається тенденцією до зростання числа хворих, хронічним перебігом, високою інвалідизацією та частотою ускладнень.
За даними експертів Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), в 1989 році у всьому світі налічувалося 98,9 млн хворих на, що страждають на ЦД 2-го типу, у 2000 році - 157,3 млн пацієнтів. У 2006 році на нашій планеті налічувалося близько 180 млн хворих на ЦД, в 2007 - 246 млн (близько 6% населення у віці 20-79 років). У 2010 році згідно з прогнозами на нашій планеті будуть жити близько 215 млн осіб з ЦД, а до 2025 року їх кількість збільшиться до 380 млн. 90-95% всіх хворих на ЦД становлять хворі на ЦД 2-го типу [2]. В даний час очевидно, що частота виникнення СД щорічно перевищує очікувані параметри, в зв'язку з чим захворюваність СД, за даними Міжнародної федерації діабету, носить епідемічний характер.
У зв'язку з цим актуальними стають розуміння механізмів розвитку СД і пошук оптимальних шляхів його лікування.
Відомо, СД 2-го типу є гетерогенним захворюванням, що розвиваються в результаті поєднання вроджених і набутих факторів і характеризується одночасною наявністю двох фундаментальних дефектів: інсулінорезистентності та порушенням функції бета-клітин підшлункової залози.
Більшість випадків ЦД 2-го типу в даний час поєднується з ожирінням і метаболічним синдромом (МС). Незважаючи на те, що діагностика інсулінорезистентності не є обов'язковою для постановки сучасного діагнозу МС, відомо, що інсулінорезистентність в більшості випадків має основне значення в патогенезі не тільки МС, але і СД. Саме тому у більшості хворих на ЦД 2-го типу основною причиною гіперглікемії є порушення чутливості тканин до інсуліну.
Традиційна тактика лікування ЦД 2-го типу передбачає призначення дієтотерапії і рекомендацій щодо зміни способу життя - тобто заходів, спрямованих на зниження ваги. На жаль, лікаря не завжди вдається мотивувати пацієнта на дотримання суворої дієти і посилення фізичної активності. Наявність гипогонадизма, яке відзначають у 70% чоловіків з ЦД 2-го типу, перешкоджає ефективному зниженню ваги, підтримує інсулінорезистентність і також не сприяє мотивації до активного дотримання рекомендацій лікаря.
Консенсус рекомендацій Американської діабетологічної асоціації 2009 року закликає починати заходи щодо зниження ваги (втрата 5-10%) і посилення фізичної активності (мінімум - щоденна ходьба) навіть при наявності порушеної толерантності до глюкози (НТГ) і прикордонної гіперглікемії натще (ПГН). Крім того, вже на цій стадії захворювання, а також при неефективності заходів по зниженню ваги і наявності інших факторів ризику, таких як підвищення HbA1c понад 6%, а також гіпертонія, зниження ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), підвищення тригліцеридів, обтяжена спадковість по ЦД 2-го типу і ожиріння (по суті, при наявності МС), рекомендується приєднання медикаментозної терапії [3]. При цьому на етапі приєднання медикаментозної терапії препаратом вибору названий метформин [4].
Метформін (Сиофор, Глюкофаж і ін.) Надає свій вплив на вуглеводний обмін шляхом впливу на гепатоцити (гальмування глюконеогенезу), підвищення чутливості периферичних тканин до інсуліну (переважно поперечно-смугастої мускулатури, в меншій мірі - жирової тканини) та уповільнення всмоктування глюкози в кишечнику . Монотерапія метформіном призводить до зниження HbA1c приблизно на 1,5-1,8%. Терапія метформіном асоціюється помірним зниженням маси тіла за рахунок зменшення жирової тканини. Крім того, метформін трохи зменшує апетит (незначне аноректіческіе дію). Метформін (на відміну від похідних сульфонілсечовини) не знижує рівень глюкози в крові у здорових людей і у хворих на ЦД 2-го типу після нічного голодування (немає небезпеки розвитку гіпоглікемії). При тривалому застосуванні метформин позитивно впливає на ліпідний обмін: гальмує липогенез, активують ліполіз. У ряді випадків метформин викликає зменшення вмісту тригліцеридів, холестерину та ліпопротеїдів низької щільності.
Відомо, що досягнення оптимальної компенсації СД неможливо без одночасної корекції супутніх гормональних порушень. У цьому відношенні особливий інтерес представляє розвиток і лікування ЦД 2-го типу у чоловіків.
ЦД 2-го типу розвивається, як правило, після 40 років, тобто в більш літньому віці. Крім того, практично завжди розвиток ЦД 2-го типу є компонентом МС або наслідком абдомінального ожиріння. Відомо, що у чоловіків як МС, так і ожиріння носять більш злоякісний, ніж у жінок, характер, будучи однією з основних причин серцево-судинної смертності. Одночасність виникнення ЦД 2-го типу і гіпогонадизму, що супроводжується зниженням секреції як загального, так і вільного тестостерону, відзначена в численних дослідженнях [5, 6, 7, 8, 9]. При цьому багатьма дослідниками виявлено зв'язок між низьким рівнем загального тестостерону в плазмі і розвитком проявів МС, серцево-судинних захворювань і СД 2-го типу [10, 11, 12]. Дослідження, спрямовані на пошук можливих механізмів взаємозв'язку розвитку порушень вуглеводного обміну і дефіциту андрогенів, проводилися і раніше, більше 10 років тому. Так, вже в 90-х роках ХХ століття з'явилися роботи, що вказують на можливу участь інсуліну в багатофакторної системі регуляції секреції андрогенів, з одного боку, і на вплив андрогенів на дію інсуліну - з іншого [13, 14].
На моделі експериментального діабету у щурів виявлено, що розвиток діабету супроводжується зниженням концентрації тестостерону в периферичної крові, зменшенням кількості рецепторів до гормону (ЛГ) в клітинах Лейдіга, а також зниженням функціональної активності клітин Лейдіга. При введенні даних тваринам екзогенного інсуліну спостерігалася активація в клітинах Лейдіга 3 b-гідроксістероіддегідрогенази і як наслідок - збільшення секреції тестостерону. При цьому кількість рецепторів до ЛГ також досягало нормального рівня.
У ряді досліджень було виявлено, що при гіпогонадизмі у чоловіків має місце інсулінорезистентність і гіперінсулінемія. У дослідженні TELECOM при обстеженні 1 292 пацієнтів була виявлена чітка негативна зв'язок між рівнями тестостерону і інсуліну, яка не втратила своєї значущості після поправки з урахуванням ваги, віку, наявності ожиріння, рівня глікемії, споживання алкоголю і куріння [15]. В ході проведеного в 1994 р багаторічного Массачусетського дослідження з вивчення питань старіння чоловіків (Massachusetts Male Aging Study, MMAS) було встановлено, що низький рівень вільного тестостерону збільшує ризик розвитку інсулінорезистентності та ЦД 2-го типу, а введення препаратів тестостерону веде до зменшення інсулінорезистентності [16]. У чоловіків, хворих на рак передміхурової залози, яким проводилася фармакологічна кастрація агоністами гонадотропін-рилізинг гормону, також відзначалося підвищення рівня інсуліну і зниження чутливості до інсуліну [17]. У дослідженні CALDIA було виявлено, що у чоловіків СД 2-го типу асоційований з більш низьким рівнем тестостерону, рівень останнього також був пов'язаний негативно з індексом маси тіла (ІМТ) і концентрацією інсуліну натще.
При вивченні когорти 985 чоловіків у віці від 40 до 79 років, 110 з них з ЦД 2-го типу мали істотно нижчий рівень загального тестостерону і глобуліну, що зв'язує статеві гормони (ГЗСГ), ніж пацієнти без цього захворювання [18]. При цьому в плацебо-контрольованих дослідженнях було показано, що корекція гипогонадизма у чоловіків з ожирінням шляхом призначення андрогенів веде до зниження ІМТ за рахунок зменшення кількості вісцеральної жирової тканини, інсулінорезистентності, зниження діастолічного тиску і сприяє поліпшенню ліпідного профілю [19, 20]. В даному аспекті досить цікавим видається дослідження DIMALITE (Diabetes Management by Lifestyle and Testosterone), в якому чоловіки з гіпогонадизмом і вперше виявленим ЦД 2-го типу були розділені на дві групи, одна з яких отримувала традиційну немедикаментозну терапію (фізична активність і дієта), а інша група, крім цього, отримувала замісну терапію гипогонадизма гелем з тестостероном. В обох групах через 52 тижні терапії відбулося статистично значуще (р <0,05) зниження окружності талії, рівня глікозильованого гемоглобіну, ЛПВЩ, тригліцеридів, а також підвищення рівня загального тестостерону. Однак в групі, що отримувала замісну терапію тестостероном, зміни були набагато більш вираженими ( табл .) [21, 22].
Таким чином, хотілося б зробити висновок, що найчастіше лікування ЦД 2-го типу є поступовий перехід від дієтотерапії і зміни способу життя до медикаментозної терапії. Дуже важливо розуміти, що лікування ЦД 2-го типу, який став наслідком або компонентом МС, повинно починатися якомога раніше, бути комплексним, поетапним, патогенетично обґрунтованим, з урахуванням віку пацієнта і супутніх захворювань. З огляду на те, що у чоловіків гипогонадизм часто поєднується з ЦД 2-го типу, корекція гипогонадизма повинна бути обов'язковою комплексною опцією терапії ЦД 2-го типу.
лікування
Однак в ряді випадків, як правило, при тривалому перебігу діабету, при СД 2-го типу на перше місце в розвитку гіперглікемії виходить дисфункція бета-клітин ( «виснаження» підшлункової залози), приводячи в кінцевому підсумку до ситуації, коли процеси недостатності інсуліну в значною мірою переважають над станом інсулінорезистентності. У таких випадках ситуація виявляється аналогічної такої при СД 1-го типу, а також інших станах (травма, рак, видалення підшлункової залози), що вимагає замісної терапії інсуліном.
У тому випадку, коли виникає необхідність в застосуванні інсулінотерапії, метою, також як і при СД 2-го типу, є оптимізація контролю глікемії. З огляду на факт абсолютної відсутності в організмі власного інсуліну, необхідно призначати терапію інсуліном таким чином, щоб вони максимально імітували фізіологічну секрецію гормону у здорової людини. У зв'язку з цим основні вимоги до інсулінотерапії зводяться до максимальної імітації ендогенної секреції інсуліну у здорової людини. Для досягнення цього використовуються людські генно-інженерні препарати інсуліну, а точніше - комбінація пролонгованих препаратів і інсулінів короткого типу дії.
В даний час не викликає сумнівів той факт, що інтенсифікований терапія інсуліном забезпечує однозначно кращий контроль глікемії в порівнянні з так званої «традиційною терапією», яку застосовували досить тривалий час і яка полягала в застосуванні одних і тих же постійних доз інсуліну [23, 24]. З іншого боку, великі дослідження говорять про те, що навіть при інтенсивному контролі неможливо домогтися істотного зниження рівня глікозильованого гемоглобіну [25, 26]. Головним чином, це пов'язано з так званими недоліками інтенсифікований інсулінотерапії: вона передбачає комбінацію інсуліну різної тривалості дії, частий самоконтроль глікемії, підрахунок хлібних одиниць (ХО), самостійну корекцію введеної дози інсуліну. Проблемами такого виду терапії є часті гіпоглікемії, феномен «ранкової зорі», часткова «непередбачуваність» дії продовженого інсуліну, його відсутності фізіологічних фармакодинамика, можлива неточність підрахунку і введення доз інсуліну на їжу і корекцію цукру крові, можливі гіперглікемії.
Таким чином, можна зробити висновок, що інтенсифікований терапія інсуліном також має свої недоліки, в зв'язку з чим пошук оптимальних шляхів контролю глікемії триває і сьогодні.
Результатом спільного науково-медичного пошуку лікарів і вчених інших спеціальностей є розробка інсулінової помпи - «нового слова» в лікуванні інсулінозалежного цукрового діабету. Інсулінова помпа (дозатор) - це електронний пристрій для постійного підшкірного введення інсуліну малими дозами (рис. 1).
Введення інсуліну за допомогою помпи - найбільш ефективний спосіб контролю за рівнем глюкози в крові для тих пацієнтів, яким потрібні ін'єкції інсуліну. Інсулінова помпа максимально точно відтворює діяльність підшлункової залози, безперервно постачаючи інсулін, точно дозований відповідно до потреб організму. Помпи представляють собою невеликі за розміром, компактні пристрої, що розміщуються поза тілом людини, наприклад на поясі ( Мал. 2 ). Інсулінова помпа з'єднується з тілом за допомогою інфузійного набору, що представляє собою тонку трубочку з голкою, остання знаходиться під шкірою.
В основі роботи інсулінової помпи лежить базисно-болюсної принцип подачі інсуліну. При цьому, на відміну від звичайної інтенсифікований терапії, використовується тільки короткий (ультракороткий) інсулін. Інсулін через інфузійний набір надходить в організм. При цьому одержувані дози строго відповідають заздалегідь запрограмованим значенням. Іншими словами, інсулінова помпа подає стільки інсуліну, скільки необхідно в даний конкретний момент часу з урахуванням індивідуальних особливостей людини. Аналогічна схема дозволяє створювати необхідний базальний (базисний) рівень інсуліну в організмі і щодня підтримувати нормальний рівень цукру в крові протягом доби. Інсулінові помпи мають безліч додаткових функцій - програмування декількох базальних рівнів, можливість установки тимчасового базального рівня, пам'ять, робота з додатковим програмним забезпеченням, таким як «Болюсне калькулятор» і багато іншого. Це дозволяє налаштовувати помпу відповідно до індивідуальних потреб.
Таким чином, інсулінова помпа цілодобово, відповідно до ритмом роботи здорової підшлункової залози, забезпечує людей з діабетом інсуліном, враховуючи при цьому індивідуальні особливості кожного. Однозначними перевагами інсулінової помпи для пацієнта є: робота в фізіологічному ритмі, використання тільки ультракороткого інсуліну, відсутність багаторазових щоденних ін'єкцій. Використовуючи помпу, ми можемо задавати фізіологічний базальний рівень інсуліну, враховуючи індивідуальні особливості організму, що дозволяє уникнути нічних гіпоглікемій, феномена «ранкової зорі», а значить, домогтися більш стабільних показників обміну речовин з найкращим рівнем цукру в крові і HbA1c. Все це значно знижує ризик розвитку ускладнень ЦД. Використання тільки ультракороткого інсуліну в малих дозах дозволяє подолати інсулінорезистентність і уникнути утворення «депо», завдяки відсутності продовженого інсуліну, а значить, добре контролювати всмоктування і дію інсуліну.
В цілому помпа забезпечує не тільки оптимальний контроль діабету, але і набагато кращу якість життя пацієнта, дає свободу в повсякденному житті (заняття спортом, сексом, відвідування банкетів і т. Д. Немає необхідності планувати заздалегідь).
На жаль, использование інсуліновіх помп в Нашій стране НЕ знаходится поки широкого! Застосування. Це пов'язано як з різкім збільшенням вартості лікування хворого, так и з неоднозначною оцінкою цього способу введення інсуліну. Однако Накопичення до теперішнього часу досвід других стран дозволить сделать ряд вісновків на підставі опублікованого в 2003 году метааналізу. На підставі Вивчення результатів 52 ДОСЛІДЖЕНЬ за участю в цілому 1 547 пацієнтів Було показано, что інсулінотерапія с помощью помп асоційована з Кращим контролем глікемії в порівнянні з традіційною и інтенсіфікованій інсулінотерапією, что проявляється в більш низьких Показники гликированного гемоглобіну и СЕРЕДНЯ уровня глюкози крови ( Мал. 3 ). Крім того, при використанні помп зазначалося більш низьке число епізодів гіпоглікемії. Дані по такому ускладненню, як розвиток кетоацидозу, неоднозначні. Ряд досліджень свідчить про зростання ризику розвитку кетоацидозу при такому способі введення інсуліну, можливі й місцеві запальні зміни. Проте, беручи до уваги той факт, що застосування інсулінових помп забезпечує найкращий контроль глікемії, інсулінові помпи по праву повинні бути методом вибору терапії інсулінозалежного діабету в усьому світі, у всіх пацієнтів, незалежно від статі і віку.
Таким чином, на закінчення хотілося б узагальнити вищевикладену інформацію у вигляді наступних висновків:
Основна мета в лікуванні СД - оптимізація контролю глікемії.
Оптимальний контроль глікемії при СД неможливий без одночасної корекції супутніх захворювань.
Оскільки найчастіше в основі розвитку СД 2-го типу лежить інсулінорезистентність, препаратом вибору при лікуванні ЦД 2-го типу, поряд з дієтою і фізичною активністю, є метформін.
ЦД 2-го типу у чоловіків часто поєднується з МС і гіпогонадизмом, тому, при наявності даних порушень, поряд з традиційними методами терапії ЦД 2-го типу (дієта, фізична активність, метформін) необхідна одночасна корекція гипогонадизма, що дозволяє поліпшити контроль СД.
При наявності інсулінозалежних станів найкращим способом досягнення оптимальної компенсації діабету є використання дозаторів інсуліну - інсулінових помп.
література
Алгоритми спеціалізованої медичної допомоги хворим на цукровий діабет. Під ред. І. І. Дєдова, М. В. Шестакової. М .: Медіа Сфера, 2006.
Майоров А. Ю., Урбанова К. А., Галстян Г. Р. Методи кількісної оцінки інсулінорезистентності // Ожиріння і метаболізм, № 2, 2009, с. 19.
American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes-2009 // Diabetes Care. January 2009, 32: S13-S61; doi: 10.2337 / dc09-S013.
Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E., Holman RR, Sherwin R., Zinman B. Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetes Care. 2009 32: 193-203 ю
Whitehead ED, Klyde BJ Diabetes-related impotence in the elderly // Clin Geriatr Med. 1990, Nov; 6 (4): 771-795.
Andersson B., Marin P., Lissner L., Vermeulen A., Bjorntorp P. Testosterone concentrations in women and men with NIDDM // Diabetes Care. 1994 May; 17 (5): 405-511.
Morley JE The elderly Type 2 diabetic patient: special considerations // Diabet Med. 1998; 15, Suppl. 4: S41-46.
Dhindsa S., Prabhakar S., Sethi M., Bandyopadhyay A., Chaudhuri A., Dandona P. Frequent occurrence of hypogonadotropic hypogonadism in type 2 diabetes // J Clin Endocrinol Metab. 2004, Nov; 89 (11): 5462-5468.
Dandona P., Dhindsa S., Chandel A., Chaudhuri A. Hypogonadotropic hypogonadism in men with type 2 diabetes. Postgrad Med. 2009 May; 121 (3): 45-51. Review.
Marin P., Arver S. Androgens and abdominal obesity // Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1998 Oct; 12 (3): 441-451.
Hu et al. Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women // Arch Intern Med. 2004, May 24; 164 (10): 1066-1076.
Laaksonen et al. Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome: a population-based study // Eur J Endocrinol. 2003 Dec; 149 (6): 601-608.
Ebeling P., Stenman UH, Seppala M., Koivisto VA Acute hyperinsulinemia, androgen homeostasis and insulin sensitivity in healthy man // J Endocrinol. 1995 року, Jul; 146 (1): 63-69.
Nestler JE, Kahwash Z. Sex-specific action of insulin to acutely increase the metabolic clearance rate of dehydroepiandrosterone in humans // J Clin Invest. 1994 Oct; 94 (4): 1484-1489.
Simon et al. Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthy adult men: The Telecom Study // J Clin Endocrinol Metab. Одна тисяча дев'ятсот дев'яносто сім, Feb; 82 (2): 682-685.
Stellato RK, Feldman HA, Hamdy O., Horton ES, McKinlay JB Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study // Diabetes Care. 2000, Apr; 23 (4): 490-494.
Smith JC, Bennett S., Evans LM, Kynaston HG, Parmar M., Mason MD, Cockcroft JR, Scanlon MF, Davies JS The effects of induced hypogonadism on arterial stiffness, body composition, and metabolic parameters in males with prostate cancer // J Clin Endocrinol Metab. 2001, Sep; 86 (9): 4261-4267.
Defay R., Papoz L., Barny S., Bonnot-Lours S., Caces E., Simon D. Hormonal status and NIDDM in the European and Melanesian populations of New Caledonia: a case-control study. The CALedonia DIAbetes Mellitus (CALDIA) Study Group // Int J Obes Relat Metab Disord. 1998 Sep; 22 (9): 927-934.
Marin P., Oden B., Bjorntorp P. Assimilation and mobilization of triglycerides in subcutaneous abdominal and femoral adipose tissue in vivo in men: effect of androgen // J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80: 239-243.
Rebuffe-Scrive M., Marin P., Bjorntorp P. Effect of testosterone on abdominal adipose tissue in men // Int J Obes Relat Metab Disord. 1998; 83: 3277-3284.
Heufelder A., Gooren L., Bunck M., Saad F. Testosterone Treatment Enhances the Favorable Effects of Exercise and Diet on Inflammation, Metabolism and Coagulation Markers in HypAogonadal Men with the Metabolic Syndrome. Presented at The Endocrine Society Annual Meeting, Toronto, Canada, June 2-5, 2007. ENDO Abstracts 2007, OR35-2.
Heufelder A., Gooren L., Bunck M., Saad F. Treatment with Diet and Exercise Plus Transdermal Testosterone Reverses the Metabolic Syndrome and Improves Glycemic Control in Hypogonadal Men with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes. Presented at The Endocrine Society Annual Meeting, Toronto, Canada, June 2-5, 2007. ENDO Abstracts 2007, P2-272.
Ю. А. Тишова
С. Ю. Калинченко, доктор медичних наук, професор
РУДН, Москва
Контактна інформація про авторів для листування: [email protected]
Результати дослідження DIMALITE. Група 1 (дієта + фізична активність). Група 2 (дієта + фізична активність + тестостерон) (групи статистично нє? Відрізнялися між собою до лікування). представлені медіани
Мал. 2. Варіанти кріплення і носіння інсулінових помп
Мал. 3. Результати порівняльного метааналізу
Купити номер з цією статтей в pdf
Групи статистично нє?
