Раціональна антибіотикотерапія БГСА-інфекції як фактор профілактики первинної і вторинної гострої ревматичної лихоманки

Стаття опублікована на с. 62-66

Термін «гостра ревматична лихоманка» (ГРЛ) в даний час вважається кращим, ніж термін «ревматизм», так як більше підкреслює наявність взаємозв'язку захворювання з інфекцією і необхідність використання антибактеріальної терапії. Повторний епізод ревматичної лихоманки розцінюють як повторне захворювання, пов'язане з b-гемолітичним стрептококом групи А (БГСА), і не вважають рецидивом першої ревмоатакі. В останні роки оновлені американські та австралійські рекомендації з ведення хворих з ГРЛ та лікування БГСА-інфекцій глотки: American Academy of Pediatrics, 2009 [1], American Heart Association 2010 [2], Infection Disease Society of America, 2012 [3], National Heart Foundation of Australia and the Cardiac Society of Australia and New Zealand, 2012 [4]. Особливої ​​уваги в цих рекомендаціях заслуговують питання антибактеріальної терапії (АБТ).

Відповідно до сучасних уявлень, провокує розвиток ГРЛ тільки перенесена БГСА-інфекція у вигляді тонзиліту, фарингіту, тонзиллофарингита, назофарингита. Стрептококова інфекція шкіри або інших органів не може бути причиною ГРЛ. Потенційно ревматогеннимі штами БГСА тропний до тканини носоглотки, мають високу контагіозність. Найбільш вірулентними є групи стрептококів зі специфічними великими молекулами М-протеїну на поверхні (М 1, 3, 5, 6, 14, 18, 19, 24). Наявність М-протеїнів перешкоджає ефективному фагоцитозу, сприяє швидкій пенетрации збудника в тканини організму хазяїна і швидкого розмноження стрептококів [1, 3]. Молекули М-протеїну мають епітопи, перехресно реагують з різними тканинами макроорганізму господаря (миозином, синів, мозком, сарколеммой), що забезпечує їм властивості суперантігена, який індукує аутоімунний ефект. Набутий аутоімунний відповідь може посилюватися повторним БГСА-інфікуванням.

Своєчасна і точна діагностика асоційованого з БГСА фарингіту або тонзиліту і адекватна АБТ є основним заходом первинної профілактики ГРЛ. Така тактика необхідна не тільки для запобігання ГРЛ і супутніх бактеріальних ускладнень, але і для зменшення контагиозности інфекції, зменшення ймовірності передачі БГСА контактним особам в сім'ї і дитячому колективі, зниження безсимптомного носійства інфекції. Рекомендується [3] взяти мазок з горла і зробити тестування можливого БГСА-фарингіту за допомогою швидкого тесту на визначення антигенів БГСА. У дітей і підлітків при негативних результатах тесту слід провести культуральне дослідження мазка з горла. Визначення титрів антистрептококових антитіл не рекомендується для рутинної діагностики гострого фарингіту, оскільки вони відображають минулі, а не поточні події.

У повсякденній практиці досить просто користуватися модифікованою WJ McIsaac (Мак-Айзек) в 1998 році шкалою RM Cеntor для визначення тактики ведення пацієнта будь-якого віку зі скаргою на біль в горлі (табл. 1).

Вибір алгоритму терапевтичної тактики з використанням шкали Мак-Айзека (табл. 2) дозволяє знизити ризик необґрунтованого призначення антибіотиків при вірусних тонзиліти, фарингітах.

БГСА зберігають високу чутливість до препаратів пеніцилінового ряду, які залишаються засобами першого вибору при лікуванні гострих тонзилітів, тонзиллофарингита, асоційованих з БГСА (табл. 3). Згідно Кокранівський огляду (2013), низька вартість і відсутність резистентності дозволяють розглядати пеніцилін як препарат першого вибору і у дорослих, і у дітей [5].

Синтезований в 1972 році напівсинтетичний амінопеніцилін - амоксицилін по противострептококковой активності близький до феноксіметілпеніцілліну, але відрізняється максимальною біодоступністю (70% - капсули і 93% - діспергіруемие таблетки (Флемоксин Солютаб®), що можна порівняти з ін'єкційним введенням антибіотика). Мінімальний вплив на кишкову мікрофлору при використанні амоксициліну в лікарській формі солютаб дозволяє знизити ризик кишкових диспептичних порушень і збільшити прихильність пацієнтів до завершення 10-денного курсу лікування.

Призначення ампіциліну в пероральної формі для лікування БГСА-тонзиліту в даний час вважається недоцільним через порівняно низьку біодоступності препарату (50%). Застосування феноксиметилпенициллина уявлялося виправданим тільки у дітей молодшого віку з урахуванням наявності лікарської форми у вигляді суспензії, проте ця перевага нівелювалося можливістю розчинення солютабной таблетки амоксициліну з приємним мандариново-лимонним смаком в воді (в 20 мл - для отримання сиропу, в 100 мл - для отримання суспензії).

Призначення одноразової ін'єкції бензатин пеніциліну може бути доцільним в наступних випадках: низька старанність хворих, наявність в анамнезі у найближчих родичів ГРЛ і / або хронічної ревматичної хвороби серця (ХРБС), несприятливі соціально-побутові умови (фактор скупченості), спалах БГСА-інфекції в організованих колективах і при неможливості перорального прийому антибіотика [3].

У пацієнтів з обтяженим алергологічним анамнезом (алергія на пеніцилін або інші b-лактамні антибіотики) можливе використання макролідів з порівнянною противострептококковой активністю і здатністю створювати високу тканинну концентрацію у вогнищі інфекції (табл. 4).

Перший антибіотик з цього класу - еритроміцин вживається нечасто, так як переноситься гірше, ніж нові макроліди (азитроміцин, спіраміцин, рокситроміцин, джозаміцин, кларитроміцин, мидекамицин). Придбано стійкість БГСА до еритроміцину, в окремих європейських регіонах вона перевищує 40% [6]. Найбільш значущим побічним ефектом макролідів, і в першу чергу еритроміцину, вважається Прокінетична дію на шлунково-кишковий тракт (ШКТ), що багатьма пацієнтами і навіть лікарями розцінюється як прояв дисбактеріозу і стає приводом для більш швидкого (менше 10 днів) припинення курсу противострептококковой терапії. Джозаміцин (Вільпрафен Солютаб) з групи 16-членних макролідів менше впливає на моторику шлунково-кишкового тракту, має переваги диспергованій лікарської форми Солютаб. Активне виведення (Еффлюкс) макролідів з клітки стрептокока проходить за допомогою протонної помпи, кодируемой геном mefA. Це основний з механізмів придбаної резистентності мікроорганізму до макролідів. 16-членні макролідні антибіотики (джозаміцин - Вільпрафен Солютаб) не виводяться з мікробної клітини шляхом Еффлюкс, що зберігає високу чутливість стрептокока і активність препарату щодо деяких еритроміцин-резистентних штамів. Проте слід пам'ятати, що в умовах повсюдно наростаючою резистентності БГСА до макролідів ці антибіотики слід розглядати лише як альтернативні засоби для лікування стрептококового тонзиліту [7].

Пероральні цефалоспорини першого покоління (цефадроксил, цефалексин) також мають високу ефективність в терапії БГСА-тонзилітів, добре переносяться хворими. Однак серед пацієнтів з непереносимістю пеніциліну перехресні алергічні реакції на цефалоспорини зустрічаються в 10-15% випадків.

Лінкозаміди (кліндаміцин, лінкоміцин) мають високу противострептококковой ефективність, але призначаються при БГСА-тонзиліти тільки при непереносимості і b-лактамів, і макролідів. Вважається за необхідне зберегти цю групу препаратів активної для профілактики інфекційного ендокардиту при виконанні стоматологічних маніпуляцій, що супроводжуються бактеріємією, у пацієнтів з ревматичними пороками серця (в тому числі прооперованих, з протезованими клапанами) [8]. Такі пацієнти найчастіше мають тривалий анамнез прийому пероральних і дюрантних форм пеніцилінів, і чутливість зеленящіх стрептококів ротової порожнини до них досить низька.

У хворих з хронічно рецидивуючим БГСА-тонзилітом є висока ймовірність значущою інфекції, яка продукує b-лактамази. У цих випадках доцільно проведення курсу лікування інгібітор-захищеними пеніцилінами (амоксицилін / клавуланат) або пероральними цефалоспоринами II-III покоління: цефуроксиму аксетилом, цефіксимом (Цефорал Солютаб), цефподоксимом, а при непереносимості b-лактамних антибіотиків - лінкозамідами. Зазначені антибіотики також розглядаються як препарати другого ряду для випадків безуспішною пенициллинотерапии гострого БГСА-тонзиліту (що частіше зустрічається при використанні феноксиметилпенициллина). Показано важливу перевагу диспергованій лікарської форми амоксициліну / клавуланату (Флемоклав Солютаб) у вигляді істотного зниження частоти діареї, яка при застосуванні звичайних форм амоксициліну з клавулановою кислотою досягає 24% [9].

Диференціальна діагностика носійства і хронічного рецидивуючого БГСА-тонзиліту / фарингіту вимагає оцінки наявного симптомокомплексу, клінічної ефективності АБТ. Необхідно визначення БГСА в мазку з зіву, взятому в межсімптомний період. Антимікробна терапія не показана для більшості хронічних носіїв БГСА. Однак існують особливі клінічні ситуації, в яких ерадикація збудника бажана (табл. 5): під час локальних спалахів ГРЛ, при гострому постстрептококковом гломерулонефриті або інвазивної БГСА-інфекції, під час спалаху БГСА-фарингіту в скупченому колективі, при наявності ГРЛ в сімейному чи особистому анамнезі, при високій тривожності сім'ї щодо можливих наслідків БГСА-інфекції, при можливій тонзилектомії через часті рецидивів БГСА-тонзиліту [2, 3].

Комплексне лікування хворого з ГРЛ проводиться в стаціонарі [4] і включає етіотропну терапію для ерадикації БГСА. Препаратами вибору закономірно вважаються антибіотики пеніцилінового ряду, при алергії на пеніцилін - макроліди (табл. 6).

Всі пацієнти, які перенесли ГРЛ, хворі з ХРБС для запобігання колонізації або інфікування верхніх дихальних шляхів БГСА і розвитку рецидивів ГРЛ потребують у вторинній антибіотикопрофілактики. Перша ін'єкція довгостроково діючого бензатин пеніциліну вводиться глибоко внутрішньом'язово ще в стаціонарі і далі повторюється кожні 3-4 тижні цілий рік. Така терапія має найвищий рівень доказовості - IА - і, за даними Кокрановского огляду [10], може знизити ризик повторної ГРЛ на 87-96%. Дози бензатин пеніциліну: 600 тис. ОД - дітям з масою тіла менше 27 кг; 1,2 млн ОД - дітям з масою тіла більше 27 кг; 2,4 млн ОД - дорослим. Проводиться вторинна профілактики не менше 5 років (табл. 7).

Альтернативний щоденний пероральний прийом пеніциліну V, або сульфадиазина, або еритроміцину менш ефективний через більш частих повторних атак ОРЛ [4].

Таким чином, антибіотикотерапія обов'язкове в лікуванні хворих з гострими БГСА-тонзиліти, фарингітами для первинної профілактики ГРЛ, в лікуванні хворого з ревмоатакой і тривало - для вторинної профілактики. Комплексна терапія ревмокардіта з включенням антибіотиків дає шанс на повне одужання, тому сучасне протягом ГРЛ може не мати первинно-хронічного характеру. Питання призначення конкретного антибіотика, його дозування і шляхів введення вирішуються лікарем з урахуванням сучасних рекомендацій та особливостей клінічної ситуації.

Список літератури

1. Gerber M., Baltimore RS, Eaton CB et al. Prevention of rheumatic fever and diagnosis and treatment of acute streptococcal pharyngitis: a scientific statement from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, the Interdisciplinary Council on Functional Genomics and Translational Biology, and the Interdisciplinary Council on Quality of are and Outcomes Research: Endorsed by the American Academy of Pediatrics // Circulation. - 2009. - Vol. 119 (11). - P. 1541-1551.

2. Armstrong C. AHA Guidelines on Prevention of Rheumatic Fever and Diagnosis and Treatment of Acute Streptococcal Pharyngitis // Am. Fam. Physician. - 2010. - Vol. 81 (3). - P. 346-359.

3. Shulman ST, Bisno AL, Clegg HW et al. Clinical practice guideline for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis діє до: 2012 update by the Infectious Diseases Society of America // Clin. Infect. Dis. - 2012. - Vol. 55 (10). - Р. 86-102.

4. RHDAustralia (ARF / RHD writing group), National Heart Foundation of Australia and the Cardiac Society of Australia and New Zealand. Australian guideline for prevention, diagnosis and management of acute rheumatic fever and rheumatic heart disease (2nd ed.). - 2012.

5. Van Driel ML et al. Different antibiotic treatments for group A streptococcal pharyngitis (Review) // The Cochrane Library. - 2013. - Issue 4.

6. Paul Little, Davisd Mant, Cliodina McNully, Mark Mullee. Incidence and clinical variables associated with streptococcal throat infections: a prospective diagnostic cohort study // British Journal of General Practice. - 2012. - P. 787-794.

7. Logan LK, McAuley JB, Shulman ST Macrolide treatment failure in streptococcal pharyngitis resulting in acute rheumatic fever // Pediatrics. - 2012. - Vol. 129 (3). - Р. 798-802.

8. Habib G., Hoen B., Tornos P. et al. ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the Task Force on the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Infective Endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. - 2009. - Vol. 30 (19). - Р. 2369-2413.

9. Ушкалова Е.А. Значення лікарських форм для раціональної антибіотикотерапії. Лікарська форма Солютаб // Лікар. - 2007. - № 3. - С. 1-4.

10. Manyemba J., Mayosi BM Penicillin for secondary prevention of rheumatic fever. Cochrane Database of Systematic Reviews. - DOI: 10.1002 / 14651858.CD002227. - 2002.