Хронічна недостатність надниркових залоз у дітей: рання діагностика і лікування в групах ризику

1. Причини надниркової недостатності
2. Групи високого ризику розвитку надниркової недостатності
3. Рання діагностика надниркової недостатності в групах ризику
4. Лікування первинної надниркової недостатності у дітей
5. Рекомендації в разі ранньої доклінічної діагностики
6. Терапія адреналової криза
7. Висновок

Надниркових залоз (НН) - стан, викликаний дефіцитом гормонів кори надниркових залоз: кортизолу і альдостерону. В результаті недостатності кортизолу спостерігаються слабкість, млявість, загальмованість, судоми і втрата свідомості, зниження артеріального тиску (АТ), пігментація шкірних покривів ( «бронзова шкіра»), втрата ваги.

Дефіцит альдостерону призводить в першу чергу до електролітним порушень (гіперкаліємії, гіпернатріємії) і проявляється нестримним блюванням, діареєю, болем у животі, зниженням артеріального тиску, порушеннями серцевого ритму, зневодненням. Більшість симптомів не є специфічними.

Аналогічні прояви можуть спостерігатися при різних інфекційних захворюваннях, апендициті, епілепсії та інших найбільш поширених, ніж НН, станах. Єдиним специфічним симптомом є гіперпігментація шкірних покривів, але цей симптом може бути слабо виражений.

Неспецифічність клінічних симптомів і відносна рідкість даної патології - головні причини пізньої або неправильної діагностики. Недостатність гормонів кори надниркових залоз становить безпосередню загрозу для життя. Виділення пацієнтів в групи високого ризику по розвитку ПН забезпечує підвищену увагу лікарів щодо цієї патології і, як наслідок, своєчасну діагностику і лікування, які дозволяють зберегти життя і створити умови для нормального розвитку дитини.

Причини надниркової недостатності

Надниркових залоз, яка обумовлена ​​патологією самих наднирників, називається первинної ПН. Вторинної ПН називають стану, пов'язані з дефіцитом гормону гіпофіза - адренокортикотропного гормону (АКТГ), що стимулює вироблення кортизолу в наднирниках. Вторинна ПН може розвинутися, наприклад, у дітей з вродженим дефіцитом гормону росту, а також після оперативного лікування пухлин гіпоталамо-гіпофізарної області. Що стосується вторинної ПН клінічні прояви пов'язані з дефіцитом кортизолу, але не альдостерону. НН будь-якої етіології життєво небезпечна.

Первинна ПН раніше нерідко мала набутий характер, наприклад, розвивалася в результаті туберкульозного ураження надниркових залоз. На сьогоднішній день в переважній більшості випадків ПН у дітей викликана спадковими синдромами. Відомо понад двадцять спадкових захворювань, які призводять до розвитку ПН. Кожна з цих нозологічних форм має свої клінічні особливості (табл. 1).

Визначення конкретної нозологічної форми ПН дозволяє прогнозувати перебіг захворювання, ймовірність появи патології інших органів і систем і визначати тактику лікування пацієнта. Встановлення генетичного дефекту при спадкових формах гипокортицизма дає можливість визначити ризик народження хворих дітей в сім'ї пацієнта, проводити пренатальну діагностику, а в деяких випадках і пренатальне лікування плоду.

Групи високого ризику розвитку надниркової недостатності

Високий ризик розвитку ПН мають такі групи дітей:

- діти, у яких встановлено одне з спадкових захворювань, що супроводжуються НН (табл. 1), без наявності симптомів ПН на даний момент;

- діти, в сім'ях яких є хворі з НН або будь-яким іншим спадковим захворюванням (табл. 1);

- діти з будь-яким іншим аутоімунним захворюванням ендокринної системи, в першу чергу з гіпопаратиреозом і хворобою Грейвса (дифузним токсичним зобом);

- діти, які перенесли хірургічне втручання або променеву терапію в гіпоталамо-гіпофізарної області;

- діти, які страждають вродженим гіпопітуїтаризмом (гіпофізарний нанізм).

Слід особливо зупинитися на тих формах первинної ПН, які маніфестують після 3 років. В першу чергу мова йде про АПС 1-го типу і Х-АЛД.

АПС 1-го типу, як правило, дебютує з явищ хронічного шкірно-слизового кандидозу (рецидивуючої молочниці, ураження нігтів) з перших років життя. Другим симптомом в більшості випадків є гипопаратиреоз. Поєднання хронічного кандидозу з гіпопаратиреозом вже дозволяє поставити діагноз АПС 1-го типу.

За даними дослідження, проведеного в Інституті дитячої ендокринології ФГУ «Ендокринологічний науковий центр» (м.Москва), більшість (понад 75%) дітей з ідіопатичним гіпопаратиреозом є хворими АПС 1-го типу, що було встановлено шляхом молекулярно-генетичного аналізу. Це означає, що у переважної більшості дітей з гіпопаратиреозом надалі розвинеться первинна ПН. Період часу між маніфестацією гипопаратиреоза або інших симптомів АПС 1-го типу і дебютом ПН може становити до декількох десятків років. Пацієнт з діагнозом АПС 1-го типу в будь-якому віці залишається в групі високого ризику по розвитку ПН, про що повинні бути попереджені сам пацієнт, його сім'я і сімейний лікар. Для пацієнтів з АПС 1-го типу НН - одна з основних загроз для життя при неадекватному або несвоєчасному лікуванні.

Для пацієнтів з Х-АЛД явища НН також можуть створити загрозу для життя, особливо тому що при наявності вираженої неврологічної симптоматики (головні болі, слабкість, нудота, блювота, порушення уваги, слуху та зору) симптоми ПН можуть залишитися непоміченими або бути прийнятими за симптоми ураження нервової системи. Тяжкість проявів ураження центральної нервової системи послаблює пильність лікарів і батьків щодо розвитку надниркової недостатності, що призводить до неадекватної замісної терапії і збільшенню стану дитини. Пацієнт з Х-АЛД (будь-якої форми) або член його сім'ї, у якого діагноз встановлений на доклінічній стадії, підлягають регулярному контролю показників функції надниркових залоз (кортизолу, АКТГ, реніну, калію, натрію, глюкози).

Рання діагностика надниркової недостатності в групах ризику

Всі діти, що відносяться до груп ризику по розвитку ПН, повинні спостерігатися у ендокринолога. Завдання ендокринолога - діагностувати НН на доклінічній стадії або на етапі початкових клінічних проявів (слабкість, стомлюваність, пігментація).

Оцінка функції надниркових залоз проводиться 1 раз в 6 місяців і включає в себе дослідження калію, натрію, глюкози, кортизолу, АКТГ в крові, активності реніну плазми і спеціальну стимуляційних пробу з АКТГ.

За допомогою цієї функціональної проби з сінактеном (АКТГ) перевіряються резервні механізми наднирників, тобто їх здатність реагувати на стрес. Адже саме в стані стресу раптово маніфестує гостра НН, яка може виявитися фатальною для пацієнта. Відсутність адекватного підвищення кортизолу (менше 550 нмоль / л) у відповідь на стимуляцію АКТГ - ознака субклінічній НН.

На даний момент в Росії доступний тетракозактид, який придатний для оцінки функції наднирників. Кортизол досліджується через 12 і 24 години після в / м введення тетракозактидом.

Лабораторні показники в діагностиці ПН:

- низький рівень кортизолу в крові і сечі;

- високий рівень АКТГ в плазмі крові;

- низький рівень альдостерону;

- високий рівень калію в сироватці крові;

- низький рівень натрію в сироватці крові;

- висока активність реніну плазми;

- низький рівень глюкози в крові;

- негативна проба з АКТГ (сінактеном).

Надзвичайно важливо розпізнати ознаки НН в гострій ситуації адреналової криза. Високий рівень калію на тлі низького рівня натрію - типові біохімічні зміни, які наводять в першу чергу на думку про первинну ПН. Але аналіз крові в гострих ситуаціях часто проводиться вже на тлі інфузійної терапії, що може ускладнювати діагностику. Неможливо також оцінювати рівень кортизолу і АКТГ на тлі терапії препаратами глюкокортикоїдів (преднізолоном, дексаметазоном), які часто вводяться в екстрених ситуаціях до проведення діагностичних тестів.

Виділення груп пацієнтів, у яких є високий ризик розвитку ПН, дозволяє акцентувати увагу лікарів і батьків на можливі прояви ПН, їх своєчасному розпізнаванні і адекватної медичної допомоги, що дозволяє уникнути критичних станів і смерті пацієнтів.

Виявлення ПН на безсимптомній стадії - основна мета спостереження за дітьми з груп ризику. Однак не завжди навіть при регулярних опитуваннях вдається уникнути клінічної маніфестації, про що повинні бути попереджені батьки або піклувальники дитини.

Лікування первинної надниркової недостатності у дітей

Лікування первинної ПН будь-якої етіології полягає в замісної терапії препаратами глюкокортикоїдів і в переважній більшості випадків препаратами мінералокортикоїдів.

Замісна терапія глюкокортикоїдами. Існує кілька препаратів, що володіють властивостями глюкокортикоїдів, які розрізняються за тривалістю дії, ступеня глюкокортикоидного ефекту, вираженості ростподавляющего та інших небажаних в даному випадку ефектів (табл. 2).

Препаратом вибору для замісної терапії препаратами глюкокортикоїдів у дітей є гідрокортизон - аналог природного кортизола, що володіє найменшим негативним впливом на зростання. Стартова доза гідрокортизону призначається з розрахунку 10-12 мг / м2 / добу і розподіляється на три рівних по дозі прийому (о 7:00, 14:00 і 21:00). Терапія кортизоном також ефективна і більш безпечна щодо негативного впливу на зростання, ніж лікування синтетичними аналогами глюкокортикоїдів (преднізолоном, дексаметазоном), проте кортизон є біологічно неактивним з'єднанням і для його перетворення в активний кортизол необхідний фермент печінки 11р-гідроксістероіддегідрогеназа 1-го типу, активність якого може відрізнятися у різних людей, більш того - у одного і того ж людини в різні вікові періоди. Тому в деяких випадках для досягнення адекватної компенсації необхідна більш висока доза кортизону. У дітей, які досягли кінцевого зростання, і дорослих можливе застосування препаратів з більш тривалим періодом напіввиведення (преднізолону, дексаметазону): 1 мг гідрокортизону еквівалентний 0,25 мг преднізолону або 0,025 мг дексаметазону. Подальша корекція дози проводиться індивідуально на підставі клінічної оцінки стану дитини (апетит, колір шкірних покривів, швидкість росту, динаміка ваги, рівень артеріального тиску), суб'єктивної оцінки свого самопочуття у дітей шкільного віку та дорослих (слабкість, стомлюваність, сонливість, погана успішність, переносимість фізичних навантажень).

Замісна терапія мінералокортикоїдами. Замісна терапія мінералокортикоїдами (флудрокортизоном) необхідна в більшості випадків первинної ПН.

У новонароджених і грудних дітей відшкодування дефіциту альдостерону - запорука нормального фізичного і інтелектуального розвитку. Монотерапія глюкокортикоїдами у маленьких дітей у високих дозах з метою досягнення мінералокортикоїдного ефекту є помилковою і призводить до симптомів гіперкортицизму і одночасно до поганої набирання ваги, відставання в психомоторному розвитку, зневоднення, гіперкаліємії і навіть летального результату. У підлітків і дорослих пацієнтів відсутність мінералокортикоїдної терапії часто веде до погіршення самопочуття, розвитку сольтеряющая кризів. У разі аутоімунної НН, адренолейкодистрофії на початку захворювання можлива монотерапія глюкокортикоїдами, однак поступове прогресування дефіциту гормонів кори надниркових залоз призводить до необхідності поєднаної терапії з флудрокортизоном. Дуже важливо пояснити батькам і пацієнту цю необхідність в подальшому, а також контролювати рівень калію, натрію і активності реніну плазми, щоб не пропустити момент, коли необхідно призначати флудрокортизон, і не допустити розвитку сольтеряющего кризу.

Для оцінки адекватності та необхідності корекції дози флудрокортизону існують об'єктивні лабораторні критерії: підвищення рівня калію і зниження рівня натрію в крові, зростання активності реніну плазми свідчать про необхідність підвищення дози, а тенденція до гіпокаліємії і знижений рівень активності реніну плазми, навпаки, говорять про передозування і необхідність зниження дози. Крім того, клінічними симптомами передозування минералокортикоидов є набряки, особливо в області обличчя, артеріальна гіпертензія, неспокійний сон і головні болі, що також є показанням для зменшення дози. Підвищення дози флудрокортизону може знадобитися влітку у пацієнтів, які проживають в жаркому кліматі, в зв'язку з тим що недолік альдостерону призводить до підвищеного виведення натрію через потові залози. Під час вагітності потреба в Мінералокортикоїди, як правило, зростає, виникає необхідність в підвищенні дози флудрокортизону, при цьому показник рівня активності реніну плазми в стані вагітності неінформативний і не повинен служити критерієм для корекції дози, оскільки значно підвищується і у здорових вагітних жінок.

Рекомендації в разі ранньої доклінічної діагностики

Якщо лікаря-ендокринолога вдалося домогтися бажаної мети - встановити діагноз ПН на безсимптомній стадії, тобто виявити відсутність адекватного викиду кортизолу на стимуляцію при нормальних базальних значеннях і відсутності клінічних проявів, - то це можна вважати безсумнівним успіхом. Надалі є два можливих варіанти ведення пацієнта: ретельне спостереження з боку батьків і лікаря, контроль стану і показників функції надниркових залоз або призначення постійної замісної терапії в низьких дозах. Обидві тактики є правомірними і багато в чому залежать від соціальних факторів: віку, способу життя пацієнта, обстановки в сім'ї.
У будь-якому випадку пацієнт залишається під наглядом ендокринолога з динамічним контролем клініко-лабораторних показників 1 раз в 2-3 місяці. Величезне значення має навчання пацієнта і його опікунів правилами поведінки при ПН. Пацієнту негайно повинен бути виданий документ, де докладно пояснюється можливий ризик розвитку надниркової недостатності і описуються необхідні в зв'язку з цим заходи. Йому рекомендується також завжди мати при собі ампулу з суспензією гідрокортизону і шприц на випадок різкого погіршення стану.

Підбираючи оптимальну замісну терапію, необхідно мати на увазі соціально-психологічні аспекти життя пацієнта, який отримує щоденну довічну терапію, - по можливості максимально адаптувати режим прийому препаратів до способу життя.

Ендогенна секреція кортизолу у здорових людей підвищується у випадках інтеркурентних захворювань і оперативних втручань. Пацієнтам з ПН необхідно збільшувати дозу глюкокортикоїдів в 2-3 рази рівномірно протягом доби в разі інфекційного захворювання з лихоманкою або при проведенні травматичних медичних процедур (екстракції зуба, гастроскопії, профілактичних щеплень). Дозу минералокортикоидов залишають незміненою.

При неможливості перорального прийому препаратів необхідно в / м або в / в введення суспензії гідрокортизону в збільшеній дозі - 12,5-25 мл кожні 4-6 годин. Вкрай важливо пояснити батькам або опікунам (няням, вихователям, учителям) пацієнта правила поведінки в надзвичайних обставинах, необхідність постійного прийому препаратів і наявності в межах швидкої доступності ін'єкційних форм глюкокортикоїдів, навчити техніці в / м введення гідрокортизону. Навіть надмірна настороженість і не цілком виправдане підвищення дози глюкокортикоїдів на 1-2 дня або одноразове в / м введення 12,5-25 мг (0,5-1,0 мл) гідрокортизону або 1530 мг (0,5-1,0 мл ) преднізолону менш небезпечні для пацієнта, ніж адреналовий криз.

Терапія адреналової криза

Безумовно, завдання лікарів - попередити розвиток гострої ПН (тобто адреналової криза) у дітей з високим рівнем розвитку ПН. Однак у пацієнтів з встановленим діагнозом, незважаючи на постійну замісну терапію, можливий розвиток гострої декомпенсації. Найчастіше це буває у дітей молодшого віку на тлі інфекційних захворювань з високою температурою, у дітей старшого віку при несумлінному прийомі препаратів, при недотриманні правил підвищення дози в стресових ситуаціях і при гострих інтеркурентних захворюваннях.

При декомпенсації захворювання у пацієнтів з гіпокортіцізмом лікувальні заходи повінні почінатіся Негайно. Рекомендується носіння спеціальніх браслетів, на якіх вказані захворювання и залежність від препаратів, а такоже телефони, за Якими можна зв'язати, щоб отріматі інформацію про необхідні Екстрених заходах. Ці заходи спрямовані на те, щоб перша допомога була правильно надана до приїзду швидкої допомоги і в той же час щоб лікар швидкої допомоги швидко отримав інформацію про захворювання і негайно приступив до необхідних лікувальних заходів.

У разі підозри на криз НН зусилля лікаря в першу чергу повинні бути спрямовані на корекцію водно-електролітних порушень. Проводиться масивна інфузійна терапія розчинами хлористого натрію 0,9% і глюкози 5-10% з розрахунку 450 мл / м2 протягом першої години, потім по 2-3 л / м2 / сут. Одночасно в / в вводиться гідрокортизон в дозі 100 мг / м2 або 3-5 мг / кг. Пацієнт повинен бути доставлений у відділення реанімації. Потім триває парентеральне введення гідрокортизону в / в або в / м в дозі 100-200 мг / м2 / добу в режимі кожні 4-6 годин до нормалізації стану і рівня калію і глюкози в крові. Внутрішньом'язове введення має переваги, оскільки при ньому тривалість дії препарату збільшується. Одночасно проводиться лікування супутнього або фонового захворювання (інфекційного або іншого), на тлі якого розвинувся криз (антибіотикотерапія і т.д.). Здійснюється динамічний моніторинг показників рівня калію, натрію, глюкози в крові кожні 2 години в першу добу, потім при поліпшенні стану - 1-2 рази на день.
Після досягнення стабільного стану, нормалізації артеріального тиску і корекції електролітних порушень (нормалізації рівня калію, натрію) хворий може бути переведений на пероральний прийом гідрокортизону і в схему терапії повертається флудрокортизон в колишньої, докризовими, дозі.

Після нормалізації стану необхідно обговорити з пацієнтом або його батьками приблизні причини декомпенсації захворювання, спробувати виявити можливі порушення прийому препаратів або недотримання правил корекції терапії, уточнити неясні для пацієнта або його батьків нюанси замісної терапії, щоб запобігти аналогічним помилки в майбутньому.

Висновок

НН - важке захворювання, яке становить загрозу для життя пацієнта. Неспецифічність клінічних симптомів і рідкість даної патології призводять до діагностичних помилок. Найчастіше діагноз ПН встановлюється занадто пізно або не встановлюється зовсім. Рання та своєчасна діагностика ПН визначає успішне лікування дітей з цією патологією. Інформація про пацієнтів, які належать до груп високого ризику розвитку ПН, повинна, з нашої точки зору, поширюватися серед педіатрів, терапевтів, лікарів швидкої допомоги, приймальних і реанімаційних відділень з метою підвищення рівня виявлення гострої ПН і зниження смертності від цієї патології.