Фармакокинетічеськоє обгрунтування режимів застосування аміноглікозидів при важких формах гострої пневмонії у дітей раннього віку Е.В. Сорокіна, А.А. Фірсов
Наведено результати дослідження фармакокінетики сізоміцін і амікацину у дітей раннього віку з важкими формами гострої пневмонії. Встановлено, що фармакокінетика цих антибіотиків залежить від тяжкості патологічного процесу. У хворих з вкрай важкими формами пневмонії концентрація аміноглікозидів в сироватці крові при загальноприйнятих дозах препаратів була найбільш високою і іноді досягала потенційно токсичних значень. Виявлено виражена Індивідуальні особливості фармакокінетики сізоміцін і амікацину у хворих раннього віку з важкими і вкрай важкими формами гострої пневмонії, яка свідчить про необхідність індивідуалізації режимів дозування. Варіабельність параметрів фармакокінетики обумовлена станом гемодинаміки, гомеостазу, функції нирок та іншими. Множинний кореляційний аналіз виявив кількісні взаємозв'язку основних фармакокінетичних параметрів з такими, як маса тіла, вік, кількість лейкоцитів в крові, швидкість осідання еритроцитів, вміст в сироватці крові креатиніну, сечовини, показник гематокриту, центральний венозний тиск, парціальний тиск кисню і вуглекислого газу в капілярної крові. Прогнозування індивідуальних значень фармакокінетичних параметрів, перш за все загального кліренсу, по є основою розрахунку індивідуальної дози препарату на початковому етапі антибіотикотерапії (до отримання даних фармакокинетического моніторингу).
Ключові слова:
гостра пневмонія, діти раннього віку, аміноглікозиди, сізаміцін, амікацин, фармакокінетика
До теперішнього часу в структурі дитячої смертності одне з перших місць займає гостра пневмонія . Вона нерідко є причиною виникнення жизнеугрожающих станів у дітей. При цьому до 50-65% летальних випадків при пневмоніях у дітей раннього віку припадає на частку внутрішньолікарняних пневмоній [1-3]. Крайньою тяжкістю перебігу відрізняються пневмонії грамотрицательной і змішаної етіології [4-7]. Як правило, ця флора є резистентної до більшості застосовуваних антибіотиків, оскільки продукує $ \ beta $ -лактамази, здатними руйнувати 
-Лактамних кільце в структуреантібіотіков пенициллиновой і цефалоспоринового груп [8-11]. У цих випадках аміноглікозиди є препаратами вибору, так як вони стійкі до дії -Лактамаз [12-15].
У комплексній терапії гострих пневмоній велике значення має раціональне застосування антибіотиків, що має на увазі не тільки правильний вибір препарату відповідно до відомої або передбачуваної етіологією запального процесу, а й індивідуалізацію режиму введення антибіотика [16-20]. Однак вибір дозувань аміноглікозидів - препаратів з вузьким терапевтичним індексом є серйозною проблемою внаслідок різко вираженою індивідуальної варіабельності їх фармакокінетики. Виявлення причин індивідуальної варіабельності фармакокінетики аміноглікозидів у дітей може бути основою для прогнозування концентрації препаратів, а отже, і корекції стандартних режимів дозування.
Матеріал і методи
Під нашим спостереженням було 183 дитини у віці від 2 місяців до 3 років з важкими формами гострої пневмонії. З них 94 дитини перебували на лікуванні в палаті інтенсивної терапії Дитячої інфекційної лікарні N 12 і 89 дітей - у відділенні реанімації Дитячої клінічної лікарні N 9 ім. Г.Н. Сперанського (Москва).
Вогнищева пневмонія була діагностована у 25 (13,7%) хворих, очаговослівная - у 47 (25,7%), полісегментарна - у 111 (60,6%). При цьому двостороння пневмонія відзначалася у 94 (51,4%) хворих. У 66 (36,1%) хворих пневмонія протікала з ускладненнями у вигляді плевриту (у 18), легеневої (у 10) або легенево-плевральної деструкції з розвитком піоторакса (у 13), пиопневмоторакса (у 18), фібріноторакса (у 7) .
Діти з важкою формою пневмонії мали різні клінічні форми захворювання і характер ускладнень, однак загальним для них була тяжкість стану. Критеріями тяжкості при гострій пневмонії були характер і поширеність запального процесу в легенях, наявність і ступінь вираженості таких синдромів, як токсикоз з ексікозом, гостра дихальна та серцево-судинна недостатність, токсико-гипоксическая енцефалопатія , Порушення гемодинаміки і гемокоагуляції, водно-електролітного балансу і кислотно-лужного стану.
До надходження під наше спостереження всі хворі отримували антибактеріальне лікування (напівсинтетичні пеніциліни або цефалоспорини першого-другого покоління як в монотерапії, так і в комбінації з гентаміцином) парентерально. Для лікування хворих з важкими формами гострої пневмонії використовували сизомицин (у 95) і амікацин (у 88). Основними показаннями до призначення цих препаратів стало відсутність ефекту від раніше проведеної антибактеріальної терапії, виділення чутливої мікрофлори, резистентної до інших антибіотичних препаратів. При цьому, з огляду на виняткову тяжкість стану хворих, 103 з них отримували комбіновану антибактеріальну терапію (аміноглікозиди в поєднанні з цефалоспоринами третього покоління або метронідазолом). Решта хворих (80) отримували з антибіотичних засобів тільки сизомицин або амікацин. Сізоміцін вводили в дозі 1-1,33 мг / кг кожні 8 год як внутрішньом'язово, так і шляхом внутрішньовенної інфузії. Амікацин застосовували в дозі 6-7,5 мг / кг кожні 12 год шляхом 30-хвилинної інфузії. Тривалість лікування становила 5-10 днів.
Оскільки аміноглікозиди є препаратами з низьким терапевтичним індексом, сизомицин і амікацин у більшості хворих застосовували під контролем визначення їх концентрації в сироватці крові. Крім того, детальні дослідження фармакокінетики сізоміцін були проведені у 35 дітей після введення препарату шляхом інфузії (20 хворих) або внутрішньом'язово (15 хворих) в дозі 1 мг / кг, а амікаціна - у 16 хворих після його внутрішньовенного введення в дозі 7,5 мг / кг. Концентрацію сізоміцін визначали методом дифузії в агар або методом високоефективної рідинної хроматографії, а амікаціна - імунофлюоресцентним методом з використанням аналізатора TDx фірми "Abbott Laboratories" (США).
Фармакокінетичні дослідження були проведені спільно з співробітниками сектору фармакокінетики Науково-дослідного інституту антибіотиків (дир. - акад. РАМН, проф. С.М. Навашин) і лабораторії фармакокінетики (керівник - проф. А.А. Фірсов) Науково-технічного центру> Лекбіотех > (директор - проф. Р.Г. Василов).
Фармакокінетику антибіотиків характеризували константою елімінації, площею під кривою концентрація - час, середньої інтегральної концентрацією, загальним кліренсом, кінетичним і стаціонарним обсягами розподілу, середнім часом утримання, періодомнапіввиведення, розрахованими за відомими формулами [16] або за допомогою програми BIEXP, а множинний кореляційний і регресійний аналіз взаємозв'язків параметрів фармакокінетики та клініко-лабораторних показників хворих - за допомогою пакета прикладних програм STATISTICA (StatSoft. Inc., США).
Результати та обговорення
Серед обстежених дітей раннього віку з важкими формами гострої пневмонії були виділені хворі, які перебували в тяжкому (83 дитини) і вкрай важкому (критичному) стані (100 дітей).
Аналіз результатів клініко-лабораторного обстеження показав, що хворі, віднесені до різних за тяжкістю стану групам, статистично достовірно розрізнялися за показниками гомеостазу та гемодинаміки, а також функціонального стану нирок (див. таблицю 1 ). Зокрема, у хворих, які перебували у вкрай важкому стані, значення таких показників, як центральний венозний тиск, величина гематокриту, ШОЕ були вище, ніж у хворих у важкому стані. Найбільш високий рівень залишкового азоту, сечовини, креатиніну в крові хворих, які перебували в критичному стані, свідчив про зниження у них функції нирок. Виявлені порушення у хворих цієї групи носили в основному декомпенсований характер і часто приводили до розвитку екстремальних станів. Всі діти, що надійшли в критичному стані, потребували проведення інтенсивної терапії, а частина з них - в реанімаційних посібниках. Стан 16 дітей вимагало проведення штучної вентиляції легенів.
Таблиця1. Клініко-лабораторні показники у хворих на пневмонію у важкій (1-я група) і вкрай важкому (2-я група) стані (M ± m) Показник Група Рівень значущості відмінностей, р 1-а 2-а ЧД в хвилину 55, 8 ± 3,4 65,6 ± 3,6 ЧСС в хвилину 149 ± 6 168 ± 5 ЦВД, мм вод.ст.77,3 ± 12,3 159,8 ± 10,9 Нb, г / л 114 ± 4 97,3 ± 3,1 Нt,% 29 ± 2 35 ± 1 ШОЕ, мм / год 24,6 ± 3,3 43,6 ± 3,3 загальний білок, г / л 63,7 ± 2,3 53,4 ± 2,2 калій, ммоль / л 3,31 ± 0,13 2,74 ± 0,12 натрій, ммоль / л 146 ± 3,7 163 ± 3,6 залишковий азот, ммоль / л 16,8 ± 0,8 28,1 ± 2,4 сечовина, ммоль / л 4,59 ± 0,4 7,56 ± 0,52 креатинін, мкмоль / л 48,3 ± 5,7 97,2 ± 5,4 Примітка.M - середні значення показників;m - полушіріна довірчих інтервалів.ЧД - частота дихання, ЧСС - частота серцевих скорочень, ЦВТ - центральний венозний тиск, Ht - гематокрит.
При комплексному інтенсивному лікуванні із застосуванням сізоміцін або амікацину у більшості хворих, які раніше безуспішно лікувалися іншими антибіотиками, позитивний терапевтичний ефект був відзначений відповідно у 88,4% і 92% хворих. Він висловлювався в зменшенні токсикозу і зникнення ексикозу, зниженні температури на 3-7-й день лікування, зменшенні або зникненні фізикальних змін, позитивної рентгенологічної динаміці, стабілізації гемодинаміки, поліпшення показників кислотно-лужного стану. З спостерігалися нами хворих померли 9 дітей. У всіх померлих хворих відзначалася надзвичайна тяжкість стану, обумовлена не тільки на пневмонію (госпітальної - у 5 і позалікарняної - у 4), але і особливо несприятливим преморбідним фоном, супутніми захворюваннями і ускладненнями (вроджений порок серця, гнійний менінгіт , міокардит , Панкардіт, набряк мозку , набряк легенів ).
Неоднакова ефективність антибіотикотерапії може бути обумовлена різними причинами, зокрема, індивідуальною варіабельністю фармакокінетики аміноглікозидів, яка може залежати від тяжкості стану хворих. У зв'язку з цим описувані нижче фармакокінетичні дослідження були проведені для того, щоб не тільки констатувати індивідуальну варіабельність, а й з'ясувати її причини.
Фармакокінетика сізоміцін у обстежених хворих характеризувалася вираженою варіабельністю. При цьому незважаючи на однакову дозу (1 мг / кг), що вводиться при 30-хвилинної інфузії, максимальний рівень сізоміцін в сироватці крові 20 дітей варіював в 20-кратному діапазоні. Виражену варіабельність фармакокінетики сізоміцін відбивали великі значення довірчих інтервалів концентрацій ( Мал. 1 , А), а також коефіцієнти варіації фармакокінетичних параметрів ( Мал. 2 ). Як видно на Мал. 2 , Інтегральна середня концентрація, загальний кліренс, кінетичний обсяг розподілу характеризувалися значно більшою варіабельністю, ніж період напіввиведення. Примітно, що при виділенні з 20 хворих групи дітей, які перебували в украй важкому стані (n = 16), довірчі інтервали помітно зменшувалися ( Мал. 1 , Б). При цьому усереднені фармакокінетичні профілі у хворих у важкому (1-я група) і критичному (2-я група) стані різко розрізнялися. Так, в першому випадку максимальна концентрація антибіотика (через 5 хв після припинення інфузії) в середньому становила 3,34 ± 0,97 мкг / мл, а до кінця інтервалу дозування (8 год) - 0,13 ± 0,045 мкг / мл, а у другому - відповідно 11,52 ± 4,08 і 0,38 ± 0,24 мкг / мл. Істотно, що у хворих, які перебували у вкрай важкому стані, рівень сізоміцін був значно вище на всьому протязі інтервалу дозування, причому навіть середня величина максимальної концентрації виходила за допустимі межі. Виявлені відмінності у фармакокінетичних кривих вказують на ризик створення потенційно токсичних концентрацій аміноглікозидів у хворих в критичному стані, тому збільшення дози антибіотиків у таких хворих не виправдано.
Далі ...
написати коментар
-Лактамних кільце в структуреантібіотіков пенициллиновой і цефалоспоринового груп [8-11]. У цих випадках аміноглікозиди є препаратами вибору, так як вони стійкі до дії -Лактамаз [12-15]. 
