Селективна недостатність IgA є самим часто зустрічається первинним імунодефіцитний стан (ПІДС). Зустрічальність хворих з селективним дефіцитом IgА становить від 1: 400 до 1: 1000 в європеоїдної популяції і значно нижче, від 1: 4000 до 1: 20000, у монголоїдної [1]. У США поширеність захворювання коливається в межах 1 на 223-1000 в групі досліджених до 1 на 400-3000 у здорових донорів крові [3-7]. У Росії подібні дослідження не проводилися.
Для цього стану характерне виборче зниження сироваткової концентрації IgA нижче 0,05 г / л (у дітей старше чотирьох років) при нормальному рівні інших сироваткових імуноглобулінів, нормальної реакції антитіл сироватки крові і звичайному клітинно-опосередкованому імунній відповіді [2]. У більшості досліджень частота народження серед представників чоловічої і жіночої статі була приблизно однаковою.
Люди з нездатністю виробляти IgA можуть переносити своє захворювання безсимптомно за рахунок механізмів компенсації або страждати частими інфекціями дихальної, травної або сечостатевої системи, гастроентерологічної патологією (наприклад, на целіакію), схильністю до атопічний розладів, таким як поліноз, бронхіальна астма, атопічний дерматит, IgЕ- опосередкована харчова алергія, а також неврологічними і аутоімунні захворювання (найчастіше це ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, ідіопатична тро мбоцітопеніческая пурпура, синдром Шегрена). При селективної недостатності IgA алергічні захворювання, такі як атопічний дерматит і бронхіальна астма, зустрічалися в 40% випадків (Consilium Medicum, 2006). Також характерні для більшості таких пацієнтів анафілактоїдних реакцій при переливанні компонентів крові і введення внутрішньовенних імуноглобулінів, що пов'язано з наявністю IgА в цих продуктах.
Клінічна симптоматика селективного дефіциту IgА може проявитися в ранньому дитинстві, з віком же частота і тяжкість їх переносите інфекцій може знизитися за рахунок компенсаторного підвищення антитіл субклассов IgG1 і G3, IgМ. Іншим поясненням відсутності клінічних симптомів може бути нормальний рівень секреторного IgA, незважаючи на скорочення рівня імуноглобуліну. Або, навпаки, деякі пацієнти з самого початку діагностованим селективним дефіцитом IgA можуть розвинути клініку загальної вариабельной імунної недостатності [8].
Терапія селективного дефіциту IgА в даний час полягає у виявленні супутніх захворювань, проведенні профілактичних заходів щодо зниження ризику інфікування, а також швидкому та ефективному лікуванні інфекцій.
Специфічного лікування немає. Прогноз у пацієнтів з дефіцитом IgA в цілому хороший, якщо немає виражених клінічних проявів. Недостатність IgA у дітей може заповнити з плином часу.
Будучи генетично зумовленими, імунодефіцитні стани виникають через дефекти генетичного апарату. Пацієнти із загальною варіабельною імунною недостатністю і такі з селективним дефіцитом IgA часто виявляються в одній сім'ї і мають загальний HLA-гаплотип; у багатьох є рідкісні аллелі і делеції генів усередині класу МСН - клас 3 на хромосомі 6. Нещодавно було доведено, що деякі сімейні випадки загальної вариабельной імунної недостатності і селективного дефіциту IgA викликаються мутацією гена TNFRSF13B, який кодує білок, відомий як TACI (transmembrane activator and calcium-modulator and cyclophilin-ligand interactor). Ймовірно, що в тих випадках, коли мутації TACI виявлено не було, причиною виникнення захворювань могли служити спонтанні або спадкові мутації інших генів, до сих пір не зафіксовані.
В даний час досить докладно описані можливі клінічні прояви селективного дефіциту IgА, варіанти перебігу, можливі супутні захворювання. Вирішальним в діагностиці захворювання є виборче зниження сироваткової концентрації IgA у дітей починаючи з 4 років нижче 0,05 г / л при нормальному рівні інших сироваткових імуноглобулінів в повторних імунограму. Лікування полягає у виявленні супутніх захворювань, проведенні профілактичних заходів щодо зниження ризику інфікування, а також необхідно швидке і ефективне лікування інфекційних захворювань.
Інформація про частоті даного первинного імунодефіцитного стану в російській популяції відсутня, що не дає можливості порівняти поширеність захворювання в нашій країні з іншими країнами, де подібні дослідження вже проводилися.
Основною проблемою є відсутність єдиних рекомендацій щодо тактики ведення хворих з селективним дефіцитом IgА.
З метою оцінити частоту зустрічальності селективного дефіциту IgА серед дітей групи диспансерного спостереження «часто хворіють діти» і охарактеризувати спектр його клінічних проявів в Російській Федерації на базі ФГБУ «ФНКЦ ДГОІ імені Дмитра Рогачова» МОЗ РФ і ГБУЗ ДГКБ № 9 ім. Г. Н. Сперанського ДЗМ була виконана дана робота.
Матеріали і методи дослідження
Об'єктом дослідження стали діти з селективним дефіцитом IgА, що спостерігалися в ГБУЗ ДГКБ № 9 ім. Г. Н. Сперанського ДЗМ. Крім того, ретроспективно було проведено аналіз медичної документації за період з 2003 по 2010 рр. 9154 пацієнтів з групи диспансерного спостереження «часто хворіють діти» (табл. 1-3).
При обстеженні застосовувалися такі методи:
- клініко-анамнестичні;
- загальний і біохімічний аналізи крові;
- імунологічне дослідження складу крові методами нефелометрії і проточної цитометрії;
- скаріфікаціонние проби;
- визначення специфічних IgЕ методом иммуноблотинга;
- дослідження функції зовнішнього дихання;
- ріноцітологіческое дослідження.
Діагноз селективного дефіциту IgА ставився на підставі виборчого зниження сироваткової концентрації IgA нижче 0,05 г / л при нормальних показниках інших сироваткових імуноглобулінів в повторних імунограму і виключення інших можливих причин їх недостатності дітям старше 4 років.
При зборі анамнезу особлива увага приділялася частоті і спектру клінічних проявів, супутньої патології, а також детально вивчався сімейний анамнез. Клінічний огляд дітей проводився відповідно до загальноприйнятих методами. Вміст імуноглобулінів класів A, G, M, E в сироватці визначалося методом нефелометрії на нефелометрія BN 100 (Dade Bering, ФРН) з використанням набору Dade Behring. Фенотипування лімфоцитів проводилося методом проточної цитометрії на приладі FacsScan (Becton Dickenson, США) з використанням флюоресцентної мічених моноклональних антитіл Simultest (Becton Dickenson, США). Пацієнтам з будь-якими проявами атопії, а також всім пацієнтам з підвищеним рівнем IgЕ, який був виявлений в результаті оцінки показників імунного статусу методом нефелометрії, проводилося алергологічне дообстеження методом скаріфікаціонних тестів у дітей старше 4 років або методом визначення специфічних IgЕ в сироватці крові пацієнтам, які не досягли 4-річного віку. Дітям з встановленим діагнозом «бронхіальна астма» або наявністю бронхообструктивного синдрому в анамнезі проводилося дослідження функції зовнішнього дихання на апараті Spirovit SP-1 (Schiller AG, Швейцарія). Також проводилося все необхідне дообстеження та консультації суміжних фахівців з урахуванням наявних скарг.
Результати та їх обговорення
Ретроспективний аналіз медичної документації пацієнтів з Направітельний діагнозами «рецидивні ГРВІ», «ЧБД», «ЧБР», а також «ЕБД» дозволив встановити, що частота селективного дефіциту IgА у цієї групи дітей в два, а то і в три рази вище, ніж в популяції.
Абсолютна кількість, а також процентну частку дітей з цим первинним імунодефіцитом по роках можна побачити в табл. 4.
На жаль, дані за 2007 р недоступні. У 2003 і 2004 рр. було проконсультовано 692 і 998 дітей. Серед них було виявлено в цілому 5 пацієнтів з селективним дефіцитом IgА, що трохи частіше, ніж в середньому по популяції - 1: 346 і 1: 333 відповідно проти 1: 400-600. Починаючи ж з 2005 р частота вперше виявлених пацієнтів з цим ПІДС різко збільшилася: 1: 113 в 2005 р, 1: 167 в 2006 р, 1: 124 в 2008 р, 1: 119 у 2009 році та, нарешті , 1: 131 в 2010 р у ході дослідження частота народження змінювалася з 1: 346 у 2003 р до 1: 131 в 2010, коли вона виявилася максимальною в порівнянні з попередніми роками. Підвищення частоти виникнення пацієнтів з селективним дефіцитом IgА на третій рік після початку роботи слід пов'язати з підвищеною настороженістю лікарів щодо цієї патології, а також з удосконаленням лабораторної діагностики. Необхідно продовжувати розширювати знання докторів про дане захворювання, оскільки потік дітей, яких батьки приводять до імунолога зі скаргами на часті захворювання, збільшується з року в рік.
В ході даної роботи також було проспективно обстежено 235 дітей і 32 дорослих.
Основна група склала 73 дитини з діагностованим селективним дефіцитом IgА.
Друга група пацієнтів включила в себе 153 дитини з ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТП). Оцінка імунного статусу пацієнтів з ІТП проводилася з метою виявити серед них селективний дефіцит IgA, оскільки дана кореляція описана в світовій літературі і такі ж дані були отримані в ході даного дослідження. Жодної дитини з відсутністю IgА серед них нами виявлено не було. Незважаючи на те, що при обстеженні імунного статусу пацієнтів з ІТП нам не вдалося виявити серед них селективний дефіцит IgA, були виявлені інші малі гуморальні дефекти: дефіцит субклассов IgG, дитяча гипогаммаглобулинемия, парціальний зниження IgА.
Третя група включила в себе 32 дорослих у віці від 20 до 54 років, а також 8 дітей у віці від 4 до 10 років, які є найближчими родичами пацієнтів з селективним дефіцитом IgА, яким проводилася оцінка імунного статусу з метою пошуку і опису сімейних випадків.
В ході обстеження і аналізу отриманих даних були отримані описані далі результати.
Співвідношення чоловічої і жіночої статі серед пацієнтів з селективним дефіцитом IgА було приблизно однаковим. Обстежено 40 хлопчиків і 33 дівчинки. Це відповідає даним світової літератури.
Пік виявлення селективного дефіциту IgА припадав на вік 4-7 років. Повторні інфекційні захворювання, як правило, виникали в ранньому віці або з початком відвідування дитячого дошкільного закладу. Як правило, перш ніж потрапити до імунолога, діти накопичували певний інфекційний анамнез, оскільки є певні ознаки, що дозволяють запідозрити у них ПІДС. І, крім того, навіть якщо дослідження проводилося в більш ранньому віці і виявлялося відсутність IgА до 4 років, це не дозволяло нам поставити однозначний діагноз ПІДС, ми не могли до кінця виключити незрілість системи синтезу імуноглобулінів. Тому до 4 років діагноз виставлявся з питань і рекомендувалося спостереження в динаміці. Звідси і інтервал 4-7 років відповідно.
Провідними скаргами при зверненні у дітей з селективним дефіцитом IgA були часті респіраторні вірусні інфекції з неускладненим перебігом. Дебют рецидивуючих респіраторних захворювань, як правило, припадав на вік до 3 років. Це також відповідає даним світової літератури. Оскільки динамічний контроль за більшістю пацієнтів нашого дослідження здійснювався тривалий час, протягом декількох років, часом до переходу пацієнта у доросле мережу, можна стверджувати, що з віком частота і тяжкість їх переносите інфекцій знижувалася. Імовірно це відбувалося за рахунок компенсаторного підвищення антитіл субклассов IgG1 і IgG3, IgМ, однак це питання потребує подальшого вивчення. Другий за частотою скаргою при зверненні були часті ГРВІ, що протікають з ускладненнями. Частота ускладнених, атиповий протікаючих ГРВІ з віком у наших пацієнтів, як показало динамічне спостереження, також знижувалася.
З спектра інфекційних захворювань у хворих з селективним дефіцитом IgА провідне місце займали інфекційні захворювання ЛОР-органів і інфекції нижніх дихальних шляхів. Це пов'язано з тим, що зниження секреторного IgA, що є частиною місцевого імунітету, призводить до легкого інфікування і розмноженню мікроорганізмів на слизових, найбільш уразливих при контактах з інфекційними захворюваннями, що передаються повітряно-крапельним шляхом.
В спектрі неінфекційних захворювань була виявлена очевидна кореляція з аутоімунними захворюваннями, які є найбільш важливими проявами селективного дефіциту IgА, зокрема, з ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (1,5-2 на 100 тисяч).
З аутоімунних захворювань у пацієнтів з селективним дефіцитом IgА найбільш часто зустрічалися ювенільний ревматоїдний артрит (4 рази), хронічна ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (3 рази), аутоімунний гепатит (3 рази). Крім цього, за даними світової літератури, у пацієнтів з селективним дефіцитом IgА відзначається підвищена частота аутоімунних станів серед найближчих родичів. Але, за даними нашого дослідження, їх число не перевищило общепопуляціонное значень.
Частота атопічних захворювань серед пацієнтів з селективним дефіцитом IgА виявилася значно вище, ніж в популяції (табл. 4). Тільки частота алергічного риніту можна порівняти з загальнопопуляційною. Подібні спостереження відображені в ряді раніше проведених досліджень. Не можна сказати, що алергічні захворювання у більшості пацієнтів з дефіцитом IgА протікають важче, ніж у людей без даного імунологічного дефекту. Однак велика поширеність атопії дає привід поставити питання про проведення імунологічного обстеження з метою виявлення форм селективного дефіциту IgА, які поки клінічно ніяк себе не проявили. Хоч це, можливо, і не буде мати вирішальну роль в плані підходу до терапії за поточним атопічного станом, але допоможе своєчасно поставити діагноз і знизити можливі ризики для людей, у яких селективний дефіцит IgА буде виявлений.
При аналізі повторних іммунограмм в ході динамічного спостереження у дітей з селективним дефіцитом IgА, в зв'язку зі стійкими змінами лабораторних показників, були виділені дві великі групи пацієнтів. У групі А зазначалося відсутність IgА без будь-яких інших змін. У групі В відсутність IgА поєднувалося зі стійким підвищенням рівня IgG. Був проведений порівняльний аналіз цих груп пацієнтів.
Вік дебюту клінічних проявів в цих групах достовірно не відрізнявся.
Було виявлено, що у пацієнтів з селективним дефіцитом IgА підвищення рівня IgG корелює з повторними інфекційними захворюваннями шкіри і м'яких тканин. Це питання вимагає подальшого вивчення.
У пацієнтів з селективним дефіцитом імуноглобуліну стійке підвищення IgG корелює з підвищеною частотою аутоімунних захворювань. Стійке підвищення рівня IgG може мати цілий ряд причин поряд з аутоімунною патологією: тривалий перебіг інфекційного процесу, паразитарна інфекція, ВІЛ-інфекція, хронічні ураження печінки, муковісцидоз і інші більш рідко зустрічаються стану. Однак при роботі з пацієнтами з селективним дефіцитом IgА необхідно враховувати їх підвищені ризики щодо аутоімунних захворювань. У зв'язку з чим виявлення в повторних імунограму підвищеного IgG має бути приводом для пильної уваги.
При порівнянні зазначених груп пацієнтів істотних відмінностей в спектрі аллергопатологии виявлено не було.
В ході роботи була проведена оцінка імунного статусу в 20 сім'ях пацієнтів з селективним дефіцитом IgА. Було виявлено 4 сімейних випадку. Крім того, збирався докладний сімейний анамнез. Серед дорослих родичів з обтяженим інфекційним анамнезом, яким вдалося провести обстеження, мали місце ті чи інші порушення гуморального імунітету. Відповідно, при виявленні малих гуморальних дефектів (зокрема, селективного дефіциту IgA) обстеження найближчих родичів, особливо при наявності обтяженого інфекційного анамнезу, є обов'язковим.
Висновки і практичні рекомендації
У зв'язку з тим що селективний дефіцит IgА серед дітей групи диспансерного спостереження «часто хворіють діти» зустрічається значно частіше, ніж у загальній дитячій популяції, практикуючим педіатрам необхідно бути настороженими щодо цього захворювання. Запідозрити його не завжди просто, оскільки клінічні прояви дуже варіабельні: від безсимптомних форм до рецидивуючих бактеріальних інфекцій з потребою в частій антибактеріальної терапії. Рекомендується розширювати знання педіатрів і вузьких фахівців амбулаторного та стаціонарного ланки про малих дефектах гуморального ланки імунітету.
Оскільки серед пацієнтів з селективним дефіцитом IgА значно вище частота алергічної патології (бронхіальна астма, атопічний дерматит, харчова алергія), вище частота аутоімунних захворювань і гематологічних захворювань, а також частота хронічних захворювань (ЛОР-органів, сечостатевої системи, шлунково-кишкового тракту), ніж в популяції, його виявлення є обов'язковим з метою надання повноцінної і своєчасної медичної допомоги пацієнтам.
Рекомендується обов'язково направляти на консультацію до імунолога / імунологічне обстеження дітей з обтяженим інфекційним анамнезом, пацієнтів з гематологічними та аутоімунні захворювання, проводити скринінгове обстеження рівня загального IgА пацієнтам з наявністю алергічних захворювань.
В ході дослідження було встановлено, що у більшості дітей з селективним дефіцитом IgА відзначалася кореляція наявності аутоімунної патології і стійкого підвищення IgG в повторних імунограму. При інших захворюваннях такої кореляції встановлено не було. Подібні зміни показників є фактором ризику розвитку у дитини аутоімунної патології і вимагають особливої уваги.
Незважаючи на те, що кореляції між наявністю сімейної історії селективного дефіциту IgА і тяжкістю клінічних проявів у пацієнтів встановлено не було, для даних пацієнтів обстеження найближчих родичів, особливо при наявності обтяженого інфекційного анамнезу, є обов'язковим.
література
- Hammarstrom L., Lonnqvist B., Ringden O., Smith CI, Wiebe T. Transfer of IgA deficiency to a bone -marrow-grafted patient with aplastic anaemia // Lancet. 1985; 1 (8432): 778-781.
- Latiff AH, Kerr MA The clinical significance of immunoglobulin A deficiency // Annals of Clinical Biochemistry. 2007; 44 (Pt 2): 131-139.
- Al-Attas RA, Rahi AH Primary antibody deficiency in Arabs: first report from eastern Saudi Arabia // Journal of Clinical Immunology. 1998; 18 (5): 368-371.
- Carneiro-Sampaio MM, Carbonare SB, Rozentraub RB, de Araujo MN, Riberiro MA, Porto MH Frequency of selective IgA deficiency among Brazilian blood donors and healthy pregnant women // Allergology Immunopathology (Madr). 1989; 17 (4): 213-216.
- Ezeoke AC Selective IgA deficiency (SIgAD) in Eastern Nigeria // African Journal of Medicine and Medical Sciences. 1988; 17 (1): 17-21.
- Feng L. Epidemiological study of selective IgA deficiency among 6 nationalities in China // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 1992; 72 (2): 88-90, 128.
- Pereira LF, Sapina AM, Arroyo J., Vinuelas J., Bardaji RM, Prieto L. Prevalence of selective IgA deficiency in Spain : more than we thought // Blood. 1997; 90 (2): 893.
- Wiebe V., Helal A., Lefranc MP, Lefranc G. Molecular analysis of the T17 immunoglobulin CH multigene deletion (del A1-GP-G2-G4-E) // Human Genetics. 1994; 93 (5): 5.
Л. А. Федорова *, доктор медичних наук, професор
Е. С. Пушкова *
І. А. Корсунський **, 1, кандидат медичних наук
А. П. Продеус *, доктор медичних наук, професор
* ФГБОУ ВО Перший МГМУ ім. І. М. Сеченова МОЗ РФ, Москва
** ФГБОУ ВО РНІМУ ім. Н. І. Пирогова, Москва
1 Контактна інформація: [email protected]
Купити номер з цією статтей в pdf
