Опубліковано: 10 червня 2011 о 20:57
При генетичних дослідженнях, присвячених шизофренії , Ведеться пошук відповідей на наступні питання: а) чи існує генетична основа хвороби; б) чи є взаємозв'язок між клінічною формою і спадковістю; в) який тип спадкової передачі? Ці три питання і будуть тут по черзі розглянуті. (Читачі, які бажають отримати більш детальну інформацію, можуть звернутися до наступних джерел: Kendler 1986; Murray et al. 1986.)
Перше систематичне сімейне дослідження раннього слабоумства, проведене Ернстом Рюдін в відділенні Крепеліна, показало, що у сибсов (рідних братів і сестер) пробандов частота раннього недоумства вище, ніж серед населення в цілому (Rudin 1916). Ще одне велике дослідження сімей, що охоплює понад тисячу пробандов, які страждають на шизофренію, провів Kallmann (1938). Він виявив підвищену частоту захворювання не тільки серед братів і сестер пробандов, але і серед їхніх дітей. У табл. 9.7 представлені приблизні показники ризику в залежності від ступеня близькості спорідненості з хворим на шизофренію. У більш пізніх дослідженнях використовувалися вдосконалені критерії діагностики пробандов і їх родичів, а також вдосконалені методики відбору пробандов (див .: Weissman et al. 1986). За допомогою цих сучасних методів було встановлено, що ризик розвитку захворювання (протягом життя) у осіб, пов'язаних з пробандом-шизофреніком першим ступенем спорідненості, становить 5% в порівнянні з 0,2-0,6% у аналогічних родичів здорових пробандів в контрольній групі (див .: Kendler 1986). Ці дані наводять на думку про сімейне етіології, але не дозволяють відокремити результати впливу генетичних факторів від впливу сімейного середовища. Щоб провести таке розмежування, знадобляться дослідження близнюків і прийомних дітей. В результаті сімейних досліджень отримана важлива інформація про те, що частота афективного розладу в сім'ях шизофреніків, як правило, не підвищена, а значить, у цих двох розладів, мабуть, немає загальної сімейної причини.
Таблиця 9.7. Приблизна ймовірність розвитку шизофренії протягом життя у родичів хворих *
Ризик,%
Ступінь спорідненняТільки
безперечні випадки
безперечні і
ймовірні випадки
Батьки4,45,5Всі сібси8,510,2Сібси (коли один з батьків хворий на шизофренію)13,817,2Діти (коли один з батьків хворий на шизофренію)12,313,9Діти (коли обоє батьків хворі на шизофренію)36,646,3полусибсов3,23,5Племінники і племінниці2,22,6
* Адаптовано з Shields (1980).
При цих дослідженнях порівнюються показники конкордантности по шизофренії у монозиготних (МЗ) і дизиготних (ДЗ) близнюків. Методологічні проблеми таких досліджень вже розглядалися раніше (див. С.86).
Перше ґрунтовне дослідження близнюків було проведено в Мюнхені Luxenberger (1928), який встановив конкордантность у 11 з 19 МЗ пар, тоді як всі 13 ДЗ пар виявилися дискордантними. Правда, такий результат щодо ДЗ пар змушує засумніватися в методиці відбору хворих, проте інші дослідники (наприклад, Kallmann 1946; Slater 1953) підтвердили, що серед МОЗ пар конкордантность вище, ніж серед ДЗ пар. При подальших дослідженнях, проведених із застосуванням вдосконалених методів, отримані аналогічні дані. Так, у МОЗ пар показники конкордантности хоча і значно коливалися, але завжди були вище, ніж у ДЗ пар (Gottesman, Shields 1972; Kringlen 1967; Tienari 1968; Fischer 1973). Репрезентативні показники конкордантности склали приблизно 50% для МОЗ пар і близько 17% - для ДЗ пар (Shields 1978). Діагностичні критерії, які використовувалися при вищезгаданих дослідженнях, критикувалися як недостатньо надійні. Однак повторний аналіз деяких випадків вже із застосуванням більш задовільних діагностичних методів дав подібні результати: 47% -ва конкордантность у МОЗ близнюків і 14% -ва - у ДЗ пар (McGuffin et al. 1984; Kendler 1986).
Можна було б очікувати, що при дослідженні МОЗ близнюків, дискордантних по шизофренії, вдасться виявити якісь фактори навколишнього середовища, що мають відношення до етіології. Повідомлялося про декілька таких факторах (наприклад, низька вага при народженні та погані взаємини в сім'ї), але переконливих даних, що дозволяють робити певні висновки, не було (див .: Pollin, Stabenau 1968). Більш точну оцінку відносної значимості генетичних факторів і факторів навколишнього середовища можна отримати, порівнюючи МОЗ близнюків, які виросли разом, з МОЗ близнюками, розлученими від народження і вихованими порізно. Коефіцієнт конкордантности в обох групах майже збігається, що вказує на значну роль генетичних факторів (Shields 1978).
Хестон вивчив 47 дорослих, кожен з яких був розлучений зі своєю матір'ю, яка страждає на шизофренію, не пізніш як через три дні після народження (Heston 1966). У дитинстві вони виховувалися при різноманітних обставинах, але не в родині у матері. Під час дослідження їх середній вік дорівнював 36 рокам. Хестон порівнював обстежуваних з вихованими в подібних умовах (це було одним з основних критеріїв підбору контрольної групи) індивідами, матері яких не страждали на шизофренію. Серед тих, чиї матері хворіли на шизофренію, п'ятеро виявилися шизофрениками (в контрольній групі такої діагноз не був поставлений нікому); крім того, у них набагато частіше зустрічалися асоціальна розлад особистості і невротичні розлади. Частота випадків шизофренії з поправкою на вік в досліджуваній групі була порівнянна з аналогічним показником серед неприємний дітей в сім'ях, де страждає на шизофренію один з батьків (в даному випадку-матір, оскільки в цьому дослідженні батьки до уваги не бралися). Подальші докази були отримані в результаті серії досліджень, розпочатих в 1965 році групою датських і американських вчених. Робота проводилася в Данії, де були національні реєстри випадків психічних захворювань і матеріали про усиновлення дітей. Результати дослідження (Rosenthal etal. 1971) дітей, розлучених (в середньому в шестимісячному віці) зі страждаючими шизофренію матерями, підтвердили дані Хестона, описані вище.
За іншою схемою проводилося велике дослідження (Kety et al. 1975), при якому були виділені дві групи прийомних дітей: 33 хворих на шизофренію і відповідна група осіб, які не страждають цим розладом. Порівнювалася частота випадків шизофренії в біологічних і в прийомних сім'ях представників тієї та іншої групи. Цей показник у біологічних родичів прийомних дітей-шизофреніків виявився вищим, чому родичів представників контрольної групи; отже, отримані дані свідчать на підтримку гіпотези про наявність генетичної основи. До того ж у подружніх пар, прийомні діти яких страждають на шизофренію, не відзначається підвищеної частоти даного розладу, а цей факт вказує на те, що вплив навколишнього середовища не має істотного значення. При вивченні протилежній ситуації Wender et al. (1974) не виявлено збільшення частоти шизофренії серед прийомних дітей, у яких біологічні батьки були цілком здорові психічно, а хто-небудь з прийомних батьків страждав на шизофренію (див .: Kety 1983).
Данські вчені розглядали шизофренію як спектр захворювань з чотирма підрозділами: (I) процесуальна шизофренія ; (II) реактивна шизофренія; (III) прикордонна шизофренія; (IV) шизоїдні стану. Стосовно трьох останніх іноді вживається збірний термін «хвороби шизофренічного спектра». Викладені вище результати досліджень прийомних дітей ставилися в основному до процесуальної шизофренії, але дослідники повідомляли також про підвищену поширеності хвороб шизофренічного спектра серед біологічних родичів шизофреніків. При повторному аналізі цих даних вже із застосуванням діагностичних критеріїв DSM-III підтвердилося підвищену кількість випадків шизофренії і шизотипического розлади особистості серед біологічних родичів пробандів, хворих на шизофренію (див .: Kendler, Gruenberg 1984). При дослідженні прийомних дітей неможливо виключити вплив чинників, пов'язаних з обстановкою в сім'ї, де вони виховуються; але отримані дані вказують на те, що якщо й існують подібні причини, зумовлені середовищем, то вони впливають тільки на генетично схильних дітей.
Проведені раніше дослідження сімей, присвячені вивченню гебефренической, кататонического і параноидного підтипів шизофренії, показали, що ці підтипи не передаються вибірково (в чистому вигляді) потомству. Правда, у родичів хворих параноидной формою ризик розвитку шизофренії трохи нижче (див .: Kendler, Davis 1981). Те саме можна сказати і до родичів пробандів, у яких спостерігається форма цього захворювання «з хорошим прогнозом». Shields (1978) припустив, що чим легше протікає захворювання, тим більше гетерогенна його етіологія. Висувалося припущення, що шізоаффектівное розлад розвивається при наявності генетичної схильності і до шизофренії, і до аффективному розладу. Однак ця ідея не підтверджена результатами дослідження сімей, в яких у одного з батьків була шизофренія, а у іншого - афективний захворювання.
Дані генетичних досліджень не дозволяють прийти до певного висновку щодо типу спадкової передачі. На цей рахунок існує три основні теорії (див .: Murray et al. 1986; Kendler 1986): моногенна, полігенна і теорія генетичної гетерогенності.
Так як розподіл частоти шизофренії серед осіб, пов'язаних з пробандом родинними відносинами різного ступеня близькості, не збігається ні з однією з простих менделевских моделей, необхідно припустити присутність модифікуючих факторів. Slater (1958) висунув гіпотезу про наявність домінантного гена з різною пенетрантностью.
Ця теорія пропонує кумулятивний ефект дії декількох генів (див., Наприклад, Gottesman, Shields 1967). Така модель менш точна У порівнянні з моногенной; до того ж її важче перевірити.
Якщо і моногенна, і полігенна теорії підходять до шизофренії як до єдиного захворювання, то гетерогенні теорії пояснюють спостережувані типи успадкування виходячи з припущення, що шизофренія є групою розладів. Було зроблено кілька спроб перевірити ці гіпотези, але результати виявилися неоднозначними, а інтерпретувати їх більш чітко не вдасться до тих пір, поки не буде ідентифікований певний біологічний або генетичний маркер.
До теперішнього часу (т. Е. За даними на 1988 рік) результати таких досліджень залишаються суперечливими (див .: Lander 1988), але очевидно, що їх потенційні можливості великі (див. С.87).
