кофеїн

1. Фармакотерапевтичні властивості [ правити | правити код ]
2. показання [ правити | правити код ]
3. Передозування [ правити | правити код ]
4. Протипоказання [ правити | правити код ]
5. Психічні розлади, викликані вживанням кофеїну [ правити | правити код ]

кофеїн систематичне
найменування 1,3,7-триметил-1H-пурин-2,6 (3H, 7H) -діон Традиційні назви 1,3,7-триметил ксантин ,
гуаранін,
кофеїн,
матеин,
метілтеобромін,
теїн Хім. формула C₈H₁₀N₄O₂ Рац. формула C8H10N4O2 стан тверде кристалічна речовина без кольору або білого кольору, без запаху молярна маса 194,19 г / моль щільність 1,23 г / см³ Т. плав. 234 ° C 180 ° C pKa 14 дипольний момент 3,64 Д Реєстр. номер CAS 58-08-2 PubChem 2519 Реєстр. номер EINECS 200-362-1 SMILES InChI RTECS EV6475000 ChEBI 27732 ChemSpider 2424 ЛД50 192 мг / кг (миші, перорально) токсичність

помірно-токсичний

Наводяться дані для стандартних умов (25 ° C, 100 кПа) , Якщо не вказано іншого.

Кофеїн (також матеин [1] , теїн [1] , гуаранін [1] [2] ) - алкалоїд пуринового ряду, безбарвні або білі гіркі кристали. є психостимулятором , Міститься в кава , чаї і багатьох прохолодних напоях .

Кофеїн міститься в рослинах, таких, як кава , чай , какао , падуб парагвайський ( мате ), гуарана , кола і деяких інших. Він синтезується рослинами для захисту від комах, що поїдають листя, стебла і зерна, а також для заохочення запилювачів .

У тварин і людини він стимулює центральну нервову систему , Підсилює серцеву діяльність, прискорює пульс , Викликає розширення кровоносних судин (Переважно судин скелетних м'язів, головного мозку, серця, нирок), підсилює сечовиділення , Знижує агрегацію тромбоцитів (проте в деяких випадках відзначаються протилежні ефекти). Це пов'язано з тим, що кофеїн блокує фермент фосфодіестеразу , що руйнує цАМФ , Що призводить до його накопичення в клітинах. цАМФ - вторинний медіатор , Через який здійснюються ефекти різних фізіологічно активних речовин, перш за все, адреналіну . Таким чином, накопичення цАМФ призводить до адреналіну-подібним ефектів.

У медицині кофеїн застосовується в складі коштів від головного болю , при мігрені , Як стимулятор дихання та серцевої діяльності при простудних захворюваннях , Для підвищення розумової і фізичної працездатності, для усунення сонливості [3] .

Відкрито і названий «кофеїном» в 1819 році німецьким хіміком Фердинандом Рунге [4] .

У 1827 році Удрі виділив з чайного листя новий алкалоїд і назвав його Теїном. Кофеїн в чистому вигляді вперше отриманий в 1828 році ( Пеллетьє і Каванту ). У 1832 році його склад був встановлений Велером і Пфафф з Лібіх . У 1838 році Іобст і Г. Я. Мульдер довели тотожність теїну і кофеїну.

Структура кофеїну була з'ясована до кінця XIX століття Германом Емілем Фішером [5] , Який був також першою людиною, хто штучно синтезував кофеїн. Він став лауреатом Нобелівської премії з хімії 1902 року, яку отримав частково за цю роботу.

Хімічна назва кофеїну - 1,3,7-тріметіл- ксантин . У лужному середовищі (при pH > 9), перетворюється в кофеідін C7H12N4O. За будовою та фармакологічними властивостями кофеїн близький до теоброміну і теофіліну ; всі три алкалоїду відносяться до групи метилксантинов . Кофеїн краще діє на центральну нервову систему, а теофілін і теобромін - як стимуляторів серцевої діяльності і легких сечогінних коштів.

Кофеїн, як і інші пуринові алкалоїди, дає позитивну мурексидної реакцію, при нагріванні з реактивом Несслера кофеїн утворює червоно-бурий осад, на відміну від теоброміну , Що дає в таких умовах світло-коричневе забарвлення.

білі голчасті кристали гіркуватого смаку , без запаху . Добре розчинний у хлороформі , погано розчинний в холодній воді (1:60), легко - в гарячій (1: 2), важко розчинний в етанолі (1:50). Розчини мають нейтральну реакцію; стерилізують при +100 ° C протягом 30 хв. Т пл. 234 ° C.

У малих дозах надає стимулюючу дію на нервову систему . При тривалому застосуванні може викликати слабку залежність - теїзм . У великих дозах викликає виснаження, а в дозах 150-200 мг на кілограм маси тіла (80-100 чашок кави за обмежений [ який? ] проміжок часу) - смерть [6] [ уточнити ]. Під впливом кофеїну прискорюється серцева діяльність, піднімається кров'яний тиск, приблизно на 40 хвилин поліпшується настрій, за рахунок вивільнення дофаміну , Але через 3-6 годин дія кофеїну проходить: з'являється втома, млявість, зниження працездатності.

Фізіологічні особливості дії кофеїну на ЦНС були вивчені І. П. Павловим і його співробітниками, які показали, що кофеїн підсилює і регулює процеси збудження в корі головного мозку ; у відповідних дозах він підсилює позитивні [ Які саме? ] умовні рефлекси і підвищує рухову активність. Стимулююча дія призводить до підвищення розумової та фізичної працездатності, зменшення втоми і сонливості. Великі дози можуть, однак, привести до виснаження нервових клітин. Вплив кофеїну (як і інших психостимулюючих коштів) на вищу нервову діяльність в значній мірі залежить від типу нервової системи. Тому дозування кофеїну повинно проводитися з урахуванням індивідуальних особливостей нервової діяльності. Кофеїн послаблює дію снодійних і наркотичних засобів, підвищує рефлекторну збудливість спинного мозку , Збуджує дихальний і судиноруховий центри. Серцева діяльність під впливом кофеїну посилюється, скорочення міокарда стають більш інтенсивними і частішають. при колаптоїдних і шокових станах артеріальний тиск під впливом кофеїну підвищується, при нормальному артеріальному тиску суттєвих змін не спостерігається, так як одночасно з порушенням судинного центру і серця під впливом кофеїну розширюються кровоносні судини скелетних м'язів та інших областей тіла (судини головного мозку, серця, нирок ), Проте судини органів черевної порожнини (Крім нирок) звужуються. діурез під впливом кофеїну дещо посилюється, головним чином у зв'язку зі зменшенням реабсорбції електролітів в ниркових канальцях.

кофеїн знижує агрегацію тромбоцитів .

Під впливом кофеїну відбувається стимуляція секреторної діяльності шлунка .

За сучасними даними, в механізмі дії кофеїну істотну роль грає його пригнічуючий вплив на фермент фосфодіестеразу , Що веде до внутрішньоклітинного накопичення циклічного аденозинмонофосфату (ЦАМФ). Циклічний АМФ розглядається як медіаторна речовина (вторинний медіатор), за допомогою якого здійснюються фізіологічні ефекти різних біогенних лікарських речовин. Під впливом циклічного АМФ посилюються процеси гликогенолиза , липолиза , стимулюються метаболічні процеси в різних органах і тканинах, у тому числі в м'язовій тканині і в ЦНС. Вважають, що стимуляція кофеїном шлункової секреції теж пов'язана зі збільшенням вмісту циклічного АМФ в слизовій оболонці шлунка (див. Також теофілін , циметидин ).

У нейрохіміческіе механізм стимулюючої дії кофеїну важливу роль відіграє його здатність зв'язуватися зі специфічними « пуриновими », Або аденозиновими рецепторами мозку, ендогенних агонистом для яких є пуриновий нуклеозид - аденозин . структурна подібність молекули кофеїну і аденозину сприяє цьому. Оскільки аденозин розглядається як чинник, що зменшує процеси збудження в мозку, заміщення його кофеїном призводить до стимулюючого ефекту. При тривалому застосуванні кофеїну можливе утворення в клітинах мозку нових аденозинових рецепторів, і дія кофеїну поступово зменшується. Разом з тим при раптовому припиненні введення кофеїну, аденозин займає всі доступні рецептори, що може призвести до посилення гальмування з явищами втоми, сонливості , депресії та ін.

Через збудливого властивості кофеїну і фізичного звикання до нього багато людей вживають кофеїн продукти (напої) для підбадьорення. Кава найчастіше п'ють вранці для швидкого відновлення після сну. чаї (Чорний, зелений) п'ють в будь-який час дня, зазвичай після їжі. Оскільки чай часто п'ють з-за смаку або для втамування спраги, виробляються чаї без кофеїну, які мають (часом небажаних) властивостей збудження ЦНС і підвищення кров'яного тиску. випускається і декофеїнізований кави .

У медицині кофеїн (і кофеїн-бензоат натрію) застосовують при інфекційних та інших захворюваннях, що супроводжуються пригніченням функцій ЦНС і серцево-судинної системи, при отруєннях наркотиками та іншими отрутами, що пригнічують ЦНС, при спазмах судин головного мозку (при мігрені і ін.), для підвищення психічної і фізичної працездатності, для усунення сонливості. Застосовують також кофеїн при енурезі у дітей.

Кофеїн також використовується як сечогінний засіб .

Кофеїн є діючим компонентом більшості «Енергетичних напоїв» (В більшості таких напоїв його міститься 250-350 мг / л, але деякі енергетичні напої, зокрема виготовлені для спортсменів, можуть містити кофеїну в десятки разів більше) [7] .

Кофеїн входить до складу «енергетичних жувальних гумок» (в більшості їх його міститься 50-75 мг, але деякі енергетичні жувальні гумки STAY ALERT®, зокрема виготовлені для армії США [8] , Містять кофеїну до 100 мг).

Вміст кофеїну в кава - 380-650 мг / л, в розчинній каві - 310-480 мг / л, в кави « еспрессо »- 1700-2250 мг / л. У напої «Кола» близько 100 мг / л кофеїну [9] . Вміст кофеїну в чаї варіюється в досить широкому діапазоні - до 5-6 разів на сухому листі - в залежності від різновиди і віку чайного куща, часу збору, тривалості ферментації та інших факторів [10] . У завареному чаї вміст кофеїну в істотній мірі залежить від способу заварювання (тривалість, температура води) і також може відрізнятися в кілька разів [10] [11] . У більшості випадків вміст кофеїну в завареному чаї знаходиться в межах 180-420 мг / л [12] [13] . Кофеїн в чаї діє м'якше, але довше, ніж кофеїн в каві [13] . Продукти «без кофеїну» все одно його містять, але в зменшеній кількості. Так, наприклад, чорний декофеїнізований чай зазвичай містить від 8 до 42 мг кофеїну на 1 л напою [12] . В процесі декофеінезірованія з кави зазвичай видаляється від 94% до 98% кофеїну. [14]

Фармакотерапевтичні властивості [ правити | правити код ]

В основі психостимулирующего дії кофеїну лежить його здатність пригнічувати активність центральних аденозинових рецепторів (А1 і ​​А2) в корі головного мозку і підкіркових утвореннях ЦНС. В даний час показано, що аденозин (проміжний продукт метаболізму АТФ) виконує в ЦНС роль нейромедіатора, агоністичного впливаючи на аденозинові рецептори, розташовані на цитоплазматичних мембранах нейронів. Порушення аденозином аденозинових рецепторів I виду (A1) викликає в клітинах головного мозку зменшення освіти цАМФ, що в кінцевому підсумку призводить до пригнічення їх функціональної активності.

Блокада А1-аденозинових рецепторів сприяє припиненню гальмівного дії аденозину, що клінічно проявляється підвищенням розумової і фізичної працездатності.

Однак кофеїн не володіє виборчої здатністю блокувати тільки А1-аденозинові рецептори головного мозку, а також блокує і А2-аденозинові рецептори. Доведено, що активація А2-аденозинових рецепторів (швидше за все, пресинаптических гетерорецепторов) в ЦНС супроводжується пригніченням функціональної активності D2 дофамінових рецепторів . Блокада кофеїном А2-аденозинових рецепторів сприяє відновленню функціональної активності D2 дофамінових рецепторів , Що також вносить вклад в психостимулюючий ефект препарату.

показання [ правити | правити код ]

Побічні ефекти [ правити | правити код ]

З боку центральної нервової системи: збудження, тривога, тремор (Тремтіння пальців рук і ніг), неспокій, головний біль , запаморочення , судоми , посилення рефлексів , підвищення м'язового тонусу , тахіпное , безсоння ; при раптовій відміні - посилення процесів гальмування ЦНС (стомлення і сонливість).

З боку шлунково-кишкового тракту : Нудота, блювота, загострення виразковій хворобі .

З боку серцево-судинної системи: посилене серцебиття, тахікардія , аритмія , підвищення артеріального тиску .

Передозування [ правити | правити код ]

симптоми - біль в животі , ажитація , Тривога, психічне і рухове збудження, сплутаність свідомості, делірій (Діссоціатів), зневоднення, тахікардія, аритмія, гіпертермія, прискорене сечовипускання, головний біль, підвищена тактильна або больова чутливість, тремор або м'язові посмикування; нудота і блювота, іноді з кров'ю; дзвін у вухах, епілептичні припадки (при гострому передозуванні - тоніко-клонічні судоми ).

Кофеїн в дозах більше 300 мг на добу (в тому числі на тлі зловживання кави - більше 4 чашок натуральної кави по 150 мл) може викликати стан тривоги, головний біль, тремор, сплутаність свідомості, екстрасистолію .

Протипоказання [ правити | правити код ]

Кофеїн, як і інші стимулятори ЦНС, протипоказаний при підвищеній збудливості, безсонні , вираженої гіпертензії і атеросклерозі , При органічних захворюваннях серцево-судинної системи , В старечому віці, при глаукомі . Прийом кофеїну прискорює ріст кіст у хворих поликистозом .

Психічні розлади, викликані вживанням кофеїну [ правити | правити код ]

Існує припущення, що кофеїн у великих дозах або при хронічному зловживанні може викликати психоз у здорових людей або посилити вже наявний психоз у хворих шизофренію [15] [16] [17] .

кофеїн, теобромін , теофілін в високих дозах при хронічному вживанні може привести до виснаження нервової системи , Що може стати основою для подальшого психозу [18] .

Найчастіше описується виникнення делірію при передозуванні кофеїну [19] . Виникає наплив яскравих зорових галюцинацій, іноді слухових, людина втрачає орієнтування в навколишньому світі. Після виведення кофеїну з організму пам'ять про минуле зазвичай частково або повністю зберігається. Деякі хворі втрачають здатність правильно оцінювати відстані, і предмети здаються їм розташованими ближче, ніж насправді [20] . Соматичні порушення, супутні делірію: мідріаз, гіперемія , атаксія , Тахікардія, сильна спрага, сухість шкіри і слизових, синюшність шкірних покривів, іноді підвищення артеріального тиску і підвищення температури тіла [21] . Неврологічна і соматична симптоматика при цьому має подібності з такою при атропінового отруєнні [19] .

У більш важких випадках може бути присутнім більш глибоке затьмарення свідомості, що супроводжується безглуздим руховим збудженням [20] . У цих випадках часта подальша повна амнезія [20] і клінічна картина ближче до сутінкового потьмарення свідомості [22] .

Відомий випадок, коли жінка похилого віку, вживала протягом двох років по 300 грамів кава щодня (близько 30 г чистого кофеїну), зазнала психоз з дезорієнтацією в навколишньому просторі, епізодичними зоровими галюцинаціями, ейфорією, ажитацією, що закінчився смертю [23] [24] .

Бувають і випадки розвитку галлюциноза [25] . Затяжні психози із зоровими і слуховими галюцинаціями при тривалому зловживанні чаєм описані В. П. Поляковим і УОРК [25] [26] .

Афективні психози у довго зловживають кофеїном досить рідкісні, проте описаний випадок виникнення стану, що нагадує гіпоманіакальний [25] .

Психози з порушенням свідомості при отруєнні кофеїном зазвичай тривають не більше декількох діб [24] .

Психічні і поведінкові розлади, викликані вживанням кофеїну, кодуються в Міжнародній класифікації хвороб 10-перегляду (МКБ-10) кодом F 15 15.. При тривалому зловживанні або при передозуванні кофеїн може викликати психоз , Синдроми порушення свідомості, деліріозні стану [19] .

кофеїн екстрагують з відходів чаю, кавових зерен. У промисловості кофеїн синтезують з сечової кислоти і ксантина .

Традиційний синтез з сечової кислоти складається з 2-х стадій:

1. Дія формамід на сечову кислоту, в результаті чого утворюється ксантин.
2. На 2-й стадії ксантин піддається метилированию диметилсульфатом , В залежності від умов можливе одержання кофеїну і теоброміну .

Кофеїн виходить в слабощелочной середовищі при pH = 8,0-9,0. Якщо ж метилювання відбувається в присутності KOH і метанолу при 60-70 ° С, то утворюється теобромін .

Вихід кофеїну досягає в середньому 65-70% [4] .

Найбільшого поширення з напівсинтетичних методів отримав метод, розроблений О. Ю. Магідсоном і Е. С. Головчинський [27] , В якому вихідним продуктом служить сечова кислота . Метод зводиться до нагрівання сечової кислоти з оцтовим ангідридом в присутності каталізатора (диметиланілін, піридин ) З утворенням 8-метилксантина. Реакція протікає через проміжне розкриття имидазольного циклу в пуринової системі, декарбоксилирование і відщеплення оцтової кислоти за схемою:

Отриманий 8-метилксантин метіліруют, при цьому в залежності від умов проведення реакції можуть бути отримані 1,3,7,8-тетраметілксантін або 3,7,8-триметилксантин.

При метилировании 8-метилксантина надлишком диметилсульфату в слабощелочной середовищі, виходить 1,3,7,8-тетраметілксантін, а при метилировании метиловим ефіром бензол (толуол) -сульфокіслоти (220-230 ° С в присутності CaO) виходить 3,7,8-триметилксантин (8-метілтеобромін) [27] :

Порядок заміщення в пуриновому ядрі залежить від «кислотності» відповідних атомів водню. Атоми водню в положеннях 3,7 володіють близькою кислотністю, атом же водню в 1-му положенні володіє більш низькою кислотністю. Відповідно до цього при метилировании ксантина порядок заміщення - 3,7 і 1. Для отримання з 8-метілкофеіна і 8-метілтеоброміна, відповідно, кофеїну та теоброміну необхідно видалити метильную групу з положення-8. З цією метою отримані три і -тетраметілпроізводние ксантина піддають хлоруванню .

Напрямок процесу хлорування залежить головним чином від температурного режиму проведення реакції. При температурі нижче 8-10 ° С хлор заміщає водень метильной групою при C8, а при температурі ~ 80 ° С хлорується не тільки CH3-група в положенні 8, але одночасно заміщається на хлор один атом водню в метильной групі у С7. при подальшому гідролізі відповідних хлорпроізводних, виходить кофеїн і теобромін. Схематично всі ці процеси можна представити таким чином [27] :

Існує також синтез з циануксусная кислоти і діалкілмочевіни, розроблений Моріцом Траубе. Цей спосіб є найбільш економічним [4] .

1. ↑ 1 2 3 Bennett Alan Weinberg, Bonnie K. Bealer. The World of Caffeine: The Science and Culture of the World's Most Popular Drug . - Routledge, 2004. - P. 235. - ISBN 978-1-135-95817-6 .
2. ↑ Caffeine (неопр.). PubChem public chemical database. Дата звернення 26 липня 2011 року. Читальний зал 23 серпня 2011 року.
3. ↑ Машковський М. Д. Лікарські засоби. - 15-е изд. - М.: Нова Хвиля, 2005. - С. 121. - 1200 с. - ISBN 5-7864-0203-7 .
4. ↑ 1 2 3 Фармацевтична хімія: в 2 ч.: Навч. посібник / В. Г. Бєліков - 4-е изд., перераб. и доп. - М .: МЕДпресс-інформ, 2007. - 624с. - ISBN 5-98322-206-6 .
5. ↑ (En) Hj. Théel, "The Nobel Prize in Chemistry 1902 [archive]", The Nobel Foundation 1902
6. ↑ Peters, Josef M. Factors Affecting Caffeine Toxicity: A Review of the Literature (Англ.) // The Journal of Clinical Pharmacology and the Journal of New Drugs: journal. - 1967. - No. 7. - P. 131-141. Читальний зал 12 січня 2012 року. архівна копія від 12 січня 2012 року на Wayback Machine
7. ↑ [1] , http://www.caffeineinformer.com
8. ↑ Gary H. Kamimori & *. The rate of absorption and relative bioavailability of caffeine administered in chewing gum versus capsules to normal healthy volunteers // International Journal of Pharmaceutics. - 2002. - С. 159-167. - ISSN 03785173 .
9. ↑ Caffeine Content of Beverages, Foods, & Medications (Англ.). www.erowid.org. Дата обігу 8 січня 2012 року.
10. ↑ 1 2 Melican, Nigel. CAFFEINE AND TEA: Myth and Reality (Англ.). CHA DAO, a journal of tea and tea culture. Дата обігу 8 січня 2012 року. Читальний зал 3 лютого 2012 року.
11. ↑ Goodwin, Lindsey. Factors Influencing Caffeine Levels in Tea (Англ.). About.com . Дата обігу 8 січня 2012 року. Читальний зал 3 лютого 2012 року.
12. ↑ 1 2 Goodwin, Lindsey. How Much Caffeine is in Coffee, Tea, Cola & Other Drinks? (Англ.). About.com . Дата обігу 8 січня 2012 року. Читальний зал 3 лютого 2012 року.
13. ↑ 1 2 Громадська організація «ЕКСПЕРТ». Кофеїн чаю: помилки і реальність (Рос.). tea4you.com. Дата обігу 8 січня 2012 року. Читальний зал 3 лютого 2012 року.
14. ↑ How is caffeine removed to produce decaffeinated coffee? (Англ.). Scientific American (21 October 1999). Дата звернення 19 вересня 2017.
15. ↑ Hedges DW, Woon FL, Hoopes SP Caffeine-induced psychosis. (Англ.) // CNS Spectrums: journal. - 2009. - Vol. 14, no. 3. - P. 127-129. - PMID 19407709 .
16. ↑ Joseph M. Cerimele, Adam P. Stern, Didier Jutras-Aswad. Psychosis following excessive ingestion of energy drinks in a patient with schizophrenia. (Англ.) // The American Journal of Psychiatry : Journal. - 2010. - Vol. 167, no. 3. - P. 353. - DOI : 10.1176 / appi.ajp.2009.09101456 . - PMID 20194494 .
17. ↑ Broderick P., Benjamin AB Caffeine and psychiatric symptoms: a review. (Англ.) // The Journal of the Oklahoma State Medical Association. - 2004. - Vol. 97, no. 12. - P. 538-542. - PMID 15732884 . [ виправити ]
18. ↑ M. Solinas, S. Ferré, Z. You, M. Karcz-Kubicha, P. Popoli, S. Goldberg. Caffeine Induces Dopamine and Glutamate Release in the Shell of the Nucleus Accumbens (Англ.) // Journal of Neuroscience (Англ.): Journal. - 2002. - Vol. 14, no. 3. - P. 127-129.
19. ↑ 1 2 3 Столяров, 1964 , С. 140.
20. ↑ 1 2 3 Столяров, 1964 , С. 141.
21. ↑ Столяров, 1964 , С. 140-141.
22. ↑ Столяров, 1964 , С. 142.
23. ↑ Wagner W. - Der Nervenarzt, 1939, Bd, 12, S. 296
24. ↑ 1 2 Столяров, 1964 , С. 143.
25. ↑ 1 2 3 Столяров, 1964 , С. 144.
26. ↑ Поляков В. П. - невропатія. і психіатр., 1951, т. 20, стор. 77.
27. ↑ 1 2 3 Фармацевтична хімія / Г. А. Мелентьєва. - Изд. 2-е, перераб. и доп. - М.: Медицина, 1976. - Т. II.

• Мелентьєва Г. А. Фармацевтична хімія. - 2-е изд., Перераб. и доп. - Т. 2. - М .: Медицина, 1976. - мул.
• Бєліков В. Г. Фармацевтична хімія: навч. посібник: у 2 ч. - 4-е изд., перераб. и доп. - М .: МЕДпресс-інформ, 2007. - 624 с. - ISBN 5-98322-206-6 .
• Харкевич Д. А. Фармакологія: підручник. - 9-е изд., Перераб., Испр. і доп .. - М.: ГЕОТАР-Медицина, 2006. - С. 256. - 736 с. - ISBN 5-9704-0264-8 .
• Столяров Г. В. Лікарські психози і псіхотоміметіческіе кошти / під ред. В. М. Банщикова. - М .: Медицина , 1964.