СНІД: як ВІЛ руйнує нашу імунну систему

1. Імунна система
2. Життєвий цикл ВІЛ
3. Способи знищення імунної системи
4. Шляхи зараження ВІЛ
5. Висновок

Стаття на конкурс «біо / мовляв / текст»: СНІД - це хвороба імунної системи, що викликається вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). При СНІД у людини повільно, але вірно (протягом декількох років) розвивається тотальний імунодефіцит, коли організм не може впоратися майже ні з якими мікробами (навіть тими, які ніколи не заражають здорової людини). Так як імунітет бореться не тільки з мікробами, а й з раковими клітинами, ще у хворого на СНІД різко підвищується ймовірність заробити рак. ВІЛ використовує витончені механізми обходу і знищення нашої імунної системи, завжди йдучи на крок попереду неї.

Ця стаття представлена ​​на конкурс науково-популярних робіт «Біо / мовляв / текст» -2013 в номінації «Кращий огляд».

Спонсор конкурсу - далекоглядна компанія Thermo Fisher Scientific . Спонсор призу глядацьких симпатій - фірма Helicon .

Імунна система

Для того щоб розібратися, як вірус імунодефіциту людини (А саме так розшифровується ВІЛ) руйнує імунну систему, потрібно перш за все зрозуміти, що ж це таке - імунна система. Відповідно до одного з визначень (по Р.В. Петрову), імунітет - це спосіб захисту організму від живих тіл і речовин, які несуть в собі ознаки генетичної чужорідність. Простіше кажучи, імунітет - це те, що захищає нас від бактерій, вірусів, будь-яких високомолекулярних чужорідних речовин (згадаємо імунітет проти зміїної отрути), що потрапили в організм, а також ракових клітин. В його основі лежать фагоцити (у тварин звані макрофагами), власне знищують (поглинають) чужорідні тіла, а також Т- і В-клітини імунітету, які здійснюють точне «наведення» фагоцитів на патоген. При проникненні мікроба в організм фагоцити його поглинають і перетравлюють [29] .

Первинне розпізнавання ворога відбувається за допомогою Toll-like рецепторів, або TLR [30] . Ці молекули розпізнають структури, загальні для багатьох класів патогенів, але відсутні у людини (наприклад, TLR5 розпізнає білок флажеліну - головний компонент джгутиків бактерій, - а TLR3 активується при наявності двухцепочечной РНК, що з'являється в життєвому циклі багатьох вірусів, зокрема вірусу грипу А ). Після поглинання мікроба його залишки «показуються» (презентируются) Т-хелперів . Т-хелпери активуються, і в свою чергу допомагають активуватися B-лімфоцитів (Останнім для активації потрібні молекули патогена і сигнали активації від Т-хелпери). Після цього B-лімфоцити перетворюються в плазматичні клітини і починають синтез антитіл - молекул імунітету, маркованих речовини, подібні до тих, що активували B-лімфоцити. Антитіла циркулюють в кровотоці і маркують структури патогена. Марковані мікроби та інші чужорідні тіла поглинаються фагоцитами більш ефективно.

Такий «сценарій» працює, коли мікроб знаходиться поза клітинами організму (в разі зараження більшістю бактерій і грибів). Якщо ж ворог проникає всередину клітини (віруси, деякі бактерії, найпростіші), а також коли ворожої стає сама клітина організму (в разі раку), в справу вступають Т-кілери . Вони знаходять і знищують заражені клітини, після чого залишки цих клітин поглинаються все тими ж фагоцитами. Для активації Т-кілерам потрібні Т-хелпери. Крім Т-кілерів в цьому «сценарії» беруть участь антитіла (і, відповідно, B-лімфоцити), але їх роль менше, ніж T-кілерів. Зрозуміло, в імунітеті є й інші учасники, але основний акцент в боротьбі з ВІЛ припадає на тих, що були названі вище.

Малюнок 1. Спрощена схема імунної відповіді. Блискавками зазначено, як один тип клітин активує інші. Мф - макрофаги, Б - бактерія, ТХ - Т-хелперів, вкл - B-клітина, ПлКл - плазматична клітина, Ат - антитіла, Б + Ат - бактерія, покрита антитілами, що привертають макрофагів, В - вірус, ЗМф - заражений макрофаг, ТК - Т-кілер, ЗК - клітина, заражена вірусом, КК - вмираюча (апоптотірующая) клітина, В + Ат - вірус, покритий антитілами.

Життєвий цикл ВІЛ

Розглянемо життєвий цикл ВІЛ (див. Відео). Перша стадія - це проникнення вірусу. Спочатку будь-який вірус повинен як-небудь «зачепитися» за клітку, і у різних вірусів для цієї мети є різні «якоря». Є такий і у ВІЛ - білок gp120, який здатний взаємодіяти з білком СD4 поверхні людської клітини. Це рецептор, присутній на багатьох клітинах організму, але найбільше його на Т-хелперах (інша їх назва - СD4 + T-лімфоцити), - саме на них і спрямований ВІЛ в першу чергу. При первинному зв'язуванні gp120 з CD4 вірусний білок змінює свою форму і зв'язується з іншими білками поверхні клітини - СХСR4 і ССR5, після чого відбувається занурення іншого вірусного білка - gp41 - в мембрану клітини. Слідом за цим оболонки клітини і вірусу зливаються, і спадковий матеріал вірусу потрапляє в цитоплазму клітини.

Відео. Життєвий цикл ВІЛ.

Нормальна функція СХСR4 і ССR5 - рецепція цитокінів (Невеликих розчинних молекул імунної системи, за допомогою яких клітини імунітету «спілкуються» один з одним і іншими клітинами організму). Саме з мутацією ССR5 (Δ32 CCR5) пов'язана вроджена стійкість деяких людей, гомозиготних (що мають 2 копії мутованого CCR5) з цього гену, до ВІЛ [12] , [18] (Таких людей до 2% в Європі, Індії та країнах Близького Сходу [13] ). На жаль, ця стійкість не є повною [3] ; є штами, що заражають і таких людей. Зате вона в якійсь мірі проявляється навіть у гетерозигот (мають одну копію мутованого і одну копію звичайного ССR5) [12] , [18] .

Малюнок 2. Проникнення вірусу в клітину. А - початкове «зачеплення» вірусу з клітиною; В - початковий етап злиття вірусу з клітиною. Умовні позначення: HIV-1 - поверхня капсида найбільш поширеною різновиди вірусу - ВІЛ-1; Т-cell - поверхню Т-хелпери; gp120 - вірусний рецептор до до людського білку CD4; CD4 -корецептор у взаємодії Т-лімфоцитів і антиген-презентірующих клітин; одночасно є рецептором до gp120; gp41 - вірусний білок, за який закріплений gp120; крім цього грає важливу роль в злитті мембран вірусу і клітини; CXCR4 або ССR5 - рецептори хемокінів; корецептор для білка gp120; RNA - вірусний геном.

Після проникнення спадкового матеріалу ВІЛ у клітину відбувається процес зворотної транскрипції , Тобто перенесення інформації з вірусної РНК на ДНК. Відбувається це тому, що вірусний геном записаний у вигляді РНК, а геном людини - у вигляді ДНК. Вірусу ж «хочеться» записати себе в геном клітини, адже саме він керує останньої. До того ж, якщо імунітет має кошти для розпізнавання вірусних білків і РНК, то ДНК, інтегровану в геном клітини, імунітет розпізнати не може.

Зворотній транскрипція здійснюється вірусним білком зворотного транскриптазой [31] . Зворотній вона тому, що зазвичай в клітці все навпаки - інформація переноситься з ДНК на РНК (а з РНК - в послідовність амінокислот білків). РНК у порівнянні з ДНК дуже нестабільна, і тому для ВІЛ характерна величезна швидкість мутації - в десятки тисяч разів швидше, ніж для людини. Якщо швидкість нейтральних мутацій для ДНК становить у різних видів і для різних генів в середньому менше 10-9 замін на сайт в рік, то швидкість мутації генетичного матеріалу РНК-вірусів - близько 10-3 замін на сайт в рік (у гена env ВІЛ: 10-2-10-3 замін на сайт в рік [21] ). Це одна з причин, чому імунна система не може впоратися з ВІЛ - він занадто швидко змінюється.

Після зворотної транскрипції геном вірусу вставляється в геном людини вірусним білком інтегразою . Проникнувши в геном, вірус може «сидіти» в ньому кілька років, ніяк себе не проявляючи. В основному, вірус починає розмножуватися в активованих (діляться) T-лімфоцитах, хоча по немногу він може працювати і в клітці, [17] . Це головна причина, чому ВІЛ невиліковний (але є робота, в якій повністю вдалося вилікувати від ВІЛ клітинну культуру [32] ) - в людині завжди є «дрімаючі» копії вірусу, невизначені для імунної системи, але здатні до «пробудженню» в будь-який момент (та ж історія і з герпесом - його як і ВІЛ неможливо повністю видалити з організму).

«Будильником» для вірусу служить активація клітини: промотор вірусу містить послідовність, гомологичную послідовності NF-κB [10] , [15] , Якась є у багатьох генів імунітету. (Промотор регулює роботу гена і визначає, як, коли і в яких кількостях буде з'являтися білок в тій чи іншій клітці.) Згадуючи про те, що ВІЛ заражає в основному Т-хелпери, ми отримуємо цікаву картину: поки клітина не активована, вірус « спить »; як тільки клітина починає виконувати свою функцію (імунітет) - вірус «прокидається» і вбиває цю клітку. Можна також додати, що при ВІЛ-інфекції активуються в першу чергу ті клони Т-клітин, які специфічні для ВІЛ-білків.

Таким чином, після того як копія вірусу в геномі клітини починає діяти, на її поверхні з'являються знайомі нам білки gp41 і gp120, в цитоплазмі - інші вірусні білки і вірусна РНК. І через деякий час від зараженої клітини починають відбруньковуватися все нові і нові копії ВІЛ.

Способи знищення імунної системи

Перейдемо тепер до того, як вірус знищує імунну систему. В основному все зводиться до включення у Т-клітин запрограмованої клітинної загибелі, або апоптозу (В нормі апоптоз включається у клітин, які дефектні або не потрібні організму - наприклад, у клітин хвоста ембріона людини. Більшість потенційних ракових клітин вмирає шляхом апоптозу. Більш того, якщо клітина «відчує» за допомогою TLR'ов зараження вірусом, вона спробує померти знову-таки через апоптоз (хоча майже у всіх вірусів є механізми його блокування)). Саме виробництво вірусу не проходить для Т-хелпери безслідно, і з часом він гине. Причини цього до кінця не зрозумілі, але можна виділити кілька можливих.

При отпочковиванія вірус використовує клітинну мембрану клітини, і з часом це повинно викликати її руйнування. До того ж, вірусний білок Vpu викликає збільшення проникності мембрани клітини [6] . При активації вірусу в клітці з'являється неінтегрована в геном двуцепочечной ДНК [19] , Наявність якої може розглядатися кліткою як пошкодження її генетичного матеріалу і індукувати її смерть через апоптоз (С точки зору організму така клітина потенційно може стати ракової). Крім цього, вірусні білки безпосередньо порушують баланс про- та протівоапоптотіческіх білків в клітині. Наприклад, вірусна протеаза p10 може розрізати протівоапоптотіческій фактор Bcl-2. білки Nef [26] , Env [22] і Tat [24] залучені в зростання кількості клітинних білків CD95 і FasL, службовців індукторами апоптозу за т.зв. Fas-опосередкованого шляху. Білок Tat позитивно регулює каспазу 8 [2] - ключовий фактор індукції апоптозу.

Якщо ж клітини не загинули самі, вони активно знищуються Т-кілерами. (Це стандартна відповідь імунітету на зараження будь-якими вірусами.)

Крім цього, при виробництві gp120 і Tat частина їх викидається зараженої клітиною в кровотік, а це надає токсичну дію на організм [4] , [28] . gp120 осідає на все СD4 +-клітини (в тому числі і здорові), що має три наслідки:

1. Білок СD4 важливий для взаємодії Т-хелпери з фагоцитом, при склеюванні ж СD4 з gp120 T-хелперів перестає виконувати цю функцію.
2. На gp120 як на чужорідний білок утворюються антитіла; після осідання gp120 на здорові клітини, останні маркуються антитілами, і імунна система їх знищує [9] .
3. Після рясного зв'язування Т-хелперів gp120 клітина вмирає сама. Справа в тому, що CD4 - це корецептор. Він підсилює сигнал від TCR (T-cell receptor) - головного білка, що дозволяє виконувати Т-клітинам функцію імунітету. У нормі ці рецептори активуються разом. Якщо ж активується один тип рецепторів, але не активується інший, це є сигналом, що щось пішло не так, і клітина вмирає за допомогою апоптозу.

Антитіла, покликані перешкоджати інфекції, у випадку з ВІЛ часто, навпаки, її підсилюють [28] . Чому так відбувається - не зовсім зрозуміло. Одну причину ми розглянули вище. Можливо, справа в тому, що антитіла зшивають кілька вірусних частинок разом, і в клітку потрапляє не один, а відразу багато вірусів. Крім цього, антитіла активують клітини імунітету, а в активованої клітині вірусні білки синтезуються швидше.

До того ж, gp120 і gp41 мають ділянки, схожі на ділянки деяких білків, що беруть участь в імунітеті (наприклад, MHC-II [25] , IgG [23] , компонент системи комплементу Clq-A [14] ). В результаті на ці дільниці утворюються антитіла, здатні крім вірусу маркувати зовсім здорові клітини (якщо на них будуть ці білки), з відповідними для них наслідками.

Так як на поверхні зараженої клітини з'являється gp120, то вона, як і вірусна частка, буде зливатися з іншими СD4-містять клітинами, утворюючи величезну многоядерную клітку (синцитій), нездатну виконувати будь-які функції та приречену на смерть.

Насправді, крім Т-хелперів, СD4 містяться в безлічі інших клітин - попередників Т-кілерів / Т-хелперів , дендритних клітинах , макрофагах / моноцитах , еозинофілів , мікроглії (Останні чотири - різновиди фагоцитів), нейронах (!), мегакаріоцитів , астроцитах , олигодендроцитов (Останні дві - клітини, що живлять нейрони), клітинах поперечно-смугастих м'язів і хоріоналлантоіса (присутній в плаценті) [29] . Всі ці клітини здатні заражатися ВІЛ, але сильно токсичний він лише для Т-хелперів. Це і визначає основний клінічний прояв СНІДу - сильне зниження кількості Т-хелперів в крові. Однак для інших клітин зараження теж не проходить безслідно - у хворих на СНІД часто знижена здатність згущуватися крові, є неврологічні і психіатричні відхилення [16] , Спостерігається загальна слабкість.

Шляхи зараження ВІЛ

Увага! З огляду на те, що СНІД є венеричним захворюванням, інформація, наведена в цьому розділі, може вас образити або викликати неприємні емоції при прочитанні. Будьте уважні.

Малюнок 3. Шляхи проникнення ВІЛ в організм при статевому контакті. Зліва вказано приблизні часові рамки кожного етапу.

Як же відбувається первинне зараження людини ВІЛ? Думаю, що з переливанням крові або з використанням загального шприца при вживанні наркотиків читачеві все зрозуміло - вірус доставляється безпосередньо із зараженої крові в здорову. При вертикальному способі передачі інфекції (від матері до дитини) зараження може статися під час внутрішньоутробного розвитку, в момент пологів або в період годування дитини грудьми (тому що вірус і заражені вірусом клітини містяться в молоці матері) [17] , [20] . Проте, навіть у дитини, народженої від ВІЛ-інфікованої матері, є шанс залишитися здоровим, особливо якщо мати використовує ВААРТ (Високоактивну антиретровірусну терапію) [5] . А чому ж люди заражаються при статевому контакті?

Механізми передачі вірусу при статевому акті не до кінця зрозумілі. Проте, вони зрозумілі в загальних рисах. Отже, розглянемо бар'єри, які необхідно подолати вірусу, щоб дістатися до макрофагів і Т-хелперів. На жаль, розглядати особливо нічого: бар'єр тільки один - це шар епітеліальних клітин і виробляється ними слиз, що знаходяться в піхву (а також пенісі, прямій кишці, глотці). Бар'єр цей тонкий - він може бути всього одну клітку в товщину, - але для вірусу труднопреодолім, доказом чого може служити порівняно невеликий відсоток заражень - приблизно 1-2 випадки на 100 статевих контактів. Отже, і якими ж шляхами долає вірус цю перешкоду?

Найбільш очевидний механізм - це мікротравми. При звичайному статевому контакті, а особливо при анальному сексі, майже неминуче з'являються мікротріщини; при наявності ж венеричних захворювань часто виникають виразки слизової. Через ці мікротравми вірус, що міститься в спермі і піхвовому секреті, може проникнути до імунокомпетентним клітинам [17] , [20] .

Але навіть у відсутності мікротравм ВІЛ може проникнути всередину організму через дендритні клітини (різновиди макрофагів), які можуть випускати свої відростки в просвіт слизової. Там вони захоплюють віруси і бактерії, після чого відбувається презентація захопленого матеріалу Т-хелперів. Таким чином організм готується «тепло зустріти» мікробів, присутніх в навколишньому середовищі. Але в нашому випадку, дендритні клітини лише заражаються вірусом - безпосередньо вільними вирионами або ж при контакті з зараженими лімфоцитами, які можуть бути присутніми в спермі (загальне число лімфоцитів в спермі - до 1 млн / мл і більше).

Крім дендритних клітин, в кишечнику існує інший тип клітин, призначений для ознайомлення організму з антигенами зовнішнього середовища. Це так звані М-клітини, які пропускають через себе досить великі об'єкти неушкодженими з просвіту кишечника. В т.ч. через них може проходити і віріон ВІЛ.

Свій внесок в зараження вносить і прозапальний процес, в нормі присутній в жіночих статевих шляхах через наявність в них сперми. Завдяки йому Т-клітини схильні до активації, що сприяє їх сприйнятливості до інфекції.

Отже, ризики заразітіся ВІЛ растет в ряду (Класичний секс → анальний секс → переливання крові / использование Загальна шпріців при прійнятті наркотіків). Що ж стосується орального сексу, то Досить Невеликий шанс заразітіся є только у пріймаючої сторін - сліна и тім более шлунково сік інактівує ВІЛ. Теоретично, цим способом може заразитися і чоловік, але для цього необхідні ранки на пенісі.

При поцілунках і звичайних побутових контактах вірус не передається - він дуже нестійкий у навколишньому середовищі.

Висновок

На даний момент є величезна кількість інформації про ВІЛ; відомі його структура, послідовність генома, життєвий цикл; вивчений майже кожен крок вірусу в організмі. Вже зараз на стадії клінічних випробувань знаходиться безліч лікарських засобів, а ВААРТ (високоактивна антиретровірусна терапія) дозволяє зараженому ВІЛ мати майже таку ж тривалість життя, як у здорової людини. Науці відомо і два випадки повного лікування від ВІЛ. Один з них відомий як випадок «берлінського пацієнта», якому пересадили кістковий мозок від донора з мутацією Δ32 ССR5. Інший прецедент стався в США, де дитини, яка народилася від ВІЛ-інфікованої матері, відразу після народження піддали ВААРТ. Через два роки після народження дівчинки мати відмовилася продовжувати її лікування, і через 10 місяців при повторному огляді лікарі констатували повне одужання дівчинки .

Малюнок 4. Комп'ютерна модель ВІЛ. Сірим кольором показані людські структури, «вкрадені вірусом з клітки», червоним - вірус-специфічні білки. 1 - капсид вірусу, складається з 250 гексамеров і 12 пентамер білка p24. 2 - Геном вірусу, а також пов'язані з ним білки, представлений двома ідентичними молекулами РНК по ~ 10000 нуклеотидів в кожній. Всього геном включає дев'ять генів, які в результаті альтернативного сплайсингу кодують 15 різних білків. 3 - Різні білки, захоплені вірусом з хазяйської клітини. 4 - Людські білки, які зазвичай перебувають на поверхні мембрани клітин. Захоплені в результаті отпочковиванія, вони збільшують вірулентність вірусу. 5 - Зовнішня оболонка ВІЛ, що веде своє походження від цитоплазматичної мембрани клітини, від якої колись отпочковался віріон. 6 - Матрикс, утворений тримеру білка р17. 7 - тримерного комплекси білків gp120 та gp41, за допомогою яких вірус проникає в клітину. На поверхні середнього віріона налічується близько 20 таких тримерів. Щоб побачити малюнок в повному розмірі, натисніть на нього.

... Всі ці факти дозволяють сподіватися, що незабаром ВІЛ, як і віспа, залишиться в минулому.

1. JB Alimonti. (2003). Mechanisms of CD4 + T lymphocyte cell death in human immunodeficiency virus infection and AIDS . Journal of General Virology. 84, 1649-1661;
2. Bartz SR and Emerman M. (1999). Human immunodeficiency virus type 1 Tat induces apoptosis and increases sensitivity to apoptotic signals by up-regulating FLICE / caspase-8 . J. Virol. 73, 1956-1963;
3. Robyn Biti, Rosemary Ffrench, Judy Young, Bruce Bennetts, Graeme Stewart, Tong Liang. (1997). HIV-1 infection in an individual homozygous for the CCR5 deletion allele . Nat Med. 3, 252-253;
4. Chang HS, Samaniego F., Nair BC, Buonaguro L., Ensoli B. (1997). HIV-1 Tat protein exits from cells via a leaderless secretory pathway and binds to extracellular matrix-associated heparan sulfate proteoglycans through its basic region . AIDS. 11, 1421-1431;
5. Kevin M. De Cock, Mary Glenn Fowler, Eric Mercier, Isabelle de Vincenzi, Joseph Saba, et. al .. (2000). Prevention of Mother-to-Child HIV Transmission in Resource-Poor Countries . JAMA. 283, 1175;
6. Mari'a Eugenia Gonza'lez, Luis Carrasco. (2001). Human Immunodeficiency Virus Type 1 VPU Protein Affects Sindbis Virus Glycoprotein Processing and Enhances Membrane Permeabilization . Virology. 279, 201-209;
7. Marko Salmi, Sirpa Jalkanen. (2005). Cell-surface enzymes in control of leukocyte trafficking . Nat Rev Immunol. 5, 760-771;
8. Gero Hütter, Daniel Nowak, Maximilian Mossner, Susanne Ganepola, Arne Müßig, et. al .. (2009). Long-Term Control of HIV byCCR5Delta32 / Delta32 Stem-Cell Transplantation . N Engl J Med. 360, 692-698;
9. Jewett A., Giorgi JV, Bonavida B. (1990). Antibody-dependent cellular cytotoxicity against HIV-coated target cells by peripheral blood monocytes from HIV seropositive asymptomatic patients . J. Immunol. 145, 4065-4071;
10. Kawakami K., Schidereit C., Roeder RG (1988). Identification and purification of a human immunoglobulin-enhancer-binding protein (NF-kappa B) that activates transcription from a human immunodeficiency virus type 1 promoter in vitro . Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 85, 4700-4704;
11. J. Michael Kilby, Joseph J. Eron. (2003). Novel Therapies Based on Mechanisms of HIV-1 Cell Entry . N Engl J Med. 348, 2228-2238;
12. Marmor M., Sheppard HW, Donnell D., Bozeman S., Celum C. (2001). Homozygous and Heterozygous CCR5- [DELTA] 32 Genotypes Are Associated With Resistance to HIV Infection . J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 27, 472-481;
13. Jeremy J. Martinson, Nicola H. Chapman, David C. Rees, Yan-Tat Liu, John B Clegg. (1997). Global distribution of the CCR5 gene 32-basepair deletion . Nat Genet. 16, 100-103;
14. RADMILA METLAŠ, VESNA SKERL, VELJKO VELJKOVIČ, ALFONSO COLOMBATTI, SÁNDOR PONGOR. (1994). Immunoglobulin-Like Domain of HIV-1 Envelope Glycoprotein gp120 Encodes Putative Internal Image of Some Common Human Proteins . Viral Immunology. 7, 215-219;
15. Gary Nabel, David Baltimore. (1987). An inducible transcription factor activates expression of human immunodeficiency virus in T cells . Nature. 326, 711-713;
16. Avi Nath. (2002). Human Immunodeficiency Virus (HIV) Proteins in Neuropathogenesis of HIV Dementia . J INFECT DIS. 186, S193-S198;
17. Nathanson N., Overbauch J. (2007). HIV, SIV and the Pathogenesis of AIDS. Viral Pathogenesis and immunity. Second edition, p. 185-200;
18. Michel Samson, Frédérick Libert, Benjamin J. Doranz, Joseph Rucker, Corinne Liesnard, et. al .. (1996). Resistance to HIV-1 infection in Caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene . Nature. 382, 722-725;
19. G. Shaw, B. Hahn, S. Arya, J. Groopman, R. Gallo, F Wong-Staal. (1984). Molecular characterization of human T-cell leukemia (lymphotropic) virus type III in the acquired immune deficiency syndrome . Science. 226, 1165-1171;
20. Peter J. Southern. (2013). Missing out on the biology of heterosexual HIV-1 transmission . Trends in Microbiology. 21, 245-252;
21. DA Steinhauer, JJ Holland. (1987). Rapid Evolution of RNA Viruses . Annu. Rev. Microbiol. . 41, 409-431;
22. Tateyama M., Oyaizu N., McCloskey TW, Than S., Pahwa S. (2000). CD4 T lymphocytes are primed to express Fas ligand by CD4 cross-linking and to contribute to CD8 T-cell apoptosis via Fas / FasL death signaling pathway . Blood. 96, 195-202;
23. V. Veljković, R. Metlaš. (1992). Identification of immunoglobulin recombination elements in human immunodeficiency virus type 1 envelope gene . Immunology Letters. 31, 11-14;
24. Michael O. Westendorp, Rainer Frank, Christina Ochsenbauer, Kirstin Stricker, Jens Dhein, et. al .. (1995). Sensitization of T cells to CD95-mediated apoptosis by HIV-1 Tat and gp120 . Nature. 375, 497-500;
25. MB ZAITSEVA, SA MOSHNIKOV, AT KOZHICH, HA FROLOVA, OD MAKAROVA, et. al .. (1992). Antibodies to MHC Class II Peptides are Present in HIV-1-Positive Sera . Scand J Immunol. 35, 267-273;
26. Zauli G., Gibellini D., Secchiero P., Dutartre H., Olive D., Capitani S., Collette Y. (1999). Lymphoid Cells to Apoptosis via Functional Upregulation of the CD95 / CD95 Ligand Pathway . Blood. 93, 1000-1010;
27. Зайхнер С. Молекулярна біологія ВІЛ для клініцистів;
28. Хаитов Р.М. і Ігнатьєва Г.А. СНІД. Народна академія культури і загальнолюдських цінностей, 1992;
29. Ярилин А.А. Імунологія. ГЕОТАР-Медіа, 2010 року;
30. Толл-подібні рецептори: від революційної ідеї Чарльза Джейнуея до Нобелівської премії 2011 року ;
31. «Швейцарський ніж" вірусної армії: розгаданий секрет зворотної транскриптази ;
32. Як «вирізати» вірус? ;
33. Зв'язані однією стрічкою .