1 Саранчина Ю.В. 1 Дутова С.В. 1 Килина О.Ю. 1 Кулакова Т.С. 1 Ханарін Н.В. 1
1 ФГБОУ ВО «Хакаський державний університет ім. Н.Ф. Катанова »
Атеросклероз є однією з основних причин смертності населення як в Росії, так і в усьому світі. Проблема атеросклерозу вивчається з різних сторін, і до сих пір деякі питання атерогенеза залишаються до кінця не розкритими. Одним з перспективних напрямків досліджень є вивчення атеросклеротичних бляшок. У зв'язку з чим метою даної статті є аналіз сучасних даних про склад і основні функції імунокомпетентних клітин, що входять до складу бляшки. Для цього було проведено пошук результатів фундаментальних і клінічних досліджень в базах даних PubMed і РИНЦ. У статті переважно приділяється увага даними, отриманим протягом двох останніх років, які представлені в основному в зарубіжних публікаціях. В огляді наведено перелік імунокомпетентних клітин, що входять до складу атеросклеротичних бляшок, а також обговорюється їх роль в атерогенезе. Показано, що клітинний склад бляшок неоднорідний: переважаючими популяціями є макрофаги і лімфоцити, але також зустрічаються дендритні клітини, нейтрофіли і натуральні кілери. Роль різних типів клітин у формуванні атеросклеротичних уражень судин все ще продовжує вивчатися. На початкових етапах формування атеросклеротичних змін стінок судин беруть участь в основному клітини вродженого імунітету, такі як макрофаги і дендритні клітини. Їх активація призводить до інфільтрації субендотеліального простору Т- і В-лімфоцитами. Серед клітин адаптивного імунітету в складі бляшок переважно переважають CD8 + Т-лімфоцити. Подальше вивчення клітинного складу бляшок дозволить прогнозувати стадію розвитку атеросклерозу і результат спричинених ним ускладнень.
атеросклероз
атеросклеротичні бляшки
імунну відповідь
макрофаги
лімфоцити
1. Європейські клінічні рекомендації з профілактики серцево-судинних захворювань (перегляд 2012 року) / Бубнова М.Г. [И др.] // Російський кардіологічний журнал. - 2012. - № 4 (96). - С. 1-84.
2. Прогресуючий мультифокальний атеросклероз: етіологія, клініко-променева діагностика, сучасні аспекти лікування / Р.Ф. Акберов, А.З. Шарафєєв, М.К. Михайлов та ін. - Казань: Идел-Пресс, 2008. - 214 с.
3. Фактори ризику і предиктори значимого прогресу атеросклерозу у хворих з хронічною ішемією нижніх кінцівок / Н.С. Носенко, Е.М. Носенко, Л. В. Дадов і ін. // Терапевт. арх. - 2010. - № 10. - С. 56-60, 112.
4. Cooke PJ, Wilson MA Biomarkers of peripheral arterial disease // J. Am. Coll. Cardiol 2010, vol. 55, nо 19, рр. 2017-2023.
5. Взаємозв'язок між структурними змінами атеросклеротичних бляшок каротидних артерій і інфаркт міокарда / В. Гайгалайте [и др.] // Кардіологія. - 2013. - № 9. - С. 21-25.
6. Одномоментні хірургічні втручання на коронарном і каротидном басейнах в лікуванні мультифокального атеросклерозу / Е.Р. Чарчян [и др.] // Кардіологія. - 2014. - № 9. - С. 46-51.
7. Воликова М.А. Вікові аспекти перебігу мультифокального атеросклерозу у хворих, які перенесли інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST: дис. ... канд. мед. наук. - Кемерово, 2015. - 140 с.
8. Морфологічні особливості атеросклеротичних бляшок в залежності від ступеня стенозування коронарних артерій у хворих зі стабільною ішемічною хворобою серця / М.Г. Мітрошкин [и др.] // Кардіологічний вісник. - 2013. - № 8 (1). - С. 35-40.
9. Нозадзе Д.Н. Інструментальні та лабораторні методи у виявленні нестабільних атеросклеротичних бляшок // Атеросклероз і дисліпідемії. - 2013. - № 3. - С. 4-10.
10. Ультразвукові параметри атеросклерозу сонних і стегнових артерій у хворих на ішемічну хворобу серця / А.І. Єршова [и др.] // Профілактична медицина. - 2014. - № 6. - С. 56-63.
11. Структурні зміни атеросклеротичних бляшок за даними мультіспіральной комп'ютерної томографії при динамічному спостереженні / Н.А. Баришева // Атеросклероз і дисліпідемії. - 2015. - № 4. - С. 5-14.
12. Кількісна оцінка поляризаційних характеристик атеросклеротичних бляшок коронарних артерій на різних стадіях розвитку / О.В. Губарькова // Сучасні технології в медицині. - 2015. - № 7 (4). - С. 39-49.
13. Моноцити в розвитку і дестабілізації атеросклеротичної бляшки / Д.М. Нозадзе, А.В. Рвачева, Є.І. Казначеєва і ін. // Атеросклероз і дисліпідемії. - 2012. - № 3. - С. 25-36.
14.. Leroyer AS, Isobe H., Lesèche G. et. al. Cellular origins and thrombogenic activity of microparticles isolated from human atherosclerotic plaques // Journal of the American College of Cardiology, 2007, vol. 49 (7), рр. 772-777.
15. Новий метод аналізу клітинного складу атеросклеротичних бляшок / Ж.-Ш. Грівелем [и др.] // Креативна кардіологія. - 2012. - № 1. - С. 26-40.
16. Profumo E., Buttari B., Tosti ME et al. Plaque-infiltrating T lymphocytes in patients with carotid atherosclerosis: an insight into the cellular mechanisms associated to plaque destabilization // J Cardiovascular Surg (Torino), 2013, vol. 54 (3), рр. 349-357.
17. Бобришев Ю.В. Дендритні клітини і їх потенційна значимість для імунотерапії атеросклерозу / Ю.В. Бобришев, А.Н. Орєхов // Атеросклероз і дисліпідемії. - 2013. - № 4. - С. 4-15.
18. Рагіна Ю.І. Фактори і механізми коронарного атеросклерозу і його ускладнень // Атеросклероз. - 2012. - № 8 (1). - С. 61-64.
19. Цитокіни про- і антизапальні субпопуляцій макрофагів і їх значення у формуванні та стабілізації атеросклеротичних бляшок в сонних артеріях людини / В.С. Шишкіна [и др.] // Кардіологічний вісник. - 2014. - № 4. - С. 62-70.
20. Імунологічний аналіз атеросклеротичних бляшок людини в системі культивування ex vivo / Д.А. Воробйова [и др.] // Кардіологія. - 2016. - № 56 (11). - С. 78-85.
21. Shalhoub J., Viiri LE, Cross AJ et al. Multi-analyte profiling in human carotid atherosclerosis uncovers pro-inflammatory macrophage programming in plaques // Thrombosis and Haemostasis, 2016, vol. 115, no. 5, рр. 1-9.
22. Karadimou G., Folkersen L., Berg M. et al. Low TLR7 gene expression in atherosclerotic plaques is associated withmajor adverse cardioand cerebrovascular events // Cardiovascular Research 2017, vol. 113, рр. 30-39.
23. Galkina E., Ley K. Leukocyte influx in atherosclerosis // Curr. Drug Targets, 2007, vol. 8, рр.1239-1248.
24. Weber C., Zernecke A., Libby P. The multifaceted contributions of leukocyte subsets to atherosclerosis: lessons from mouse models // Nat. Rev. Immunol., 2008, vol. 8, рр. 802-815.
25. Xiao L., Liu Y., Wang N. New paradigms in inflammatory signaling in vascular endothelial cells // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2014 року, vol. 306 (3), рр. 317-25.
26. Ruparelia N., Chai JT, Fisher EA, Choudhury RP Inflammatory processes in cardiovascular disease: a route to targeted therapies // Nat Rev Cardiol. 2017, vol. 14 (3), рр. 133-144.
27. Varol C., Yona S., Jung S. Origins and tissue-context-dependent fates of blood monocytes // Immunol. Cell Biol., 2009 vol. 87, рр. 30-38.
28. Geissmann F. et al. Blood monocytes: distinct subsets, how they relate to dendritic cells, and their possible roles in the regulation of T-cell responses // Immunol. Cell Biol., 2008, vol. 86, рр. 398-408.
29. Ley K., Laudanna C., Cybulsky MI, Nourshargh S. Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated // Nat. Rev. Immunol., 2007, vol. 7, рр. 678-689.
30. Greaves DR, Gordon S. The macrophage scavenger receptor at 30 years of age: current knowledge and future challenges // J. Lipid Res., 2009 vol. 50 (Suppl), рр. S282-S286.
31. Galkina E., Ley K. Immune and inflammatory mechanisms of atherosclerosis // Annu. Rev. Immunol. 2009, vol. 27, рр. 165-197.
32. Fuijkschot WW, Morrison MC, Zethof IPA et al. Lps-Induced Systemic Inflammation does not Alter Atherosclerotic Plaque Area or Inflammation in Apoe3 * Leiden Mice in the Early Phase Up to 15 Days // Shock. 2017. doi: 10.1097 / SHK.0000000000001026. [Epub ahead of print].
33. Gisterå A., Hansson GK The immunology of atherosclerosis // Nat Rev Nephrol. 2017, vol. 13 (6), рр. 368-380.
34. Vyoma K. Patel, Helen Williams, Stephen CH Li et al. Medbury Monocyte inflammatory profile is specific for individuals and associated with altered blood lipid levels // Atherosclerosis 2017, vol. 263, рр. 15-23.
35. Zhuang J., Han Y., Xu D. et al. Comparison of circulating dendritic cell and monocyte subsets at different stages of atherosclerosis: insights from optical coherence tomography // BMC Cardiovasc Disord. 2017, vol. 18, no. 17 (1), рр. 270.
36. Сергієнко І.В. Вплив хемокинов на формування атеросклеротичного ураження за рахунок регулювання функції лейкоцитів / І.В. Сергієнко, Д.Н. Нозадзе, Є.І. Казначеєва // Атеросклероз і дисліпідемії. - 2012. - № 3. - С. 37-47.
37. Woudstra L., Biesbroek PS, Emmens RW et al. Lymphocytic myocarditis occurs with myocardial infarction and coincides with increased inflammation, hemorrhage and instability in coronary artery atherosclerotic plaques // Int J Cardiol. 2017, vol. 1, no. 232, рр. 53-62.
38. Li T., Gu C., Wang F. et al. Association of Neutrophil-Lymphocyte Ratio and the Presence of Noncalcified or Mixed Coronary Atherosclerotic Plaques // Angiology 2017, doi: 10.1177 / 0003319717718330.
39. Kyaw T., Tipping P., Toh BH, Bobik A. Killer cells in atherosclerosis // Eur J Pharmacol. 2017, vol. 5, рр. S0014-2999 (17) 30321-7. doi: 10.1016 / j.ejphar.2017.05.009.
40. Дендритні клітини в атерогенезе: ідентифікація і патофизиологическая значимість / Ю.В. Бобришев, А.Н. Орєхов // Патогенез. - 2013. - Т. 11, № 1. - С. 6-15.
41. Bobryshev YV Dendritic cells and their role in atherogenesis // Lab Invest. - 2010. - Vol. 90. - P. 970-984.
42. Shi Н. Ge J., Fang W. et al. Peripheral-blood dendritic cells in men with coronary heart disease // Am. J. Cardiol., 2007, no. 100, рр. 593-7.
43. Роль дендритних клітин в патогенезі атеросклерозу / А.М. Карпов [и др.] // Internal Medicine Cardiology Rheumatology. - 2015. - № 8 (109) - 9 (110). - С. 4-8.
44. Hermansson A., Johansson DK, Ketelhuth DF et al. Immunotherapy with tolerogenic apoli poprotein В-100-loaded dendritic cells attenuates atherosclerosis in hypercholesterolemic mice // Circulation, 2011, no. 123, рр. 1083-91.
45. Christ A., Bekkering S., Latz E., Riksend NP Long-term activation of the innate immune system in atherosclerosis // Seminars in Immunology, 2016, vol. 28, рр. 384-393.
46. Карагодин В.П. Запалення, імунокомпетентні клітини, цитокіни - роль в атерогенезе / В.П. Карагодин, Ю.В. Бобришев, А.Н. Орєхов // Патогенез. - 2014. - Т. 12. - № 1. - С. 21-35.
47. Особливості показників Т-клітинного імунітету при атеросклерозі сонних артерій / А.К. Осокіна [и др.] // Кардіологічний вісник. - 2016. - № 1. - С. 52-57.
48. Xue-Mei L., Jie C., Xuan D. et al. Changes in CD4 + CD25 + Tregs in the pathogenesis of atherosclerosis in ApoE - / - mice // Exp Biol Med (Maywood) 2017, vol. 242 (9), рр. 918-925.
49. Gijs HM van Puijvelde, J. Kuiper NKT cells in cardiovascular diseases // European Journal of Pharmacology 2017, vol. 816, рр. 47-57.
Основними причинами смертності та інвалідизації працездатного населення у всьому світі є серцево-судинні захворювання (ССЗ) [1]. Для зниження даних показників необхідно проводити своєчасну профілактику і виявляти маркери атеросклеротичних уражень судин (АПС) в донозологический період. У зв'язку з цим вивчення иммунопатогенеза атеросклерозу (АС) є актуальною проблемою.
В останнє десятиліття з'являється все більше даних, які доводять, що АС можуть бути вражені не тільки коронарні артерії, а й інші судинні басейни: сонні артерії і артерії нижніх кінцівок. При цьому показано, що існує велика кількість хворих, у яких реєструються ознаки одночасного ураження АС двох і більше судинних басейнів. В даному випадку мова йде про мультифокальному АС (МФА).
Частота виявлення проявів МФА, за даними різних авторів, варіює в широких межах (від 13,5% до 94%), що пояснюється різноманітністю методів виявлення, великою кількістю критеріїв як атеросклеротичного ураження артерій, так і самого МФА, а також різної клінічною характеристикою пацієнтів [2]. У Росії прояви МФА виявляються частіше, ніж в розвинених країнах Європи та Північної Америки [3].
У зв'язку з тим, що проблема АС вивчається з різних сторін, вже досягнуті величезні успіхи в області його профілактики та лікування [4; 5]. Але, незважаючи на це, фахівці в галузі сучасної кардіології досі стикаються з атеросклеротичними ураженнями різних судинних басейнів, які можуть протікати як з яскраво вираженою симптоматикою, так і в латентній формі [6; 7].
Одним з ключових напрямків вивчення патогенезу АС є вивчення структури атеросклеротичних бляшок (АСБ), яке здійснюється за допомогою інструментальних та лабораторних методів. За допомогою інструментальних методів (внутрішньосудинне ультразвукове дослідження, різні види томографії: позитронно-емісійна [8; 9], магнітно-резонансна [10], мультиспіральна комп'ютерна [11; 12]) відбувається встановлення місця розташування, візуалізація, оцінка ризику дестабілізації і розриву бляшки.
На сьогоднішній день вже досить добре вивчений склад АСБ, в який входять: гладком'язові, ендотеліальні, імунні і пінисті клітини [13]. Дані результати були отримані за допомогою лабораторних методів, основними з яких є імуногістохімічне дослідження і проточна цитометрії. При цьому склад імунних клітин, що входять до складу АСБ, в різних публікаціях висвітлено фрагментарно. У зв'язку з цим метою даного огляду є аналіз сучасних даних про склад і основні функції імунокомпетентних клітин, що входять до складу АСБ.
матеріали та методи
Для отримання даних про клітинному складі АСБ був виконаний пошук результатів фундаментальних і клінічних досліджень в базах даних PubMed і РИНЦ. Пошук проводився за ключовими словами: «атеросклероз», «атеросклеротична бляшка», «лімфоцити», «макрофаги», «нейтрофіли», «культивування клітин», «ендартеректомія», і охоплював період з 2000 по 2017 рік. В аналізованому періоді простежується динаміка вивчення клітинного складу АСБ. Всього було переглянуто більше 100 публікацій. З них було відібрано 49 джерел, які лягли в основу даного огляду. В огляді літератури переважно приділяється увага даними, отриманим протягом двох останніх років (2016-2017 роки), які представлені в основному в зарубіжних публікаціях.
- Види імунокомпетентних клітин, що формують АСБ
Проведений аналіз літератури показав, що клітинний склад бляшок досить різноманітний. При цьому всі популяції клітин за функціональним значенням і часу появи в осередку ураження можна розділити на дві групи: клітини вродженого і адаптивного імунітету (таблиця).
Клітини, що входять до складу АСБ *
Кластери диференціювання (маркери)
Клітини вродженого імунітету
М1 (CD 68) і М2 (СD 163)
макрофаги
CD66b
гранулоцити
CD16, CD56
Натуральні кілери (NK-клітини)
CD1а, CD1c, CD1d і молекул CD83, CD80, CD86 і DC-SIGN
дендритні клітини
Кластери диференціювання (маркери)
Клітини адаптивного імунітету
CD3 + CD4 +
Т-лімфоцити хелпери (T-helper cells, Th1)
CD3 + CD8 +
Т-лімфоцити кілери (Th2)
CD19
В-лімфоцити
CD4 + CD25 +
Т-регулятори, Т-супресори (Th3)
СD57 + CD8 +
Натуральні кілери Т-лімфоцити (Natural Killer T-cell, NKT-клітини)
Примітка: * за даними Leroyer AS et. al., 2007 [14], Ж.-Ш. Грівелем і ін., У 2012 [15], Profumo E. et. al., 2013 [16], Бобришев Ю.В. і ін., 2013 [17], Рагіна Ю.І., 2012 [18], Шишкіна В.С. і ін., 2014 [19], Воробйова Д.А. і ін., 2014 [20], Shalhoub J. et. al., 2016 [21], Karadimou G. et. al., 2014 [22].
Наявність лейкоцитів в зоні атеросклеротичного ураження було виявлено вже в 80-і роки XX століття [9]. Згідно з результатами попередніх досліджень вважалося, що в АСБ містяться тільки макрофаги, але пізніше було показано, що в них також знаходяться Т-і В-лімфоцити, нейтрофіли і дендритні клітини [23; 24]. Відповідно до існуючої запальної теорії атерогенезу ключовими клітинами, що формують АСБ, є макрофаги і лімфоцити [9].
У реалізації запального процесу поряд з імунними клітинами беруть участь ендотеліальні клітини (ЕК) кровоносних судин. Вони здатні запускати запалення, визначати його місце, ступінь вираженості і тривалість [25].
З одного боку, активація ендотелію призводить до захисту та відновлення пошкоджень судин. Але, з іншого боку, в результаті гіперпродукції медіаторів запалення розвивається ендотеліальна дисфункція. В результаті цього підвищується проникність судинної стінки, що призводить до накопичення аполіпопротеїн В-містять ліпопротеїнів, які взаємодіють з позаклітинним матриксом. Даний комплекс сприяє затримці ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) в стінці судин з подальшою їх модифікацією за допомогою активних форм кисню. Окислені форми ЛНП стимулюють ЕК до синтезу хемокинов і молекул адгезії для залучення і трансмиграции моноцитів крові, які, проникаючи в субендотеліальне простір, диференціюються в макрофаги [26].
- Клітини вродженого імунної відповіді
Основна функція макрофагів полягає в поглинанні токсичних молекул і пошкоджених власних клітин, яке супроводжується продукцією прозапальних цитокінів [27]. У реалізації АПС макрофаги відіграють величезну роль [28; 29]. Завдяки наявності на їх поверхні рецепторів вони можуть захоплювати окислені ЛПНЩ і інші ліпіди, що призводить до їх активації і подальшої диференціювання в пінисті клітини [30]. Даний процес лежить в основі формування початкового осередку ураження стінок судин. Макроскопічно цей процес визначається як ліпідна смужка на інтимі [31-33].
У сучасних дослідженнях показано, що макрофаги, що входять до складу АСБ, неоднорідні за своєю популяції. Так, в публікаціях зустрічаються відомості про те, що до складу бляшок входять два фенотипу макрофагів: М1 (CD 68) і М2 (СD 163), але в залежності від характеру ураження домінує лише один тип клітин [19; 22].
Функціональна активність макрофагів обох типів визначається спектром продукуються цитокінів. Було показано, що в ліпідних плямах / смугах і атеромах виявлено підвищення лиганда Хемокіни СС24 (chemokine CC ligand, CCL24), що свідчить про підвищення функціональної активності макрофагів типу М2, які сприяють хронізації процесу. Також переважання в АСБ макрофагів фенотипу М2 забезпечує репарацію тканини і тим самим сприяє її стабілізації [19; 22].
Високі рівні продукції лиганда хемкіна СС3 (chemokine CC ligand, CCL3) в фіброатеромах свідчать про переважання в них макрофагів типу М1. Ці клітини забезпечують гострий запальний процес, який призводить до дестабілізації фіброзної покришки і її можливого розриву [19; 34].
Таким чином, істотний вплив на процеси формування, стабілізації АСБ або на розвиток ускладненого атеросклеротичного ураження надає баланс між функціональною активністю М1 і М2 субпопуляцій макрофагів.
Високі рівні М2 типу макрофагів - моноцитів при АС також були виявлені в периферичної крові. В роботі Zhuang J. з співавторами (2017) вказується на те, що в крові хворих на різних стадіях АС спостерігається переважання М2 над дендритними клітинами [35].
Кроме лімфоцитів и макрофагів в складі АСБ зустрічаються и нейтрофілі [36]. Вказується на ті, что смороду беруть участь у формуванні АСБ на ранніх стадіях и спріяють хемотаксису Деяк субпопуляцій моноцітів. Обговорюється роль нейтрофілів в розріві АСБ. Так, було показано, що в нестабільній АСБ в місці її ерозії і в витягнутих тромбах, що утворилися в результаті розриву фіброзної покришки, виявляється велика кількість нейтрофілів. Результати деяких досліджень дозволяють вважати, що чим більше нейтрофілів входить до складу АСБ, тим важче протікає ішемічна хвороба серця [37]. В роботі Li T. зі співавторами (2017) показано, що у пацієнтів зі змішаними бляшками при високому нейтрофільно-лимфоцитарном коефіцієнті спостерігається більш високий ризик розвитку серцево-судинних ускладнень [38].
В якості однієї з гіпотез механізмів розриву бляшок розглядається версія про участь в цьому процесі лімфоцитів - природних кілерів (NK - Natural killer cells), які були виявлені в АСБ людини і миші. Вони, ймовірно, викликають загибель клітин і розвиток некрозу, що призводить до потенційного розриву бляшок [39]. Роль NK-клітин в реалізації АПС продовжує вивчатися.
Одним з ключових етапів у дослідженні атерогенеза є виявлення дендритних клітин в уражених АС стінках судин. Основною функцією дендритних клітин є захоплення і презентація антигенів. Вони здатні поглинати різні антигени і представляти їх в комплексі з молекулами МНС (Main Hystocompatibility Complex) I і II класів для Т-лімфоцитів [40].
За своїм походженням дендритні клітини діляться на дві основні субпопуляції в залежності від клітини-попередника: мієлоїдний і лімфоїдні дендритні клітини. Перший тип клітин здатний експресувати на своїй поверхні кластер диференціювання (Сluster of differentiation, CD) CD11c, толл-подібні рецептори (Toll-like receptor, TLR) 2-5 типів. При активації відповідними антигенами (в основному бактеріальними) мієлоїдний дендритні клітини синтезують інтерлейкін 12 (IL-12), що супроводжується поляризацією імунної відповіді по Тh1-типом (T-helper cells 1). На відміну від мієлоїдних, лімфоїдні дендритні клітини несуть на поверхні TLR7 і TLR9 рецептори. У відповідь на активаційні сигнали цей тип клітин за допомогою продукції IL-4, IL-10 і інтерферонів альфа і бета (INFα і INFβ) запускає освіту Тh2-типу клітин, що беруть участь в гуморальній імунній відповіді [41].
У стінках судин, уражених АС, реєструвалося наявність дендритних клітин переважно миелоидного походження. При цьому в периферичної крові концентрація цих клітин була статистично значимо нижче в порівнянні з групою контролю, що свідчить про активну міграцію дендритних клітин у вогнище запалення. Також відзначено, що збільшення числа дендритних клітин пов'язано з дестабілізацією АСБ [42].
Так само як і для макрофагів, тригером для активації дендритних клітин є окислені ЛПНЩ, які стимулюють вироблення ними молекул CD40 [40]. Показано, що в АСБ ці молекули зустрічаються у великій кількості. Результати досліджень Mach F. зі співавторами (1998) продемонстрували, що антитіла нейтралізують молекулу CD40, що призводить до зменшення росту АСБ і зміни її якісного складу [43].
У літературі зустрічаються відомості про можливості використання дендритних клітин в якості імуномодуляторів при АС. Це припущення грунтується на тому, що активовані дендритні клітини пригнічують Тh1-тип клітин і не дають розвинутися клітинному імунної відповіді [44].
Отже, в реалізації запальної реакції в стінках судин ключову роль відіграють не тільки макрофаги, але і дендритні клітини.
Таким чином, клітини вродженого імунної відповіді є обов'язковими учасниками атерогенеза. При цьому їх активність може бути обумовлена модифікацією епігеномом мієлоїдних клітин в результаті тривалої взаємодії з окисленими ЛНП. Даний процес лежить в основі безперервності преактіваціі імунних клітин і, як наслідок, сприяє формуванню ще одного механізму імунної пам'яті у клітин вродженого імунітету [45].
- Клітини адаптивного імунної відповіді
Проведений аналіз літератури показав, що до складу АСБ входять Т-лімфоцити (переважно субпопуляцій CD3 + CD4 + і CD3 + CD8 +). Також були виявлені, але в меншій кількості В-лімфоцити [14-16; 20; 22]. Основна функція Т-лімфоцитів полягає в реалізації клітинної імунної відповіді в бляшці, в той час як В-лімфоцити відповідальні за продукцію антиатеросклеротичні антитіл [46].
Було виявлено, що клітинний склад АСБ відрізняється від складу імунних клітин крові і характеризується великим вмістом CD8 + Т-лімфоцитів, і вони більш активовані, ніж CD4 +, так як для них характерна експресія високого рівня маркерів активації - CD25, CD38 і людських лейкоцитарних антигенів, пов'язаних з локусом D (Human Leukocyte Antigens D Related, HLA-DR) [15]. Описані відмінності в клітинному складі АСБ спостерігалися в залежності від типу бляшок. Так, в роботі Leroyer AS з співавторами (2007) було показано, що в складі «асимптомних» або «стабільних» бляшок міститься більше лімфоцитів, макрофагів, гранулоцитів і ендотеліальних клітин, ніж в «нестабільних» або «симптомних» [18].
Основний субпопуляцією CD4 + клітин в АСБ є Тh1-лімфоцити. Ймовірно, за рахунок синтезу INFγ і фактора некрозу пухлини-α вони надають проатерогенного ефект. Також в складі АСБ були виявлені Т-хелпери, які синтезують IL-17. Продукція даного цитокіну підсилює імунну відповідь. У літературі представлені дані, що свідчать про те, що саме Тh1- і Тh17-лімфоцити сприяють прогресуванню АС [47].
У складі бляшок також були виявлені регуляторні Т-лімфоцити (Treg). Результати досліджень, проведених Xue-Mei L. з співавторами (2017), показали, що в АСБ мишей спостерігається зниження кількості цих клітин, що свідчить про їх важливої антиатеросклеротической ролі [48].
У розвитку АСБ також вказується на роль NKT-клітин. Вони беруть участь в атерогенезе на ранніх стадіях, продукуючи IFN-γ, привертають у вогнище ураження інші клітини і запускають активацію Th1- і Th2-типів імунної відповіді. Вважається, що даний тип клітин призводить до підвищення синтезу аутоантитіл проти окислених ЛНП, що супроводжується ускладненням атеросклеротичного ураження. Також відомо, що NKT-клітини продукують IL-18, який сприяє дестабілізації АСБ, підвищуючи проліферативні процеси в стінці судини. Крім того, NKT-клітини, поряд з макрофагами і дендритними клітинами, розпізнають окислені ЛПН і представляють їх в комплексі з МНС-подібним поверхневим білком CD1d [49].
Виявлення в складі АСБ імунокомпетентних клітин свідчить про те, що в стінках судин відбувається місцеве запалення. Ймовірно, це можна пояснити тим, що антигени, відповідальні за активацію Т-клітин, мають вірусне або внутрішньоклітинний походження (наприклад, білки теплового шоку або продукти перекисного окислення ліпідів), що викликає активацію локального імунної відповіді [15].
Висновок
Таким чином, проблема АС і спричинених ним ускладнень на сьогоднішній день є однією з найбільш обговорюваних в розвитку ССЗ. Сучасна теорія атерогенезу базується на уявленні про те, що АС - це хронічний запальний процес, що розвивається локально в артеріальній стінці на тлі накопичення окислених ліпопротеїдів, що володіють антигенними властивостями [47]. Подальший процесинг цих молекул викликає активацію клітин як вродженого, так і адаптивного імунітету, що супроводжується інфільтрацією стінки різними видами лейкоцитів. При цьому різні типи клітин можуть мати як прозапальних і проатерогенного ефектом, так і виступати в якості протективного. При цьому переважаючий тип клітин визначає вираженість і спрямованість запального процесу.
Виявлення в складі АСБ всіх видів імунокомпетентних клітин ще раз підкреслює запальний характер АС. Серед них особливу роль відіграють макрофаги, нейтрофіли і дендритні клітини, а також NKT-клітини, як патологічні фактори початкової ланки атеросклеротичних змін стінок судин. Подальше вивчення клітинного складу бляшок і його кореляція з показниками периферичної крові дозволить в подальшому прогнозувати стадію АСБ і результат викликаються ними ускладнень.
Результати отримані в рамках виконання держ. завдання Міністерства освіти та науки Росії (завдання № 17.9545.2017 / БЧ).
бібліографічна ПОСИЛАННЯ
Саранчина Ю.В., Дутова С.В., Килина О.Ю., Кулакова Т.С., Ханарін Н.В. КЛІТИННИЙ СКЛАД атеросклеротичних бляшок // Сучасні проблеми науки та освіти. - 2018. - № 1 .;
URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=27373 (дата звернення: 19.07.2019).
Пропонуємо вашій увазі журнали, что видають у видавництві «Академія природознавства»
(Високий імпакт-фактор РИНЦ, тематика журналів охоплює всі наукові напрямки)
Ru/ru/article/view?
