Фото - Луганский центр стоматологической имплантации

Механізми впливу похідних адамантану на індуковану агрегацію тромбоцитів людини in vitro

3.2. Механізми впливу похідних адамантану на індуковану агрегацію тромбоцитів людини in vitro

До теперішнього моменту в літературі відсутня інформація про можливі механізми впливу подібних з'єднань на функціонування тромбоцитарних рецепторів. Вплив речовин на швидкість агрегації тромбоцитів може бути обумовлено їх здатністю посилювати спорідненість серотоніну до рецепторів (синергисти) або будь-яким чином блокувати доступ ліганда до свого рецептора. Також можливим є агоністичними вплив на рецептор з малою константою асоціації агоніста з рецепторной молекулою. Для перевірки даних припущень були поставлені експерименти з речовинами без індукування агрегації відомими агреганти. Дослідження показали, що речовини не здатні самостійно індукувати агрегацію (табл. 21, рис 10).

Таблиця 21.

Вплив похідних адамантану на НЕ индуцированную агрегаціютромбоцитів людини in vitro

досліджуваного з'єднання

Інтенсивність агрегації тромбоцитів, у. е. Досвід, n = 10 Контроль, n = 6 2 22,7 ± 1,1 19,8 ± 1,0 9 45,5 ± 3,5 43,3 ± 4,1 12 30,6 ± 4,5 28,7 ± 6,2 13 20,1 ± 1,2 16,2 ± 4,3 14 41,7 ± 3,5 47,8 ± 2,6

а. а

б. б

в. в

м м

д. д

Мал. 10. Динаміка зниження оптичної щільності проб прі не индуцируемой агрегації тромбоцитів людини: (а) У досвідчені проби додавали з'єднання № 2. (б) У досвідчені проби додавали з'єднання № 9. (в) У досвідчені проби додавали з'єднання № 12. (г) у досвідчені проби додавали з'єднання № 13. (д) у досвідчені проби додавали з'єднання № 14. Інтенсивність агрегації в дослідних пробах майже не відрізняється від такої в контрольних пробах.

Отримані дані свідчить про те, що досліджувані похідні не здатні самостійно проводити сигнал, а впливають лише на спорідненість серотоніну до рецептора тромбоцита, модулюючи ефективність проведення сигналу активації (рис. 8).

З результатів експериментів з додаванням речовин при індукції агрегації тромбоцитів АДФ, представлених в таблиці 22, видно, що 4-адамантанкарбоксамідо-етілбензоат (з'єднання № 14) здатний значно уповільнювати АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів. Можливо, ця його здатність обумовлює незначне уповільнення і серотонін-індукованої агрегації.

Таблиця 22.

Вплив похідних адамантану на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів людини in vitro

досліджуваного з'єднання

Інтенсивність агрегації тромбоцитів, у. е. Досвід Контроль

2, nоп = 11

nк = 8

47,2 ± 0,8 * 43,5 ± 1,7

9, nоп = 11

nк = 8

62,5 ± 2,9 ** 47,9 ± 3,2

12, nоп = 10

nк = 5

62,6 ± 2,8 * 45,7 ± 6,3

13, nоп = 11 nк = 7

43,4 ± 4,1 39,7 ± 3,4

14, nоп = 10 nк = 8

22,8 ± 1,2 ** 32,2 ± 3,3

П р и м і т а н і е: рівні достовірності результатів *- р <0,05; **- p <0,01 до контролю.

Очевидно, похідне № 14 впливає на рецептори тромбоцитів, зв'язані з G-білками, блокуючи проведення сигналу активації агрегації. А N- (1-адамантілацетіл) -4-амінопіридин (похідне № 9), навпаки, інтенсивно прискорює проведення сигналу і підсилює АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів. 2- [N- (1-адамантоіл) аміно] -1-метилпіридин йодид (похідне № 2) тут теж посилює агрегацію, але не так інтенсивно. Речовина № 13 не впливає на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів. Результат дії індольного похідного (№ 12) декілька розмитий високої помилкою середнього значення через індивідуальних коливань показників плазми різних людей. Але прискорення агрегації тромбоцитів в пробах з речовиною № 12 в порівнянні з контролем достовірно (табл. 22).

Результати експериментів з додаванням речовин при індукції агрегації тромбоцитів АДФ показані на малюнку 11.

а. а

б. б

в. в

м м

д. д

Мал. 11. Динаміка зниження оптичної щільності проб при АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів людини. (А) У досвідчені проби додавали з'єднання № 2. (б) У досвідчені проби додавали з'єднання № 9. (в) У досвідчені проби додавали з'єднання № 12. (г) У досвідчені проби додавали з'єднання № 13. (д) У досвідчені проби додавали з'єднання № 14.

Зауважимо, що вплив досліджуваних сполук на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів спостерігається не відразу після їх додавання в проби (як в експерименті з серотоніном), а лише після певного латентного періоду (рис. 11). Це означає, що з'єднання починають впливати на рецептори для АДФ тільки після впровадження в плазматичну мембрану, змінюючи їх спорідненість до ліганду.

Зниження оптичної щільності в дослідних пробах з з'єднанням № 2 протягом перших 20 хвилин мало відрізняється від такого в контрольних, але за наступні 10 хвилин воно більш інтенсивно і достовірно відрізняється від контролю. Після п'яти хвилин експозиції падіння оптичної щільності в пробах з додаванням речовини № 9 інтенсивніше. Відмінності динаміки зниження оптичної щільності досвідчених і контрольних проб в експерименті з речовиною № 12 також починаються після п'яти хвилин експозиції. Інтенсивність зниження оптичної щільності в дослідних пробах в експерименті з речовиною № 13 майже не відрізняється від такої в контрольних. З'єднання № 14 сприяє уповільненню падіння оптичної щільності досвідчених проб після 10 хвилин від початку агрегації (рис. 11).

Отримані дані говорять про те, що, швидше за все, похідні № 2 і 13 змінюють спорідненість серотоніну до рецепторів-іонним каналам, а похідні № 9, 12 і 14 здатні впливати на спорідненість ліганда до своїх глікопротеінові рецепторів (табл. 22).

До глікопротеінові рецепторів, що функціонує за допомогою G-білків, відноситься більшість з безлічі всіх рецепторів клітин (в даному випадку тромбоцитів). Виникає питання про специфічність впливу досліджуваних похідних адамантану. Можливо, серед даних сполук присутні синергисти інших агрегантов, також проводять сигнал активації за допомогою асоціації з глікопротеїновими рецепторами. Дійсно, припущення підтверджено експериментом з додаванням речовин при індукції агрегації тромбоцитів адреналіном: речовини № 9 і № 12 прискорюють проведення сигналу і через сполучені з G-білком адренорецептори, а речовини № 2, 13 і 14 не здатні модулювати функціонування тромбоцитарних адренорецепторів (табл. 23 , рис. 12).

Таблиця 23.

Вплив похідних адамантану на адреналін-індуковану агрегацію тромбоцитів людини in vitro

досліджуваного з'єднання

Інтенсивність агрегації тромбоцитів, у. е. Досвід, n = 10 Контроль, n = 6 2 39,4 ± 1,8 41,5 ± 3,5 9 48,7 ± 5,1 * 33,6 ± 4,6 12 46,0 ± 1, 2 *** 30,3 ± 3,2 13 40,5 ± 3,4 40,2 ± 4,0 14 27,4 ± 1,8 30,2 ± 1,1

П р и м і т а н і е: рівні достовірності результатів *- р <0,05; ***- p <0,001 до контролю.

Динаміка зниження оптичної щільності в пробах з додаванням сполуки № 2 не відрізняється від такої в контрольних (так само і в експерименті з сполуками № 13 і № 14). Значить, ці сполуки не здатні впливати на проведення сигналу активації через адренорецептори. Додавання в досвідчені проби з'єднання № 9 значно прискорювало падіння їх оптичної щільності в порівнянні з контролем, то ж спостерігалося і при додаванні сполуки № 12.

Цілком очевидно, що під впливом сполук № 9 і 12 збільшується ефективність того етапу (або декількох етапів) функціонування глікопротеїнових рецепторів, який є загальним для всіх типів цих рецепторів, не залежно від їх специфічності (рис. 12, б, в).

Таким чином, доведена попередніми дослідженнями [13] біологічна активність амінопірідінових похідних адамантану підтверджується і в нашому експерименті: N- (1-адамантілацетіл) -4-амінопіридин (№ 9) значно збільшує спорідненість тромбоцитарних рецепторів до всіх використовуваних в експерименті агреганти (табл. 10 , 22, 23). Причому це, швидше за все, свідчить про його здатність до модуляції функціонування глікопротеїнових рецепторів. Модифікація амінопірідінового заступника в складі похідного адамантану призводить до зміни його активності: 2 [N- (1-адамантоіл) аміно] -1-метилпіридин йодид (№ 2) посилює, мабуть, спорідненість серотоніну до своїх рецепторів з властивостями іонних каналів, майже не впливаючи на спорідненість до глікопротеінові рецепторів (табл. 3, 22, 23).

Дослідженнями [55] показана здатність об'ємних заступників, внесених в молекулу адамантану, змінювати спорідненість серотоніну до своїх рецепторів. Існують також експериментально підтверджені дані про те, що введення в молекулу похідного високоліпофільним радикала посилює його взаємодія з гідрофобними областями рецепторних молекул [27]. Ці дані підтверджуються і в нашому експерименті: 4-адамантанкарбоксамідо-етілбензоат (№ 14) дійсно має подібну активність (табл. 15, 22), сприяючи уповільненню проведення сигналу активації АДФ і серотоніном. Причому деякий блокування проведення сигналу під дією 4-адамантанкарбоксамідо-етілбензоата спостерігається через 10 хвилин. На адреналін-індуковану агрегацію він майже не впливає, і причину цього явища ще належить з'ясувати.

Амінокислотні похідні адамантану - 3- (1-адамантанкарбоксамідо-етил) індол (№ 12) і N- (1-адамантоіл) -D, L-гістидин (табл. 1, № 13), - теж мають цікаву активність. N- (1-адамантоіл) -D, L-гістидин, ймовірно, антагоністично діє тільки на серотонінові іонні канали тромбоцитів, а 3- (1-адамантанкарбоксамідо-етил) індол вельми ефективно прискорює агрегацію тромбоцитів, індуковану і серотоніном, і АДФ, і адреналіном (табл. 13, 22, 23), т. е. його активність спрямована на рецептори глікопротеїнового типу. Речовина № 12 цікаво ще й тим, що його структура дуже схожа на структуру самого серотоніну (рис. 7). Незважаючи на те, що речовина № 12, як і серотонін, є похідним триптофану, воно не є його агоністом (табл. 21).


висновок

Вплив похідних адамантану на здатність тромбоцитів людини до агрегації - одне з багатьох проявів їх біологічної активності. Висока ліпофільність і мембранотропні адамантану, а так само можливість внесення в його структуру різноманітних заступників, дозволяють синтезувати з'єднання із заданою біологічною активністю. Але, як і всі високо активні речовини, похідні адамантану токсичні, так як навіть з'єднання з добре вивченим біохімічним механізмом дії здатні викликати побічні реакції організму. Оскільки в фармакологічну практику все частіше стали впроваджуватися лікарські препарати на основі похідних адамантану, детальне вивчення їх біохімічних властивостей стає необхідним. Результати досліджень, наведені в даній роботі, можливо, є першими кроками на шляху до створення високоефективних ліків, що дозволяють вирішити проблеми багатьох людей, які страждають патологіями системи гемостазу.

Швидше за все, біологічна активність похідних адамантану по відношенню до серотонінових рецепторів - іонним каналам - обумовлена ​​здатністю змінювати їх конформацію за рахунок зміни структури плазматичної мембрани. Тим більше це ймовірно, якщо взяти до уваги мембранотропні адамантанового ядра і канальне будова серотонінових рецепторів. Оскільки інші серотонінові рецептори як і рецептори для АДФ і для адреналіну є глікопротеїнами, і їх будова складніше і менш залежить від орієнтації фосфоліпідних шарів мембрани, тут більш імовірний механізм модуляції функціонування самого рецептора, в результаті чого активація G-білків відбувається ефективніше.

Проведені дослідження дозволили зробити нові висновки щодо залежності впливу похідних адамантану на агрегацію тромбоцитів людини від хімічної структури адамантильними заступників. Прояснилися деякі питання, пов'язані з механізмами впливу знову синтезованих сполук на рецептори тромбоцитів людини: очевидна їх здатність змінювати спорідненість лігандів не тільки до рецепторів - іонним каналам, але і до рецепторів, зв'язаних з G-білком, що визначає напрямок подальших досліджень.


висновки

1.Вліяніе похідних адамантану на серотонін-індуковану агрегацію тромбоцитів людини визначається їх структурою і взаємним розташуванням атомів в молекулі.

2.Проізводние адамантану надають різну дію на індуковану агрегацію тромбоцитів людини, що є наслідком їх здатності впливати на функціонування різних тромбоцитарних рецепторів, але жодне з досліджуваних з'єднань не здатне самостійно індукувати агрегацію тромбоцитів (не мають властивостей агоністів).

3.Усілівающее вплив 2- [N- (1-адамантоіл) аміно] -1-метилпіридин йодиду найбільш виражено при серотонін-індукований агрегації тромбоцитів, що зумовлено його здатністю посилювати спорідненість серотоніну до своїх рецепторів з властивостями іонних каналів, майже не впливаючи на спорідненість до глікопротеінові рецепторів (синергист серотоніну).

4.N- (1-адамантілацетіл) -4-амінопіридин і 3- (1-адамантанкарбоксамідо-етил) індол підсилюють агрегацію тромбоцитів, індуковану і серотоніном, і адреналіном, і АДФ, збільшуючи ефективність одного з етапів функціонування глікопротеїнових рецепторів, загального для всіх типів цих рецепторів.

5.N- (1-адамантоіл) -D, L-гістидин, навпаки, ефективно уповільнює серотонін-індуковану агрегацію тромбоцитів, блокуючи проведення сигналу активації серотоніном (антагоніст серотоніну).

6.4-адамантанкарбоксамідо-етілбензоат сприяє уповільненню агрегації тромбоцитів, індукованої і АДФ, і серотоніном, не впливаючи при цьому на адреналін-індуковану агрегацію.

література

1.Андронова В. Л. Противірусна активність препаратів ряду адамантану. // Антибіотики і хіміотерапія. - 1996. - 41, № 718. - С. 26-30.

2.Антоніков І. М. Форма тромбоцитів щури на різних етапах процесу їх агрегації. // Укр. Акад. мед. наук. - 1981. - 55, № 6. С. 78-79.

3.Багрій Е. І. адамантан: отримання, властивості, застосування. - М .: Наука, 1989. - 264 с.

4.Балуда В. П., Баркаган З. С., Гольдберг Е. Д. та ін. Лабораторні методи дослідження системи гемостазу. - Томськ, 1980. - 84 с.

5.Балуда В. П., Лукоянова Т. І. Простациклін-генеруюча система стінки судин і тромбогенез. // 1 Всесоюзна конференція, Поразка судинної стінки і гемостаз. (Полтава, 1981). - С. 20.

6.Белушкіна Н. Н., Северина І. С. Гальмування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів гуанідінотіоламі - новим класом активаторів гуанілатциклази і субстратів NO-синтази. // Біохімія. - 1996. - 61, № 12. - С. 2140-2146.

7.Вотяков В. І., Борек Є. І., Владико Г. В., Карако Н. І., Коробченко Л. В. Пошук з'єднань, активних по відношенню до вірусів грипу та збудників інших ГРВІ. // Хіміотерапія та хіміопрофілактика грипу та ГРЗ. (Зб. Наук. Праць). - Л., 1990. - С. 150.

8.Воробьyoв В. Б. Фізіологія гемостазу. - Ростов-на-Дону: Изд. будинок Проффі. Прес, 2004. - 192 с.

9.Вринчану Н. А. Гостра токсичність нових похідних адамантану та норборнана. // Токсикологія ліків. - Київ: Інститут фармакології і токсикології АМН України, 2001. - С. 20-25.

10. Голубєва М. Г. Роль блокаторів в регуляції системи згортання крові. // Фізіологія людини. - 1989. - 15, № 6. С. 127-137.

11. Даниленко Г. І., Мохорт М. А., Триус Ф. П. Синтез і біологічна активність похідних адамантану. N- (адамантоіл-1) антранілова кислоти. // хім.-фарм. Журн. - 1973. - 17, № 10. С. 15-17.

12. Даниленко Г. I., Рибалко С. Л., Максимов Ю. М. та інш. Пошук інгібіторів ВІЛ та герпесу среди похідніх каркасних Сполука та пірідінкарбоновіх кислот // Біополімери і клітина. - 1999. - 15, № 3 - С. 207-212.

13. Ермохін В. А. Синтез і біологічна активність адаманітлпроізводних гетерофункціональних ароматичних амінів і азотовмісних гетероциклів: Автореф. дис. ... канд. химич. наук. - Самара, 2007. - 22 с.

14. Ермохін В. А., Зарубін Ю. П., Пуригін П. П., Золотарьов П. Н. Синтез і антибактеріальна активність N- (нітрофеніл) -адамантіл-1-карбоксамід і адамантансодержашіх иодидов N-метилпіридин. // Вісник СамГУ. Природничо-серія. - 2007. - 56, № 6. - С. 378-384.

15. Ермохін В. А., Пуригін П. П., Зарубін Ю. П. адамантанового похідні ефірів і амідів 4-амінобензойної кислоти. // Вісник СамГУ. Природничо-серія. - 2006. - 49, № 9. - С. 92-96.

16. Ермохін В. А., Пуригін П. П., Кленова Н. А. Синтез і гемолітична активність N-адамантоілзамещённих гетероциклічних амінів і анілінів. // Вісник СамГУ. Природничо-серія. - 2004. - 34, № 4. - С. 138-144.

17. Зінченко В. П., Долгачева Л. П. Внутрішньоклітинна сигналізація. - Пущино: Електронне видавництво «Аналітична мікроскопія», 2003. - 84 с.

18. Індулен М. К., Колніна В. А., Рязанцева Г. М., Бубовіч В. І. Механізми антивірусної дії похідних адамантану. Під ред. М. К. Індулен. - Рига: Знання, 1981. - 168 с.

19. Ісаєв С. Д., Новикова М. І., Коробенко Л. В. Синтез та біологічна активність адамантілсодержащіх оксазоліл і імідозолов. // Фізіологічно активні речовини: Республіканський міжвідомчий збірник. - 1991. - 125, № 23. - С. 26-31.

20. Касьян Л. І., Касьян А. О., Голодаева Е. А. // Журнал органічної хімії. - 2000. - 36, № 12. - С. 1776-1779.

21. Ковальов І. Е., Щіпуліна Н. В. // Доповіді Російської академії наук. - 2001. - 378, № 6. - С. 819-822.

22. Козинець Г. І., Саричева Т. Г. та ін. Атлас клітин крові і кісткового мозку. Під ред. Г. І. Козинця. - М .: «Тріада-Х», 1998. - 160 с.

23. Колосова Е. А., Курбатова С. В., Соловова Н. В., Фінкельштейн Е. Е., Яшкін С. Н. Топологія поліедріческіх молекул на прікладі похідніх адамантану. // Вісник СамГУ. Природничо-серія. - 2001. - 20, № 2. - С. 178-188.

24. Красуцький П. А., Семенов І. П., Новикова М. Н., Весёлова Т. В. Амінокислоти ряду адамантану. Синтез і противірусна активність α-амінокислот ряду адамантану і їх похідних. // Хім-фарм. Журнал. - 1985. - 57, № 7. - С. 17-25.

25. Кубар О. І. Аналіз побічних реакцій, що викликаються противірусними препаратами // Безпека ліків. - 1997. - 78, № 1. - С. 5-7.

26. Кульберг А. Я. Рецептори клітинних мембран. Біохімія мембран. Під ред. А. А. Болдирєва. Кн. 4. - М .: Вища. шк., 1987. - 103 с.

27. Курбатова С. В., Шумська Н. Ю. Дослідження взаємозв'язку між структурою і хроматографическим поведінкою карбонільних похідних адамантану в умовах звернені-фазової ВЕРХ. // Вісник СамГУ. Природничо-серія. - 2004. -34, № 6. - С. 158-168.

28. Литвинов В. П. Біологічна активність похідних адамантану. // Хімія гетероциклічних сполук. - 2002. - 50, № 1. - С. 12-39.

29. Маррі Р., Греннера Д., Мейес П., Родуелл В. Біохімія людини: в 2-х томах. Т. 2. Пер. з англ .: - М .: Світ, 1993. - 415 с.

30. Морозов І. С., Петров В. І., Сергєєва С. А. Фармакологія адамантанов. - Волгоград: Волгоградська мед. академія, 2001. - 320 с.

31. Ноздрачев А. Д., Баженов Ю. І., Баранникова І. А., Батуев А. С. та ін. Почала фізіології: Підручник для вузів. Під ред. Акад. А. Д. Ноздрачева. - СПб .: «Лань», 2001. - тисячі вісімдесят вісім с.

32. Панченко Є. П., Добровольський А. Б. Тромбози в кардіології. Механізми розвитку і можливості терапії. - М .: Спорт і культура, 1999. - 464 с.

33. Пархоменко А. Н. Патофізіологія гострого тромбозу в вінцевих артеріях серця: уявлення про патогенез гострого коронарного синдрому. - Київ: Інст. кардіології ім. Н. Д. Стражеско АМН України, 2004. - 25 с.

34. Покровський В. М., Коротько Г. Ф., Наточин Ю. В. та ін. Фізіологія людини. Підручник в 2-х томах. Під ред. В. М. Покровського, Г. Ф. Коротько. - М .: Медицина, 1997. - 368 с.

35. Русяев В. А., Вотяков В. І., Федоров А. Н. Порівняльна оцінка фармакотерапевтического ефекту сполуки Д-84 і ремантадина при експериментальної грипозної інфекції білих мишей // Антивірусна активність і механізм дії різних хімічних сполук (під ред. Р . А. Кукайн). - Рига: Зинатне, 1979. - С. 49-53.

36. Самаль А. Б., Черенкевіч С. І., Хмара Н. Ф. Агрегація тромбоцитів: методи вивчення та механізми. - М .: Університетське, 1990. - 104 с.

37. Севастьянова В. В., Краюшкин М. М., Юрченко А. Г. Успіхи хімії адамантану. // Успіхи хімії. - 1970. - 39, № 10. - С. 1721-1754.

38. Сергєєв П. В., Сейфулла Р. Д, Травневий А. І Фізико-хімічні механізми і гормональна регуляція згортання крові. - М: Вища. шк., 1974. - 145 с.

39. Столяров З. Є., Лященко К. П. Амінопохідні адамантану і імунну відповідь // Хім-фарм. журнал. - 1995. - 8, № 3. - С. 9-10.

40. Трифонов Є. В. Психофізіологія людини. - М .: Вища. шк., 2004. - 130 с.

41. Фролов Ю. П. Математичні методи в біології. ЕОМ і Програмування. - Самара: «Самарський університет», 1997. - 265 с.

42. Циммерман М., Еніг В., Вутке В. та ін. Фізіологія людини. У 3-х томах. Т. 2. Пер. з англ. Під ред. Р. Шмідта і Г. Тевса. - М .: Світ, 1996. - 313 с.

43. Чирков Ю. Ю., Белушкіна Н. Н., Тищук І. А., Северина І. С. Зміни в активності гуанілатциклази тромбоцитів людини при АДФ-індукованої агрегації. // Бюлетень експериментальної біол. і медицини. - 1991. - 52, № 2. - С. 152-154.

44. Bojarski AJ, Mokrosz MJ et al. The influence of substitution at aromatic part of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline on in vitro and in vivo 5-HT1A / 5-HT2A receptor activities of its 1-adamantoyloaminoalkyl derivatives. // J. Bioorganic and Med. Chem. - 2002. - 10, N 5. Р. 87-95.

45. Bonaventure P., Nepomuceno D., Miller K., Chen J., Kuei C., Kamme F., and oth. Molecular and pharmacological characterization of seretonin 5-HT2A and 5 HT2B receptor subtypes in dog. // Europen Journal of Pharmacology. - 2005. - 513, N 3. Р. 181-192.

46. ​​Cerrito E., Lazzaro MP, Gaudio E., Arminio P. and Aloisi G. 5HT2-receptors and serotonin release: Their role in human platelet aggregation. // Life Sciences. - 1993. -53, N 3. Р. 209-215.

47. Clerck F., Xhonneux B., Wiele r. Biochemical mechanisms in 5-hydroxytriptamine-induced human platelet aggregation // Agents Actions.- 1985. - 17, N 2. Р. 220-228.

48. Cohen ML, Robertson DW, Bloomquist WE and Wilson HC LY215840, a potent 5-hydroxytryptamine (5-HT) 2 receptor antagonist, blocks vascular and platelet 5-HT2 receptors and delays occlusion in a rabbit model of thrombosis. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1992.- 261, N 5. Р. 202-208.

49. Crawford N., Castle A. Microtudule and contractile submit proteins of blood platelets. Role in haemostatic activities. // Microtubules and microtubule inhibitors. - 1975. - 305, N 6. Р. 229-246.

50. Dahl M., Puusten T., Uotila P. The effect of arachidonic acid on the aggregability of human platelet rich plasma. // Prostaglandins leicotriens Med. - 1982. - 8, N 2. Р. 133-139.

51. FF De Clerk and AG Herman. 5-hydroxyryptamine and platelet aggregation. // Fed. Proc. - 1983. - 42, N 3. Р. 228-232.

52. Fred De Clerck, Benoit Xhonneux, Josée Leysen and Paul AJ Janssen. The involvement of 5-HT2-receptor sites in the activation of cat platelets. // Thrombosis Research. - 1984. - 33, N 1. Р. 305-321.

53. Frojmovic MM, Milton JC Human platelet size, shape and related functions in health and diasease. // Physol. Rev. - 1982. - 62, N 2. Р. 185-201.

54. Frojmovic MM, Milton JC Physical. Chemical and functional changes following platelet activation in normal and "giant" platelet. // Blood Cells. - 1983. - 9, N 5. Р. 359-382.

55. Fujio M., Kuroita T. et. al. N- [1- (Phenylethyl) pyrrolidin-3-yl] -1-adamantanecarboxamides as Novel 5-HT2 Receptor Antagonists. // Bioorganic and Med. Chem. Lett. - 2000. - 4, N 10. Р. 2457-2461.

56. Fujio M., Togo Y., Tomozane H., Kuroita T., Morio Y., Katayama J. and Matsumoto Y. N - {[1- (2-Phenylethyl) pyrrolidin-2-yl] methyl} cyclohexane- carboxamides as selective 5-HT1A receptor agonists. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. - 2000. - 10, N 6. Р. 509-512.

57. Gear A., ​​RL Preaggregation reactions of platelets. // Blood. - 1981. - 58, N 3. Р. 477-490.

58. Hoyer D., Clarke DE and Fozard JR et al.International Union of Pharmacology classification of receptors for 5-hydroxytryptamine (Serotonin). // Pharmacol Rev. - 1994. - 10, N 46. Р. 157.

59. Jacobs KH Determination of the turn-off reaction for the epinefrine-ingibited human platelet adenylate cyclase. // Eur. J. Biochem. - 1983. - 132, № 1. Р. 125-130.

60. Komiotis D., Pananookooln SJ, Zaw K., Dieter JP, GC Le Breton and DL Venton. Synthesis of dl-cis- and (4R, 5R) -trans-7-[2,2-dimethyl-4- (phenylsulfonyl) -aminomethyl-1,3-dioxolan-5-yl] -5 (Z) -heptenoic acid analogues as platelet thromboxane A2 receptor antagonist. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 1995. - 30, N 4. Р. 321-326.

61. Kroll MH, Schafer AI Biochemical mechanisms of platelet activation. // Blood. - 1989. - 74, N 9. Р. 1181-1195.

62. Li Hui Yang, Demetra Callas, Jean Marc Herbert and Jawed Fareed. Modulation of platelet function and vascular smooth muscle contractile actions by a novel, selective, highly potent 5-HT2 antagonist (SR46349). //
Thrombosis Research. - 81, N 5. P. 555-567.

63. Li N., Wallen NH, Ladjevardi M. and Hjemdahl P. Effects of serotonin on platelet activation in whole blood. // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 1997. - 8, N 27. Р. 517-523.

64. Mahaut-Smith MP; Ennion SJ; Rolf MG; Evans RJ ADP is not an agonist at P2X (1) receptors: evidence for separate receptors stimulated by ATP and ADP on human platelets. // Br. J. Pharmacol. - 2000. - 131, N 1. Р. 10-14.

65. Marlar RA, Kleiss AJ, Griffin JH An alternative extrinsic pathway of human blood coagulation. // Blood. - 1982. - 15, N 60. Р. 13-53.

66. Maurer-Spurej E., Pittendreigh C. and Solomons K. The influence of selective serotonin reuptake inhibitors on human platelet serotonin. // Thromb. Haemost. - 2004. - 12, N 91. Р. 119-128.

67. Nagatomo T., Rashid M., Abul Muntasir H. and Komiyama T. Functions of 5-HT2A receptor and its antagonists in the cardiovascular system. // Pharmacology and Therapeutics. - 2004. - 104, N 1. Р. 59-81.

68. Niewiarowski S. Platelet release reaction and secreted platelet proteins. // Haemostasis and trombosis. - 1981. - 11, N 18. Р. 73-83.

69. Ogawa T., Sugidachi A., Tanaka N., Fujimoto K. and Asai F. Pharmacological profiles of R-96544, the active form of a novel 5-HT2A receptor antagonist R-102444. // European Journal of Pharmacology. - 2002. - 457, N 20. P. 107-114.

70. P. Anne McBride, J. John Mann, Margaret J. Polley, Amy J. Wiley and John A. Sweeney. Assessment of binding indices and physiological responsiveness of the 5-HT2 receptor on human platelets. //
Life Sciences. - 1987. - 40, N 4. Р. 1799-1809.

71. Pauwels PJ 5-HT receptors and their ligands. // Tocris. Rev. - 2003. - 27, N 25. Р. 1-7.

72. Perri T., Pasini FL, Frigerio C. et al. Pharmacodynamics of ticlopidine in man in relation to plasma and blood cell concentration. // Europ. J. Clin. Pharmacology. - 1991. - 41, N 20. Р. 429-434.

73. Rao GHR, White JC Epinephrine potentiation of arachidonate-induce aggregation of cyclooxygenase-deficient platelets. // J. Biol. Chem. - 1980. - 255, N 8. Р. 355-366.

74. Rivail L. et al. Large-scale molecular dynamics of a G protein-coupled receptor, the human 5-HT4 serotonin receptor, in a lipid bilayer. // Journal of Molecular Structure, Theochem. - 2007. - 31, N 48. P. 1-8.

75. Rudnick G., Fishkes H., Nelson PJ, Schuldiner S. Evidence for two dittinct serotonin transport systems in platelets. // J. Biol. Chem. - 1980. - 17, N 2. Р. 3638-3641.

76. Rupprecht H.-J. Adenosine diphosphate receptor antagonists: from pharmacology to clinical practice. // Europ. Heart J. - 2000. - 2, N 7. Р. 1-5.

77. Savi P., Herbert J.-M. ADP receptors on platelets and ADP-selective antiaggregating agents. // Medical Research reviews. - 1996. - 16, N 2. Р. 159-179.

78. Savi P., Heilmann E., Nurden P. et al. Clopidogrel: an antithrombotic drug acting on the ADP-dependent activation pathway of human platelets. // Clin. Appl. Thrombosis. Hemostasis. - 1996. - 2, N 3. Р. 35-42.

79. Smith SK, Limbird LE Solibilization of human platelet α-adrenogetic receptors: evidence that agonist occupancy of the receptor stabilizes receptor-effector interactions. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1981. - 78, N 7. Р. 4026-4030.


розділ: Біологія
Кількість знаків з пробілами: 83652
Кількість таблиць: 29
Кількість зображень: 15


  • Зуботехническая лаборатория

    Детали
  • Лечение, отбеливание и удаление зубов

    Детали
  • Исправление прикуса. Детская стоматология

    Детали