ВСТУП В токсикологічних хімію
Токсикологічна хімія (ТХ) - наука про хімічних перетвореннях токсичних речовин та їх метаболітів в організмі, методах їх виділення з об'єктів біологічного походження, виявлення і кількісного визначення.
Завдання сучасної ТХ:
1) Розробка нових та удосконалення вже застосовуваних методів ізолювання токсичних речовин з об'єктів;
2) Розробка ефективних методів очищення витяжок, отриманих з об'єктів ХТА;
3) Впровадження в практику ХТА нових чутливих і специфічних реакцій і методів виявлення токсичних речовин;
4) Розробка і впровадження в практику ХТА чутливих методів кількісного визначення;
5) Вивчення метаболізму токсичних речовин і розробка способів аналізу метаболітів.
ТХ тісно пов'язана з іншими дисциплінами:
1.Медіінскімі (фармакологія, токсикологія);
2.Біологіческая (біохімія, біологія);
3.Хіміческімі (фармакологічна, аналітична, неорганічна хімія і т.д.).
Основні розділи ТХ:
1.Біохіміческая токсикологія - вивчає питання механізмів токсичної дії речовин на живий організм (кінетика всмоктування, розподілу, виділення, механізми метаболічних реакцій).
2.Аналітіческій токсикологія вивчає способи і методи хімічного аналізу токсичних речовин за допомогою ХТА.
Напрямки ТХ:
1) Клініко-токсикологічна - пов'язана з питаннями надання лікувальної допомоги при гострих і хронічних отруєннях.
2) Судово-хімічна - встановлює причини отруєння на основі речових доказів.
3) Наркологічна - визначення наркотичних речовин.
4) екотоксикологічних
а) Вивчає питання біомедичної токсикології (оцінка безпеки лікарських речовин):
б) Вивчає питання професійної токсикології (оцінка ризику роботи з хімічними речовинами);
в) Вивчає питання навколишнього середовища (дія токсикантів у воді, ґрунті, повітрі).
ХТА (хіміко-токсикологічний аналіз) - сукупність науково-обгрунтованих методів, що застосовуються на практиці для виділення, виявлення та кількісного визначення токсичних речовин.
Особливості ХТА:
1. Різноманіття і різнохарактерних об'єктів дослідження;
2. Необхідність ізолювання (вилучення) малих кількостей (від мг до мкг) токсичних речовин з великої кількості об'єкта дослідження.
3. Робота зі слідові кількостями речовин в суміші з супутніми (баластними) речовинами, вилучаються при ізолювання, і надають часто негативний вплив на результат аналізу.
4. Встановлення присутності отруйної речовини вимагає максимально чутливих методів аналізу.
5. Правильна оцінка результатів (експертний висновок).
6. Особливості визначення отруйної речовини в живому організмі і трупі в зв'язку з різним метаболізмом.
Етапи розвитку ТХ (самостійно)
Поняття отрут. Класифікація. Токсичні дози.
Отрута - речовина, що викликає отруєння або смерть при попаданні в організм. Абсолютних отрут в природі не існує, тобто немає таких хімічних речовин, які здатні приводити до отруєння при будь-яких умовах.
При впливі отрути на організм відбувається отруєння - інтоксикація.
Інтоксикація (отруєння) - патологічний стан, викликане загальним дією на організм токсичних речовин ендогенного або екзогенного походження.
Токсин - речовина бактеріального, рослинного або тваринного походження, здатне при попаданні в організм людини або тварин викликати захворювання або загибель. Термін «токсин» часто використовують для речовин, які можуть бути виділені з живого організму, а термін «токсикант» зазвичай використовується, коли мова йде про отрути антропогенного походження (промислові викиди і т.д.).
Ксенобіотик - чужорідне речовина в живому організмі.
Толерантність - здатність організму переносити вплив отрути без розвитку токсичного ефекту (зниження реакції організму на дію токсичної речовини).
Токсичність - здатність речовини викликати порушення фізіологічних функцій організму, в результаті чого виникають симптоми інтоксикації, а при важких ураженнях - загибель. Іноді термін «токсичність» використовують як токсікометріческій показник, що дорівнює величині, зворотній середньої смертельній дозі.
Кумуляція - накопичення біологічно активної речовини (матеріальна кумуляція) або його ефектів (функціональна кумуляція) при повторних впливах. Кумуляція властива речовинам, які повільно виводяться або повільно інактивуються в організмі.
Доза - кількість речовини, введене або потрапило в організм, і дає певний токсичний ефект (чим менше доза, тим вище токсичність отрути).
У токсикології розрізняють кілька типів доз:
Доза токсична - доза, що викликає в організмі патологічні зміни, що не приводять до смертельного результату. Токсичні дози займають діапазон від мінімальної токсичної до мінімальної смертельною.
Доза токсична мінімальна (МТД) - гранична доза відносно ефекту, що виходить за межі нормальних фізіологічних реакцій.
Доза смертельна мінімальна (МЛД) - доза, що викликає за фіксований період часу загибель одиничних тварин, приймається за нижню межу дози смертельною.
Доза смертельна середня (ДЛ50) - доза, що викликає за фіксований період часу загибель 50% піддослідних тварин.
Доза смертельна абсолютна - доза, що викликає за фіксований період часу загибель не менше 99% піддослідних тварин.
Доза іонізуючого випромінювання - виражається щільністю поглиненої енергії випромінювання або величиною ефекту іонізації.
Ступінь токсичності речовини залежить від багатьох факторів (аллотропной модифікації, ступеня окислення елементів, розчинність, ступеня дисперсності і т.д.). Найбільш часто ступінь токсичності характеризується величиною ГДК (гранично допустима концентрація). ГДК були введені для нормування допустимого вмісту токсикантів при захисті від професійного впливу або забруднення навколишнього середовища. Це максимальна кількість речовини в одиниці об'єму повітря або води, яка при щоденному впливі на організм протягом тривалого часу не викликає в ньому патологічних змін.
Велике значення має розмірність одиниць вимірювання токсичності. Часто її висловлюють в мг / кг або мкг / кг. В даний час вимоги розмірності в системі СІ, тобто в моль / кг, ммоль / кг.
Класифікація речовин, що викликають отруєння
Існує кілька видів класифікації отрут, в залежності від будови, механізму дії і ступеня впливу на організм.
I. За абсорбційної спроможності розрізняють дві групи:
1.раздражающіе отрути
2.абсорбціонние отрути
II. Хімічна класифікація
1.органіческіе
2.неорганіческіе
3.елементорганіческіе
III. практична класифікація
1.Промишленние отрути: органічні розчинники, паливо (пропан, бутан), барвники (анілін, ендофенол), хладоген (креон),
2.пестіціди інсектициди, акарициди, зооциди, фунгіциди і т.д.
3. лікарські засоби
4.битовие токсиканти, харчові добавки, засоби санітарії, особистої гігієни, засоби догляду за одягом, меблями і т.д.
5.біологіческіе, рослинні і тваринні отрути
6. бойові отруйні речовини (фосген)
IV. Гігієнічна. В основі класифікації лежить кількісна оцінка токсичної небезпеки
- Надзвичайно токсичні (ДЛ50 - при введенні в шлунок менше 15 мг / кг)
- Високотоксичні (ЛД50: 15-150 мг / кг)
- Помірно токсичні (ДЛ50: 151-5000 мг / кг)
- Малотоксичні (ДЛ50 більше 5000 мг / кг)
V. Токсикологічна. розрізняють:
1.Общетоксіческого дії: ціаніди, синильна кислота, чадний газ, етанол
2.Кожно-резорбтивної дії з загальними токсичними явищами - група «летючі отрути»: оцтова кислота, пари ртуті, хлорпохідні водню
3.Нервнопаралітіческого дії: фосфорорганічні інсектициди і алкалоїди
4.Псіхотропного дії: наркотики і психотропні речовини
5.Удушающего дії: оксиди азоту, фосген
6.Слезоточівого та дратівної дії: пари кислот, лугів, хлорпекрін (3-хлорнітрометан)
VI. За виборчої активності:
1.сердечние
2.нервние
3.печеночние (гепатотоксична дія)
4.почечние (нефротоксичність)
5.кровяние (гематоксіческое)
6.желудочние
VII Класифікація, заснована на методах ізолювання при ХТА
I. Токсичні речовини органічної природи:
а) Група токсичних речовин, що ізолюються дистиляцією ( «летючі отрути») - синильна кислота, спирти, етиленгліколь, алкіл галогеніди (хлороформ, дихлоретан), чотирихлористий углеводформалін, ацетон, фенол, оцтова кислота
б) Група речовин, які ізолюються екстракцією і сорбцией: ЛЗ - барбітурати, алкалоїди, похідні фенотіозіна; наркотичні речовини (каннобіноіди і пестициди)
II. Токсичні речовини, які ізолюються речовинами неорганічної природи - мінералізацією: металеві отрути, з'єднання барію, марганцю, міді, ртуті і т.д.
III. Група речовин, які ізолюються екстракцією водою кислоти, луги, нітрити, нітрати
IV. Група речовин, які потребують особливих методів ізолювання
V. Група речовин, які не потребують особливих методів ізолювання оксид вуглецю
Отруєння. Класифікація. Періоди і детоксикація.
У великих токсикологічних центрах різних країн існують банки даних про токсичну небезпеку хімічних речовин, клінічних проявах і способах лікування отруєнь.
Класифікація отруєнь різна:
1. Класифікація відповідно до способом отруєння. розрізняють:
1) випадкові
2) навмисні
3) виробничі
4) побутові
5) ін'єкційні
6) медикаментозні і ін.
2. Клінічна класифікація отруєнь заснована на особливостях клінічного перебігу та ускладнень
1) легкі
2) середньотяжкі
3) важкі
4) вкрай важкими
5) смертельні
3. В залежності від вираженості клінічних симптомів отруєння бувають:
1) Гостре: тривалість менше 24 год, одноразове, при інгаляційному введенні - 24 год, має гострий початок і виражені клінічні симптоми, може привести до хронічних захворювань.
2) Подострое передбачає повторне введення токсичної речовини протягом місяця.
3) Хронічне - переривчасте тривале надходження отрути в малих дозах. Захворювання починається з неспецифічних симптомів нервової і ендокринної системи, при впливі позачергової дози можуть з'явитися хронічні симптоми.
Всі класифікації досить умовні, і їх необхідно розглядати в залежності від мети і завдання.
Періоди (стадії) отруєння.
Розглядає кілька періодів (стадій)
1. Прихований період характеризується приховуванням (відсутністю) відповідних симптомів
2. токсикогенні період починається з першими клінічними симптомами і закінчується після остаточної елімінації отрути з організму. Тут виділяють 2 фази: 1) резорбція - від дії отрути до досягнення максимальної концентрації в крові; 2) елімінація - від початку зниження концентрації до повного виведення отрути. Тривалість токсикогенного періоду залежить від типу отрути (важкі метали 8-12 хв., Ціаніди - частки хвилини). Методи детоксикації в токсикогенні періоді найефективніші.
3. Соматогенная період починається після елімінації отрути. При цьому з'являються органні зміни.
4. Відновлювальний період може тривати два і більше року зі збереженням залишкових ознак порушення нервової, ендокринної та імунної системи.
Детоксикація при отруєннях. застосування антидотів
Для лікування отруєнь необхідні припинення впливу токсичних речовин і видалення їх з організму, тобто детоксикація. Для цього застосовують стимуляцію природної детоксикації, а також методи штучної і антидотной детоксикації.
Розглянемо кожен з методів детоксикації більш докладно. Для стимуляції природної детоксикації, тобто посилення фізіологічних процесів виведення отрути з організму, використовують очищення шлунково-кишкового тракту, форсований діурез, регуляцію активності ферментів, створення гіпер-і гіпотермії. Відповідно застосовують блювотні та проносні засоби, осмотичні діуретики, препарати, що забезпечують водно-електролітний гомеостаз.
Слід зазначити, що стимуляція природних механізмів детоксикації можлива тільки за умови збереження функції елімінувальних систем організму.
Форсований діурез - найбільш поширений метод консервативного лікування отруєнь, коли токсичні речовини виводяться переважно нирками. Форсований діурез був вперше використаний в терапії гострих отруєнь барбітуратами внутрішньовенне введення великої кількості ізотонічного розчину хлориду натрію і ртутних діуретиків. При застосуванні форсованого діурезу для відновлення кислотно-лужного стану та ефективного виведення барбітуратів з організму доцільно парентеральне введення розчину бікарбонату натрію (NaHCО3).
Метод форсованого діурезу залишається досить універсальним способом швидкого видалення з організму не тільки барбітуратів, але і морфіну, фосфорорганічних інсектицидів, хініну і пілокарпіну, дихлоретан, солей важких металів та інших токсикантів, які елімінуються нирками.
Для очищення шлунково-кишкового тракту застосовують просте чи зондове промивання шлунка. Для промивання кишечника використовують зондський лаваж, клізми, сольові, масляні, рослинні проносні засоби. У деяких випадках проводять електростимуляцію кишечника.
При отруєнні токсичними газами, наприклад чадним газом, показана лікувальна гіпервентиляція легенів.
Посилення природної детоксикації можна досягти також регуляцією ферментативної активності.
Більшість методів штучної детоксикації організму засноване на розведенні, діалізі і сорбції, це розведення і заміщення крові (лімфи), наприклад гемоферез (заміщення крові), плазмоферез (заміщення плазми) з використанням різних крово- і плазмозамінників.
Методики плазмоферезу включають в себе витяг плазми крові і її заміщення плазмозамещаюшімі розчинами (сухий плазми, альбуміну) або повернення плазми в організм хворого після її очищення (діаліз, фільтрація, сорбція).
Діалізних і фільтраційні методи включають гемо-, плазмо, лімфодіаліз, перитонеальний і кишковий діаліз, ультрафільтрацію, гемофільтрацію.
Діаліз (поділ) - процес видалення низькомолекулярних речовин, заснований на здатності напівпроникних мембран пропускати низькомолекулярні речовини і іони, відповідні за розміром їх порам (до 50 нм), і затримувати колоїдні частинки і молекули високомолекулярних сполук. Сучасні діалізатори забезпечені високопроніцаемого полісульфонова мембраною, і їх можна використовувати для ультрафільтрації.
Серед багатьох методів внепочечного очищення організму перитонеальний діаліз вважається найбільш простим і загальнодоступним. Однак небезпека розвитку перитоніту довго перешкоджала широкому поширенню цього методу. Завдяки застосуванню антибіотиків перитонеальний діаліз став одним з основних хірургічних методів штучного очищення організму при ряді гострих екзогенних отруєнь.
Для штучної детоксикації використовують сорбційні методи (гемо-, плазмо, лимфосорбция, ентеросорбція).
Сорбція (поглинання) - процес поглинання молекул токсиканти поверхнею твердого тіла або рідини. На відміну від діалізу та фільтрації, що дозволяють виводити з організму низькомолекулярні токсичні речовини, при гемосорбції можливо виведення більших молекул.
Вибір методу детоксикації обумовлений фізико-хімічними властивостями, природою і дозою токсичної речовини, експозицією отрути, вагою отруєння.
Антидотная терапія займає особливе місце при детоксикації.
Антидотная терапія ефективна тільки в ранньому токсикогенні періоді гострих отруєнь. Антидот або протиотруту, - лікарський засіб, знешкоджуючий отрута шляхом хімічного або фізико-хімічної взаємодії з ним або зменшує викликані ним порушення в організмі.
Згідно з визначенням експертів Міжнародної програми хімічної безпеки ВООЗ, антидотом є препарат, здатний послаблювати або посилювати специфічні ефекти ксенобиотика в результаті його іммобілізації і зменшення концентрації (за рахунок хімічної взаємодії - окислення, відновлення, осадження, хелатообразованія, зміни метаболізму, адсорбції) або протидії на рівні рецептора (фармакологічні антагоністи).
Антидотная терапія високоспецифічні і використовується тільки при достовірно встановленому клініко-лабораторному діагнозі. При помилковому введенні антидоту, особливо у великій дозі, можливо токсичний вплив на організм самого антидоту. Антидотная терапія недоцільна в Соматогенная періоді гострих отруєнь, коли елімінація отрути практично завершена.
Методи детоксикації при підгострих і хронічних отруєннях мають свої особливості. У цих випадках виведення токсичних речовин утруднено, так як можливо депонування токсиканти (Тох) в організмі, що супроводжується його міцним зв'язуванням з клітинними рецепторами (R):
Тох + R Тох - R 
Гемодіаліз и гемосорбція часто віявляються малоефектівнімі. При лікуванні хронічних отруєнь слід застосовувати лікарські засоби, які впливають не тільки на сам ксенобіотик, а й на продукти його метаболізму.
Засоби антидотной детоксикації дозволяють безпосередньо впливати на токсичну речовину або його рецептори. Специфічні антидоти існують для невеликого числа ксенобіотиків (не більше 5%), а механізми їх дії різноманітні, тому будь-яка систематизація протиотрут умовна. У клінічній токсикології виділяють хімічні протиотрути контактної дії, біохімічні (токсікокінетіческіе) протиотрути, фармакологічні (симптоматичні) антагоністи, иммунохимические протиотрути.
До них відносяться з'єднання, які знешкоджують отруту при різних хімічних реакціях: кислотно-основних, окисно-відновних, комплексоутворення, осадження. Наприклад, тіосульфат-іон S2О32- перетворює ціаніди CN- в менш токсичні роданіди SCN-; сульфат-іон SO42- призводить до осадження токсичних іонів барію; етилендіамінтетраацетат (ЕДТА) пов'язує токсичний іон свинцю в міцний хелатний комплекс. Ефективність антидотів цієї групи залежить від клінічного стану хворого, а також від токсікокінетіческіх і токсікодінаміческіх факторів (поглиненої дози, типу експозиції отрути, періоду його напіввиведення, механізмів зв'язування отрути з клітинними рецепторами, хімічної природи метаболітів токсиканти). Якщо період напіввиведення антидоту менше, ніж токсиканти, то проводять повторні курси антидотной терапії. Іноді необхідно тривале застосування антидоту повторними курсами.
Хімічні протиотрути контактної дії включають в себе специфічні і неспецифічні антидоти. В основі дії неспецифічних антидотів лежить фізико-хімічний процес - адсорбція. Наприклад, неспецифічними антидот є активоване вугілля, спеціальні смоли, лігнін.
Специфічні метаболічні (біохімічні, токсікокінетіческіе) протиотрути здатні змінювати механізми метаболічних процесів за участю токсичних речовин. Наприклад, при отруєнні метгемоглобінобразователі, в тому числі ціанідами, застосовують метиленовий синій - тетраметілтіоніна хлорид, який в крові здатний окислювати залізо (II) гемоглобіну, т. Е. Перетворювати його в метгемоглобін. Потрапили в кров ціаніди утворюють більш міцні зв'язки з метгемоглобіном, залишаючи менш міцні центри зв'язування - гемінових структури тканин. Відбувається відновлення функції цитохромоксидазу тканин. Комплекс MetHb • CN- поступово відщеплює ціанід в печінці і метаболізується до безпечних продуктів. Зв'язування ціаніду можна посилити введенням специфічного хімічного антидоту - натрію тіосульфату:
S2О32- CN - 
S CN
Етанол при отруєннях метанолом або двохатомними спиртами конкурентно швидко взаємодіє з алкогольдегидрогеназой і перешкоджає участі цього ферменту в освіті токсичних метаболітів метанолу (мурашиної кислоти і формальдегіду) і етиленгліколю (гліколевої, гліоксилової і щавлевої кислот).
До групи біохімічних антидотів слід віднести також цинку сульфат, який використовується при отруєнні сполуками міді (II), зокрема при генетичному порушенні контролю вмісту міді в організмі - хвороби Вільсона-Коновалова. Введення іонів цинку каталізує синтез металлотіонеінов, а утворюються при цьому міцні тіолати міді виводяться з організму.
Групу фармакологічних антагоністів утворюють речовини, що конкурують з отрутою в дії на клітинні рецептори. Це реактіватори холінестерази при отруєннях фосфорорганічними пестицидами, атропін як антидот при отруєнні пілокарпіном, налорфин при отруєнні морфіном, іони калію при отруєнні серцевими глікозидами.
Серед фармакологічних антагоністів є група лікарських засобів, що відносяться до сінаптотропним препаратів. Наприклад, флумазенил застосовують при отруєнні бензодиазепинами.
Фармакологічні антидоти дозволяють купірувати більшість не всі симптоми інтоксикації, так як антагонізм зазвичай буває повним. При цьому можуть розвиватися побічні ефекти, оскільки конкурентна дія передбачає використання високих концентрацій антидоту-антагоніста. На відміну від хімічних антидотів, біохімічні (токсікокінетіческіе) антидоти не утворюють міцних ковалентних хімічних зв'язків з токсичною речовиною.
Велику групу становлять антидоти, які використовуються для профілактики і корекції токсичних ефектів ряду лікарських засобів. Аміфостин використовують для корекції токсичності препаратів платини, ацетилцистеїн - токсичності парацетамолу, кальцію фоліати - токсичності метотрексату.
Для лікування отруєнь тваринами отрутами, викликаних укусами змій і комах, застосовують імунологічні протиотрути (противозмеиную, противокаракуртовая сироватки та ін.). Антитоксична імунотерапія ефективна лише в перші години після отруєння.
Наведені приклади не можуть охопити широке коло медикаментів для детоксикації. Більш повну інформацію можна отримати в підручниках з клінічної токсикології і у відповідній довідковій літературі.
Таким чином, при гострих отруєннях необхідні методи активної детоксикації, специфічної (антидотної) фармакотерапії (методи пасивної детоксикації) і симптоматичної терапії з урахуванням виборчої токсичності речовини.
