Здатність ліків долати подвійну липидную мембрану є основною передумовою для їх всмоктування, проникнення в клітину і її органели, а також для проходження через гематоенцефалічний бар'єр . Завдяки амфіфільних властивостях фосфоліпіди утворюють подвійний шар, гідрофільний зовні і гідрофобний з внутрішньої сторони. Існують три механізми проникнення речовин через фосфоліпідну мембрану.
Дифузія (А). Ліпофільні речовини (червоні кружки), що надходять з позаклітинного простору (бежеве поле зліва), можуть проникати в мембрану (жовте поле), накопичуватися там і надходити в цитозоль (блакитне поле). Напрямок та швидкість руху частинок визначаються співвідношенням їх концентрацій в мембрані і рідкому середовищі. Згідно із законом Фіка, чим більше різниця (градієнт) концентрацій, тим вище швидкість дифузії речовини (кількість пройшов через мембрану речовини в одиницю часу). Для гідрофільних речовин (блакитні трикутники) ліпідна мембрана непроникна.
Транспорт (Б). Незалежно від своїх фізико-хімічних властивостей, в тому числі липофильности, деякі ліки можуть долати мембранний бар'єр за допомогою спеціальних транспортних систем. Передумовою для цього є спорідненість речовини, що транспортується (афінність) до транспортної системи (на верхній схемі сині трикутники комплементарні зображеним сірим кольором елементів транспортної системи). Активний транспорт має на увазі перенесення речовин проти градієнта концентрації і відбувається з витратою енергії. Полегшений транспорт відбувається за градієнтом концентрації.
Проходження через мембрану може бути заблоковано іншим речовиною, яке також має спорідненість до транспортної системи (середня схема). При слабкому спорідненості (блакитні гуртки на нижній схемою) транспорт неможливий. Лікарські речовини часто використовують фізіологічні транспортні механізми. Наприклад, L-допа переноситься через кишковий і гематоенцефалічний бар'єри за допомогою транспортної системи амінокислот (с. 196); аміноглікозиди переносяться через ниркові канальці системою для транспорту олігопептидів. Лише подібні з фізіологічним субстратом речовини мають спорідненість до транспортної системи.
Розподіл речовини в організмі може значно змінюватися в результаті транспорту глікопротеїнів, що переносить речовини з клітин проти градієнта концентрації. Необхідна енергія надходить від розщеплення АТФ. Р-Глікопротеїни зустрічаються в гематоенцефалічний бар'єр, в кишковому епітелії, в пухлинних клітинах і в клітинах збудників хвороб (малярійні плазмодії). З одного боку, вони захищають клітини від чужорідних речовин, з іншого - призводять до стійкості до лікарських препаратів, так як ліки не надходить всередину клітин в достатній концентрації.
Трансцитозу (везикулярний транспорт, В). Розчинена у позаклітинному просторі речовину полягає в везикулу і вноситься в клітину. Якщо Везикула (фагосома) зливається з лизосомой, то в фа-голізосоме активна речовина інактивується.
Рецепторний ендоцитоз (В). Ліганд (1) приєднується до мембранного рецептора (2), цитозольні домени якого контактують зі специфічним білком (адап-тином) (3). Утворений комплекс переміщається по мембрані, під дією клатріна виникають поглиблення (облямовані ямки) (4). Ця ділянка мембрани отшнуровивается у вигляді везикули (5). Клат-Рінов і адаптіновие шари скидаються (6), утворюється рання ендосомамі (7), в якій поступово підвищується концентрація протонів. Це призводить до дисоціації ліганд-рецепторного комплексу. Потім ділянки мембрани відокремлюються від ендосом (8) і повертаються до плазмалемме (9), а ендосоми транспортуються до цільової органелле клітини (10).
Розподіл лікарських речовин в організмі [ правити | правити код ]
Після всмоктування ліки розподіляється в крові (1) і потрапляє в тканини і органи. Розподіл може обмежуватися позаклітинним простором (плазма і інтерстицій) (2) або ж поширюватися і на клітини організму (3). Деякі речовини мають дуже велику спорідненість до тканин. Концентрація таких речовин в крові різко падає, незважаючи на відсутність їх виведення з організму (4).
Макромолекули залишаються в крові, так як їх перенесення по капілярах утруднений. На цій особливості грунтується застосування плазмозамінних розчинів при крововтраті. У судинному руслі в основному залишаються сполуки, що мають високу спорідненість до білків плазми (метод визначення обсягу плазми за допомогою зв'язують білок барвників). Незв'язані речовини залишають кров досить легко, проте їх проникнення в тканини залежить від будови гематотканевого бар'єру (с. 30). Ці деталі на малюнку не представлені.
Розподіл ліків в організмі залежить від його здатності долати клітинну мембрану. Гідрофільні речовини (наприклад, інсулін) не проникають в клітку і не приєднуються до її зовнішнім структурам. Тому їх застосовують для визначення обсягу позаклітинної рідини (2). Ліпофільні речовини проходять через мембрану, в результаті чого відбувається їх рівномірний розподіл в організмі (3).
Подальші шляхи розподілу ліків в рідких середовищах організму представлені на діаграмі.
Співвідношення обсягів інтерстиціальної і клітинної рідини залежить від віку і маси тіла людини. У новонароджених частка інтерстиціальноїрідини більше (до 50% води організму), у здорових та людей похилого віку ^ менше.
Концентрація (с) розчину - це кількість розчиненої речовини (D) в одиничному об'ємі рідини (V): з = D / V. Знаючи кількість (дозу) ліки D, що знаходиться в організмі, і його концентрацію з в плазмі, можна розрахувати обсяг розподілу: V = D / c. В даному випадку мова йде про уявній обсязі розподілу (Vкаж)> який розраховується, виходячи з умови рівномірного розподілу речовини в організмі. Однак, якщо речовина зв'язується на клітинній мембрані (5) або мембрані органели (6), або ж накопичується в органелах (7), то рівномірного розподілу не відбувається, і розраховане l / каж може бути більше, ніж існуючий насправді обсяг розподілу. Таким чином, - це не біологічний обсяг, а розрахунковий параметр, обернено пропорційний концентрації з речовини в плазмі: при зменшенні з (при зв'язуванні речовини в органах) відповідно збільшується Vкаж.
