Автори: О.А. Войленко
Стаття в форматі PDF.
28 квітня в рамках науково-практичної конференції «Досягнення та перспективи в онкоурології, пластичної та реконструктивної хірургії сечовивідних шляхів» старший науковий співробітник відділення пластичної та реконструктивної онкоурології Національного інституту раку, кандидат медичних наук Олег Анатолійович Войленко розповів про можливості другої лінії таргетной терапії пацієнтів з метастатичним раком нирки. У доповіді були представлені результати основних досліджень, сучасні рекомендації по другій лінії терапії пацієнтів з метастатичним нирково-клітинного раком (мПКР), а також перспективні напрямки лікування таких пацієнтів.
Він зазначив, що, згідно з даними Globocan за 2012 р, в світі налічувалося близько 337 тис. Хворих ПКР, з них померло 143 тис., Тобто 40% від усіх захворілих. При цьому метастатична форма захворювання діагностували у 30% випадків. За даними багатьох авторів, після проведеної нефректомії з приводу неметастатичного раку нирки в 30% випадків спостерігається прогресування захворювання. З цього випливає, що фактично половині пацієнтів з ПКР в подальшому буде потрібно проведення таргетной терапії. Виживання до року при мПКР становить всього 36%, а 5-річна виживаність - 12%, в більшості випадків прогресування захворювання виникає протягом 3 років після операції. Лікування пацієнтів з мПКР вимагає мультидисциплінарного підходу, подальша тактика, в тому числі щодо таргетной терапії, визначається спільно хірургом і хіміотерапевтів.
Згідно з рекомендаціями NCCN 2016, аксітініб - єдиний таргетних препаратів другої лінії терапії пацієнтів з мПКР, що має категорію I рекомендацій для застосування як після прогресування на інгібітори тирозинкінази (ІТК), так і після цитокінів.
В Україні аксітініб зареєстрований під торговою назвою Інліта®. У разі його неефективності в третій і наступних лініях терапії застосовуються еверолімус, сунітініб, сорафеніб.
Аксітініб - пероральний високоселективний інгібітор рецепторів VEGFR 1, 2 і 3 (DD Hu-Lowe et al., 2008). Було встановлено, що аксітініб зменшує кровотік в пухлині. Протягом 24 годин після прийому аксітініба швидко зменшується прохідність судин, кількість кровоносних судин і ангіогенез в пухлині (T. Inai et al., 2004). Крім того, зростання пухлини сповільнюється завдяки зниженню проникності судин (LJ Wilmes et al., 2007). На тлі терапії цим препаратом протягом 7 днів зменшується кількість кровоносних судин пухлини, в той же час його скасування призводить до відновлення росту пухлини (MR Mancuso et al., 2006).
У рандомізованому дослідженні AXIS порівнювалася ефективність аксітініба (5 мг 2 р / день) і сорафеніба (400 мг 2 рази на день) у пацієнтів з гістологічно підтвердженим мПКР (світлоклітинний форма) при прогресуванні захворювання на фоні першої лінії терапії (сунітініб, бевацизумаб + інтерферон α, темсіролімус, цитокіни). Первинною кінцевою точкою дослідження була виживаність без прогресування (ВБП), в дослідженні також оцінювалися загальна виживаність (ОВ), частота загальної відповіді (ЧОО), тривалість відповіді (ДО), безпеку і якість життя. На тлі терапії аксітінібом показник ВБП був вище в порівнянні з Сорафеніб - 6,8 проти 4,7 міс, при більш детальному аналізі, після стратифікації пацієнтів, практично у всіх підгрупах аксітініб також показав свою перевагу (рис.). Згідно з даними дослідження за критеріями RESIST, часткова регресія спостерігалася в 19 і 9%, стабілізація захворювання - в 49,9 і 54%, прогресування - у 21,6 і 21%, проміжну відповідь - в 6,1 і 11, 1% випадків в групах аксітініба і сорафеніба відповідно. Таким чином, в дослідженні AXIS аксітініб показав перевагу над Сорафеніб в другій лінії терапії пацієнтів з мПКР щодо медіани безрецидивної виживаності (6,8 проти 4,7 міс) і частоти об'єктивної відповіді (19 проти 9%).
Було виявлено, що гіпертензія, що виникає на тлі терапії аксітінібом, є незалежним предиктором збільшення ОВ. У групі пацієнтів з артеріальним тиском систоли (САД) ≥140 мм рт. ст. ОВ склала 20,7 міс, а з САД <140 мм рт. ст. - 15,7 міс на 8-му тижні після рандомізації і 20,8 проти 14,8 міс на 12-му тижні, аналогічно при артеріальному тиску (ДАТ) ≥90 мм рт. ст. - 21,3 і 20,7 міс на 8-й і 12-му тижні після рандомізації, в порівнянні з 13,9 і 12,9 міс при ДАТ <90 мм рт. ст. в групі аксітініба і сорафеніба відповідно.
За результатами досліджень AXIS і RECORD-1 препарати аксітініб і еверолімус були включені в другу лінію терапії. Оскільки аксітініб продемонстрував кращу ВБП (6,8 проти 4,9 міс), в подальшому всі препарати порівнювалися з еверолімусом.
У рандомізованому дослідженні METEOR кабозантініб порівнювали з еверолімусом в другій лінії терапії у 658 пацієнтів зі світлоклітинним ПКР при прогресуванні захворювання на фоні терапії інгібіторами рецепторів VEGFR. Були отримані наступні результати: ВБП була вище на фоні терапії кабозантінібом після як мінімум одного циклу VEGFR-TKІ (9,1 проти 3,7 міс), токсичність 3-4 ступеня спостерігалася як на тлі терапії кабозантінібом (68%), так і на тлі терапії еверолімусом (58%), за результатами досліджень кабозантініб був включений в терапію другої лінії пацієнтів з мПКР (TK Choueiri et al., 2015).
Для того щоб забезпечити максимум клінічної дії, важливо визначити необхідну послідовність призначення таргетних препаратів при мПКР. За результатами дослідження RECORD-3, ВБП вище в групі пацієнтів, що приймали сунітініб з подальшим переходом на еверолімус, в порівнянні з пацієнтами, спочатку брали еверолімус (25,8 проти 21,1 міс). Таким чином, сунітініб залишився стандартом першої лінії терапії (RJ Motzer et al., 2013).
Одним з перспективних напрямків є комбінована таргетная терапія, в даний час проводиться ряд досліджень по вивченню ефективності різних комбінацій таргетних препаратів. Проміжні результати дослідження JAVELIN 100 показали 100% часткову відповідь у пацієнтів, які отримують аксітініб в комбінації з авелумабом в першій лінії (Larkin et al., 2016). У дослідженні CHEKMATE-016 комбінована терапія також демонструє високі показники ВБП (A. Amin et al., 2014 року).
Активно вивчаються можливості персоналізованої терапії. Так, в дослідженні IMmotion150 в першій групі пацієнти отримували атезолізумаб в комбінації з бевацизумабом після терапії атезолізумабом, в другій - після прийому сунітінібу, а в третій спочатку пацієнти брали атезолізумаб в комбінації з бевацизумабом. Не було виявлено статистично значущої різниці в ВБП між групами в цілому, але серед пацієнтів з експресією PD-L1> 1% спостерігалося статистично значуще збільшення медіани ВБП в третій групі - 5,5, 7,8 і 14,7 міс відповідно (D . McDermont et al. 2017).
Таким чином, ера таргетной терапії дозволила досягти нових висот у боротьбі з мПКР. У той же час хірургічне лікування продовжує займати важливе місце в терапії цього захворювання. На сьогоднішній день основною опцією терапії другої лінії мПКР в Україні є аксітініб, який демонструє високі показники ВБП і ОВ.
Подальші розробки, спрямовані на подолання механізмів резистентності, дозволять поліпшити клінічні результати ОВ пацієнтів. Перспективними напрямками є комбінована таргетная терапія і персоналізована терапія. Вивчення нових агентів, спрямованих на ланка імунної відповіді, а також їх комбінацій, персоналізований підбір препаратів на підставі вивчення антигенного статусу пухлини дозволять поліпшити показники виживаності пацієнтів з мПКР.
Підготувала Катерина Марушко
Надруковано за підтримки Представництва «Пфайзер Ейч.Сі.Пі. Корпорейшн »в Україні».
WUKINL0317005
