- Нові клінічні можливості
- пептидні вакцини
- Поточні клінічні випробування
- Третя фаза випробувань E75
- 2-я фаза випробувань GP2 і AE37
- потенційні переваги
- майбутні напрямки
Медицина зробила крок далеко вперед в плані лікування раку молочної залози. В Ізраїлі виживаність пацієнток з раком молочної залози становить 95%. Проте, в певному відсотку випадків, рак рецидивує і тоді прогноз лікування менш сприятливий. Тому виникає необхідність інших методів лікування, які можна використовувати з метою запобігання рецидиву захворювання. Одним з потенційних варіантів є вакцина проти раку молочної залози.
«Пухлини молочної залози складаються з безлічі різних типів клітин, і нам доводиться застосовувати безліч різних препаратів і методів лікування для їх лікування, - говорить Дженніфер Литтон, доцент кафедри медичної онкології грудей в Техаському університеті при Онкологічному центрі ім. М.Д.Андерсона . Вакцини впливають на ракові клітини абсолютно по-іншому, ніж наше нинішнє системне лікування ». Таким чином, вакцини можуть поліпшити ефект ад'ювантної терапії, яка в даний час використовується для запобігання рецидивам.
Нові клінічні можливості
Для запобігання рецидиву раку молочної залози використовують деякі види ад'ювантноїтерапії, які залежать від індивідуальних особливостей пацієнта і самого захворювання. Наприклад, променеву терапію проходять хворі після хірургічної операції зі збереженням молочної залози, але у яких є високий ризик рецидиву. Гормональна терапія тамоксифеном або інгібіторами ароматази застосовується у пацієнток з позитивними рецепторами естрогенів, а імунотерапія з трастузумабом використовується серед жінок з пухлинами з явно вираженим рецептором людського епідермального фактора росту 2 (HER2).
На поточний момент проводиться кілька клінічних випробувань вакцин проти раку грудей - не в якості альтернативи нинішньому профілактичному лікуванню, а в якості додаткової ад'ювантноїтерапії, яка допоможе запобігти рецидиву захворювання.
«Це новий підхід спеціально для тих, хто хоче пройти ще одну терапію, щоб знизити ймовірність рецидиву онкології, - вважає д-р Литтон. - Люди шукають додаткові кошти, які можуть поліпшити результат лікування, але при цьому, не піддаючи організм занадто великим обсягом токсичних речовин ».
пептидні вакцини
Протиракові вакцини стимулюють імунну систему пацієнтів, змушуючи її розпізнавати і вбивати злоякісні клітини. До складу вакцини входить пухлинний антиген, який при потраплянні в організм викликає імунну відповідь. Для введення в організм пухлинних антигенів розроблено кілька систем, включаючи цільноклітинні, вірусно-векторні і дендритні-клітинні вакцини, які виготовляються з використанням безпосередньо білих кров'яних клітин пацієнта. Єдиною протиракової терапевтичної вакциною, визнаної Управлінням з контролю продуктів харчування і ліків США, є вакцина сіпулейцел-Т (Provenge) - дендритні-клітинна вакцина, що застосовується для лікування метастатичного раку простати, який важко піддається лікуванню гормональними засобами.
Вакцини проти раку грудей, які в даний час випробовуються в онкологічному центрі ім. М. Д. Андерсона, відносяться до четвертого типу - пептидним вакцинам. Пептидні вакцини виготовляються шляхом забору ланцюжків молекул амінокислот (пептидів) з пухлинного антигену. Найчастіше для виготовлення вакцин проти раку грудей застосовується пухлинний антиген - онкопротеіни HER2, який сприяє зростанню пухлин.
Після вилучення пептиду зі складу антигену, його змішують з іммуноадьювантів для того, щоб викликати імунну відповідь. Під час випробувань, що проводяться в онкологічному центрі імені М. Д. Андерсона, використовується іммуноадьювантів гранулоціт-макрофаг колонієстимулюючий фактор (GM-CSF), який до цих пір застосовувався головним чином для лікування нейропенія у пацієнтів, які перенесли трансплантацію.
Введення пептидного комбінації GM-CSF сприяє активізації дендритних клітин в області ін'єкції, які обробляють пептид таким чином, що він починає краще поєднуватися з імунною системою. Довжина амінокислотної ланцюжка визначає тип стимулируемой їй імунної клітини.
Поточні клінічні випробування
Кілька пептидних вакцин, які є похідними від HER2, в даний час проходять клінічні випробування в онкологічному центрі імені М. Д. Андерсона. Хоча вакцини виготовлені на основі пептиду HER2, вони найчастіше виявляються ефективними для пацієнток зі зниженою експресією HER2 (при результатах иммуногистохимического аналіза1 + або 2+)
Третя фаза випробувань E75
Вакцина Е75 (NeuVax) є найбільш досліджуваної з усіх пептидних вакцин похідних від HER2. Пептид E75, що складається з 9 амінокислот, вступає у взаємодію з молекулами головного комплексу гістосумісності класу 1 і стимулює CD8-позитивні клітини; коли ці Т-клітини розпізнають мета як чужорідну, вони атакують її і виробляють цитотоксичні ферменти, щоб знищити її. Оскільки E75 є МНС-пептидом класу 1, вакцина ефективна тільки для пацієнток, чиї клітини є позитивними до антигену лейкоцитів (HLA) -A2 або HLA-A3; тільки клітини цих типів HLA виведуть даний пептид на клітинну поверхню для активації Т-клітин.
У травні 2012 Елізабет Міттендорф, магістр, доктор філософії, помічник професора відділення хірургічної онкології, разом з колегами опублікувала аналіз результатів 1-й і 2-й фаз дослідження вакцини Е75. Результати відкрили шлях до 3-й фазі - PRESENT (запобігання рецидивів раку молочної залози на ранній стадії вузлового раку молочної залози при середній або зниженою експресії HER2, при лікуванні за допомогою NeuVax), поки єдиному випробуванню 3-й фази, вакцини проти раку грудей. Доктор Міттендорф є головним куратором цього міжнародного дослідження. У вибірковому плацебо-контрольованому випробуванні «подвійним сліпим методом» візьмуть участь 700 пацієнток, що вилікувалися після стандартного курсу. Всі пацієнтки повинні бути HLA-A2- або HLA-A3-позитивними, при цьому допускається участь тільки пацієнток, у яких раніше, в ході иммуногистохимического аналізу, був діагностований рак типу HER2 1+ або 2+. Вакцина буде вводитися 1 раз на місяць протягом 6 місяців, після чого вона буде вводитися вже як регулярна щеплення кожні 6 місяців протягом 3 років. Так як GM-CSF викликає запальні реакції на місці ін'єкції, вона буде вводитися пацієнткам кожної з досліджуваних груп, виконуючи функцію іммуноадьювантів для вакцініруемих групи і активного плацебо для контрольної групи. Кінцевою метою дослідження є поліпшення показника виживання без появи ознак захворювання протягом 3 років.
Дослідники сподіваються, що позитивні результати даного дослідження дозволять виробити показання до застосування вакцини E75 в рамках стандартних курсів лікування раку молочної залози. «Ми всі з обережним оптимізмом і інтересом чекаємо результатів. Якщо дослідження виявить значну ефективність вакцини E75, у наших пацієнток з'явиться відмінний шанс на одужання », - говорить доктор Литтон.
2-я фаза випробувань GP2 і AE37
Вакцина GP2 діє майже так само, як і Е75. Як і Е75, молекула пептиду GP2 складається з 9 амінокислот і вступає у взаємодію з молекулами головного комплексу гістосумісності класу 1, стимулюючи CD8-позитивні клітини; таким чином, ця вакцина ефективна тільки для пацієнток з позитивними показниками антигену лейкоцитів HLA-A2 або HLA-A3. Пептид АЕ37, на відміну від GP2 і АЕ37, має більш довгий ланцюжок і зв'язується з молекулами головного комплексу гістосумісності класу 2, стимулюючи CD4-позитивні клітини, тому він викликає більш виражений імунну відповідь. Незважаючи на те, що пептиди ГКГС класу 2 можуть мати більш обмежену експресію HLA, пептид АЕ37 є проміскоітентним, тобто він може бути представлений клітинами практично будь-якого типу HLA. До того ж, пептид АЕ37 пов'язаний з білком Ii-Key, що підсилює презентацію цього пептиду в імунній системі.
І GP2, і AE37 - вакцини, які випробовуються в ході триваючого дослідження 3-й фази, мета якого - визначити, чи здатні індивідуальні вакцини запобігати рецидивам позитивно-вузлового або негативно-вузлового раку грудей, що характеризується високим ступенем ризику. Пацієнтки розподіляються за групами в залежності від показників HLA і потім в довільному порядку направляються на відповідну вакцинацію; пацієнткам іншої групи вводяться лише іммуноадьювантів - або GM-CSF, або GM-CSF (контрольна група).
В рамках дослідження пептиду AE37 був проведений проміжний аналіз, який показав, що по закінченні 22 місяців, загальний показник рецидивів серед щеплених пацієнток склав 10,3%, в той час як для контрольної групи, пацієнтки якої отримували виключно GM-CSF, цей показник склав 18%. Таким чином, загальний показник рецидивів знизився на 43%. «Дані обнадіюють, - говорить доктор Міттендорф. - Уже очевидно, що нам слід продовжити дослідження і закінчити підрахунок результатів, однак дані говорять про те, що ми цілком резонно розглядати перспективу дослідження вакцини АЕ37 в ході 3-й фази дослідження ». Проміжні результати по дослідженню вакцини GP2 поки недоступні.
потенційні переваги
Одним з переваг пептидних вакцин, досліджуваних в центрі імені М. Д. Андерсона, є їх доступність у продажу. Тому, їх легше дістати, і вони менш дорогі, ніж дендритних-Кліти вакцини, що виготовляються за індивідуальними замовленнями.
Доктор Литтон, яка працювала з кількома пацієнтками, які брали участь у випробуванні вакцини проти раку молочної залози, зазначила, що вони поставилися до дослідження з величезним ентузіазмом. «Деякі пацієнтки кажуть мені, що ідея, що вони використовують власний організм, власну імунну систему для боротьби з раком, надає їм сили».
Однак головною причиною, по якій дослідження отримало такий високий відгук у пацієнток, стало те, що вакцини забезпечують подальший захист від раку, при цьому ризик побічних ефектів вкрай невеликий. Більшість пацієнток стикалися з токсичними ефектами лише 1-й і 2-го ступеня, що мали локальний характер, такими як почервоніння на місці ін'єкції; у деяких пацієнток відзначалися симптоми системного характеру 1-й і 2-го ступеня, що нагадували легкі симптоми грипу, протягом 4-6 годин після вакцинації.
«Свого часу ці жінки пройшли курси хіміотерапії, втратили волосся на голові і відчували вкрай неприємні явища з боку шлунково-кишкового тракту, зміни в нігтях, і багато інших проблем, - говорить доктор Міттендорф. - Тому, лікування нетоксичними препаратами досить переважно ».
З доктором Міттендорф згодна доктор Литтон: «Зацікавити пацієнток в участі в цьому дослідженні було нескладно. Насправді, кілька людей приїхало до мене з різних куточків країни, щоб взяти участь в дослідженні, - каже Литтон. - І ми дякуємо всім пацієнток, які виявили бажання брати участь. Завжди дуже важливо залучати людей до участі в клінічних випробуваннях, інакше подальше вдосконалення методів лікування, подібних до цього, буде неможливо ».
У той же час, не всі пацієнтки можуть розраховувати на дані вакцини. Проведені раніше клінічні випробування показали, що пептидні вакцини характеризуються обмеженою ефективністю для пацієнток на пізніх стадіях захворювання на рак молочної залози, при наявності метастазів. «Існує цілий ряд причин, за якими ці вакцини не слід вводити пацієнткам, які вже мають великі метастатичні ураження, - каже Міттендорф. За допомогою пептидного вакцини буде важко домогтися такого імунної відповіді, який дозволив би впоратися з великими і численними пухлинами. Мікросередовища і імунні середовища поблизу пухлин, як правило, змінюються в міру прогресування хвороби, і поблизу великих метастазів також спостерігається несприятлива для функціонування компонентів імунної системи середу. Крім того, багато пацієнток з великими метастатичними ураженнями до цього моменту вже пройшли кілька курсів хіміотерапії, яка також не кращим чином позначається на роботі імунної системи ».
майбутні напрямки
Що стосується майбутнього протиракових вакцин, то тут є чимало можливостей. Антигени, такі як циклін Е і білок, що входить до складу фолатів, також можуть бути використані при вакцинації. Розробляються нові види іммуноадьювантів, здатних викликати більш потужну імунну відповідь, ніж GM-CSF. Нарешті, формулюються нові підходи до використання вакцин; також розглядається можливість задіяти інші компоненти імунної системи людини для боротьби з рецидивуючим раком молочної залози.
«Мені дуже хотілося б, щоб ці вакцини можна було використовувати одночасно з іншими чудовими иммунотерапевтических заходами, які в даний час готуються до затвердження», - говорить доктор Міттендорф. Наприклад, вакцина може поєднуватися з препаратом, який пригнічує CTLA-4, - білок, що сприяє зниженню кількості Т-клітин. «Імпілімумаб - антитіло, яке атакує CTLA-4, можна використовувати для усунення бар'єрів, що перешкоджають роботі імунної системи. Вакцина могла б стимулювати Т-клітини, а лікування, спрямоване на придушення CTLA-4, дозволило б їм розмножуватися », - вважає доктор.
Зрештою, ці вакцини можна використовувати для лікування пацієнток на ранніх стадіях захворювання. «Я думаю, що це також відкриває чудові перспективи для терапії першої лінії, - каже доктор Литтон. - Це дозволило б нам починати лікування одразу ж після постановки діагнозу ».
