Механізм дії ліпофільних гормонів
А. Механізм дії ліпофільних гормонів
До ліпофільною сигнальним речовин належать всі стероїдні гормони , тироксин і ретиноевая кислота . Місцем дії цих біорегуляторів є ядра клітин-мішеней.
В крові ліпофільні гормони зазвичай бувають пов'язані з транспортними білками крові . Однак через плазматическую мембрану проникає лише вільний гормон . В цитоплазмі або в клітинному ядрі гормон взаємодіє зі специфічним рецептором .
рецептори гормонів належать до групи рідкісних білків . Вони присутні в клітинах-мішенях в кількості 103 - 104 молекул на клітку і разом з тим характеризуються високим рівнем спорідненості до гормону (Кd = 10-8 - 10-10 М) і високою вибірковістю. зв'язування гормону тягне за собою конформаційну перебудову молекули рецепторного білка , Сполученого з іншими білками , дисоціацію із звільненням від білків-інгібіторів, зокрема від білка теплового шоку (Hsp90), і освіту димарів, що володіють підвищеною спорідненістю до ДНК (DNA).
Ключовий стадією процесу гормональної регуляції є зв'язування димарів гормон-рецепторного комплексу з двунітевой ДНК . Комплекс зв'язується з регуляторними ділянками генів , Які носять назву гормон-респонсівние елементи [ДРЕ (HRE)]. Це короткі симетричні фрагменти ДНК (Паліндроми, див. Рис. 255 ), Які виконують функції підсилювачів ( енхансером , Англ. enhancer) транскрипції (Див. С. 242 ). На схемі наведено ДРЕ для глюкокортикоїдів (N - будь-який нуклеотид ). ДРЕ для інших гормонів мають дещо іншу нуклеотидную послідовність , Що істотно важливо для збереження специфічності гормонального дії. Кожен гормон-рецепторний комплекс дізнається власну ділянку зв'язування і ініціює транскрипцію лише одного контрольованого цією ділянкою гена . зв'язування димарів рецептора з ДРЕ веде до стимуляції, рідше - до пригнічення, транскрипції сусідніх генів . Так, дія гормону протягом декількох годин призводить до зміни рівня специфічних мРНК ключових білків клітини .
Б. рецептори ліпофільних гормонів
рецептори ліпофільних сигнальних речовин багато в чому схожі, тому що належать до одного сімейства білків . молекула рецепторного білка включає кілька доменів . мають різні розміри і виконують різні функції. В молекулі є регуляторний і ДНК-зв'язуючий домени , А також невеликий сайт-специфічний і гормонсвязивающій домени . найбільша ступінь гомології між рецепторами спостерігається в області ДНК-зв'язуючого домену . В цьому домені містяться повторювані фрагменти, багаті залишками цистеїну . цистеїн може координаційно пов'язувати іони цинку і, отже, утворювати цинкові кластери .
Поряд з рецепторами стероїдних гормонів , тироксину (І інших тиреоїдних гормонів ) І ретиноєвої кислоти сімейство цінксодержащіх білків включає вірусний і клітинний онкоген erb-A, рецептор екологічно небезпечного токсину діоксину і безліч інших білків , ліганди яких поки не ідентифіковані.
За допомогою хімічного синтезу отримують речовини , Ідентичні гормонам , Але що володіють властивістю зв'язуватися з рецепторами . синтетичні ліганди , Що викликають той же ефект, що і природні гормони , Називаються агоністами гормонів . Наприклад, синтетичним шляхом отримані оральні контрацептиви, агоністи естрогенів і прогестерону . ліганди , Які зв'язуються з рецептором , Але не викликають біологічного ефекту, носять назву антагоністів, т. Е. Антагоністи блокують дію ендогенних гормонів . антагоністи гормонів знаходять застосування в терапії пухлин . Для того щоб оцінити, чи є дана пухлина гормонозалежної і чи буде вона чутлива до дії антагоністів, необхідно на пробі тканини визначити рівень експресії гормональних рецепторів .
